La medición de la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO) ha demostrado utilidad para diagnosticar el asma y predecir la respuesta a glucocorticoides, riesgo de exacerbaciones o el cumplimiento con el tratamiento. Se recomienda su uso en la mayoría de las guías de práctica clínica. En los últimos años hemos asistido a la proliferación de múltiples dispositivos para su medición en el mercado que tienen características distintas y plantean dudas a los profesionales al momento de adquirir el más apropiado para el manejo del paciente con asma. En esta revisión se recogen las características más importantes de los principales medidores de FENO y se analizan los estudios comparativos y farmacoeconómicos existentes. La intención es que la evidencia existente en la actualidad sirva de ayuda para la elección del dispositivo más adecuado.
The use of devices for measuring the exhaled fraction of nitric oxide has proven to be very useful, especially in the diagnosis of asthma, prediction of response to corticosteroids, risk of exacerbations or compliance with treatment, among others, and their use is recommended by important clinical practice guidelines. In recent years we have witnessed a proliferation of options on the market with different characteristics. To help in choosing a device that suits the needs of the professionals involved in the management of asthma, this review presents some of the important characteristics of the most common devices. In addition, the existing comparative and pharmacoeconomic studies are analyzed so that professionals can make the choice of device guided by the most current evidence.
El óxido nítrico (NO) es conocido como el mediador celular más pequeño y ligero en mamíferos1. Descubierto en 1980 como el factor derivado del endotelio causante de la relajación vascular2, no fue hasta años más tarde que se reveló su naturaleza gaseosa3. Desde entonces se le han atribuido papeles patofisiológicos en diversas enfermedades como las cardiacas, inmunológicas, metabólicas y neurológicas1.
Diversos tipos celulares, como las células inflamatorias y epiteliales, producen NO en el tracto respiratorio4. Una de sus funciones es modular la hiperrespuesta de las vías aéreas5. En los años 90 se observó una disminución de los niveles de NO exhalado (FENO) en pacientes asmáticos que habían sido tratados con glucocorticoides inhalados (GCI) que los equiparaba a los niveles de FENO de los sujetos sanos6, hecho que sugería la relación entre los niveles de FENO y los de inflamación de las vías respiratorias. Estos datos fueron confirmados posteriormente al comparar la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa inducible mediante la tinción inmunohistoquímica de biopsias pulmonares de asmáticos con las de sujetos sanos7. Así pues, la FENO es un reconocido biomarcador para la inflamación de tipo T2 en asma y, al ser una medida no invasiva, resulta coste-efectiva para el diagnóstico del asma8. Recientemente se ha empezado a recomendar su utilización en guías de práctica clínica como las de la Global Initiative for Asthma (GINA) para el control del tratamiento con algunos fármacos biológicos9 o la Guía Española para el manejo del asma (GEMA 5.2)10.
En la actualidad se utilizan básicamente dos tipos distintos de tecnología para el análisis de la FENO: los sensores de quimioluminiscencia y los sensores electroquímicos (tabla 1)11.
Características de los tipos de dispositivos FENO (adaptada de12)
| Característica | Quimioluminiscencia | Electroquímicos |
|---|---|---|
| Peso | ≈40 kg | ≈1 kg |
| Sensibilidad | ˂1 ppb | >5 ppb |
| Respuesta | ˂1 s | >10 s |
| Calibración externa | Sí | No |
| Coste | ≈€50.000 | ≈€4.000 |
Se considera que las técnicas basadas en la quimioluminiscencia son el estándar de oro para la medida de la FENO12. Las determinaciones de NO de este tipo de equipos llegan a ser muy precisas con umbrales de partes por mil millones (ppb) y con tiempos de respuesta muy rápidos, por debajo del segundo. También son equipos que permiten el análisis de muestras tomadas a distancia del equipo. Por el contrario, son dispositivos de gran tamaño y elevado precio, que requieren de constantes calibraciones, por lo que suelen estar restringidos a laboratorios de exploración de función pulmonar12.
Por otra parte, los sistemas de detección de la FENO electroquímicos transforman la concentración del NO en una señal eléctrica que se lee posteriormente. Tienen como principales ventajas con respecto a los anteriores su menor tamaño y peso, que los hace potencialmente portátiles y que no necesitan calibración externa, aunque tienen una sensibilidad menor y suelen presentar tiempos superiores de respuesta12.
MétodosSe realizó una búsqueda en PubMed en septiembre del 2021 de toda la literatura publicada hasta ese momento usando los términos «fraction exhaled nitric oxide», «FENO», «nitric oxide», «asthma» y «device» para posteriormente realizar una selección de las publicaciones que podían tener relevancia para la temática de este trabajo, priorizando aquellos estudios de carácter comparativo. Durante el proceso de redacción los autores añadieron aquellos trabajos que consideraron que podían aportar información complementaria. Además, con el fin de ofrecer las especificaciones técnicas de los dispositivos que aparecen en la tabla 2, se recopiló dicha información a través de fuentes recogidas por una búsqueda en internet.
Comparativa de características de distintos analizadores de FENO (de acuerdo con las especificaciones técnicas o datos publicados)
| Instrumento | Fabricante | Rango | Precisión | Límite de detección | Parámetros de espiración | Calibración | Costes fungibles | Otros | Referencias |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Quimioluminiscencia | |||||||||
| ANALYZER CLD 88 sp® | ECO MEDICS AG | 0,1–5.000 ppb | NE | 0,06 ppb | NE | NE | Bajo (filtros) | NE | 26 |
| NOA 280i® | ZYSENSE | 0,5–500 ppb | NE | 0,05 ppb | NE | Sí (Kit) | Bajo (cada 900 h o 6 meses) | NR | 27 |
| Electroquímicos | |||||||||
| HypAir FeNO®* | MEDISOFT | 1–200 ppb (Bronquial)1-2.000 ppb (Nasal) | Máx. 5 ppb | 1 ppb | NE | Sí, interna | Columna absorción NO ambiente (>6 meses) | 2 años de vida del sensor | 28 |
| Niox MINO®* | AEROCRINECIRCASSIA AB | 1–300 ppb (Bronquial)1-1.700 ppb (Nasal) | ±5 ppb o máx. 10% | 5 ppb | 6–10 s | Sí (100 o 300 test) | Sensor, filtros | Conexión USB o bluetooth | 29 |
| Niox VERO®* | AEROCRINECIRCASSIA AB | 5–300 ppb (Bronquial) | 3 ppb a<30 ppb o <10%≥ 30 ppb | 5 ppb | 6–10 s (niños, adultos) | Sí, interna | Sensor y filtros hasta 1.000 pruebas o 1 año | Conexión USB o bluetoothSoftware NIOX panel | 8 |
| NObreath®* | INTERMEDICAL, AYLESFORD, UK | 1–500 ppb (Bronquial) | ±5 ppb o máx. 10% | 5 ppb | 10–12 s | Sí, anual | Sensor cada 5 años, y NObreathFlo cada 50 pacientes | NE | 30 |
| Vivatmo me®* | BOSCH | 5–300 ppb | 35 ppb a <50 ppb o <10%≥50 ppb | 5 ppb | 6–10 s (niños, adultos) | Sí, interna | Sensor 1.000 usos | NE | NE |
| Vivatmo pro®* | BOSCH | 5–300 ppb | 35 ppb a <50 ppb o <10%≥ 50 ppb>160ppb 15% | 5 ppb | NE | Sí, interna | Sensor 5.000 usos | NE | 15,18 |
| FeNOmPro™* | SPIROSURE, INC. | 5–300 ppb | NO ≤50 ppb:±5 ppbNO>50 ppb:±10% | 5 ppb | 6–10 s (niños, adultos) | Filtro, sensor 12 meses | 5 años de vida | 25 | |
| Evernoa®* | EVERSENS | 5–300 ppb | <2 ppb <50 ppb; ≤3%> 50 ppb | 5 pbb | 10 s (niños, adultos) | NE | Diversos tamaños de kits que permiten adaptarse a las necesidades | 15.000 medidas o 6 años de vidaBluetooth o USB. El software Evernoa View, permite gestionar la información de los pacientes. | 31 |
En la actualidad existen diversos dispositivos en el mercado para la valoración de la FENO. En la tabla 2 pueden observarse las características de los principales equipos de quimioluminiscencia y electroquímicos más comunes.
Análisis comparativo y coste-efectividad de distintos equiposSe han realizado diversos trabajos comparando los valores obtenidos con los diferentes equipos. Inoue y cols. compararon los resultados de FENO obtenidos en 88 individuos de entre 7 y 15 años con asma alérgica. Los dispositivos de tipo electroquímico comparados fueron el NIOX VERO® (Aerocrine Circassia AB, Solna, Suecia) y el NObreath (Bedfont, Kent, Reino Unido). Ambos dispositivos obtuvieron valores que correlacionaban fuertemente, aunque aquellos pacientes con cifras relativamente bajas obtenían resultados más bajos en el NObreath y, aquellos con valores relativamente altos, también tenían valores más elevados en ese mismo dispositivo13. Kang y cols. compararon los resultados obtenidos con los mismos equipos y encontraron una buena correlación positiva en una muestra de 99 participantes. Concluyeron que emplear su ecuación de conversión podría ser útil en el análisis de la precisión de los dos dispositivos14.
En otro estudio que comparó los resultados de dos dispositivos electroquímicos (Vivatmo pro® [BV; Bosch Healthcare Solutions, Waiblingen, Alemania], NIOX VERO) con los de CLD88® (EC; Eco Medics AG, Duernten, Suiza) (quimioluminiscente) se observó que, para aquellos valores ˂ 70 ppb, los datos obtenidos con los dispositivos eran estadísticamente equivalentes y no diferían de manera clínicamente relevante15. No obstante, estas conclusiones fueron rebatidas en una carta al editor por Bushe y cols.16, en la que señalan que las discrepancias obtenidas entre los dos dispositivos del orden del 20-25% cuando se utiliza como punto de corte 50 ppb señalado por las guías de práctica clínica de la ATS/ERS17 tiene relevancia clínica y puede conducir a diferentes decisiones en el manejo de los pacientes.
En otro trabajo se cotejaron los dispositivos electroquímicos Vivatmo pro, NIOX VERO y HypAir-FeNO® (Medisoft, P.A.E de Sorinne, Bélgica), y se halló que los resultados diferían de manera que podría ser clínicamente relevante, por lo que se concluyó que no podían ser intercambiables18.
Los valores obtenidos de dos equipos NIOX VERO con NOA280i® (Sievers Instruments, Boulder, CO, EE. UU.) presentaban una correlación significativa y una concordancia moderada, donde los valores obtenidos mediante el equipo de tipo electroquímico NIOX VERO eran significativamente inferiores que los del equipo de quimioluminiscencia NOA280i®19. En un trabajo anterior, en el que se comparaban los resultados del NIOX MINO® (Aerocrine Circassia AB, Solna, Suecia) con los del dispositivo NOA280i, se llegó a conclusiones similares, siendo los valores de NIOX MINO significativamente inferiores a los de NOA280i20.
En un análisis comparativo de los dispositivos NIOX MINO y NObreath se mostró que ambos dispositivos tenían una elevada concordancia entre ellos y con el recuento de eosinófilos de esputo21.
Saito y cols. compararon la eficacia y precisión de tres medidores de FENO, dos de ellos electroquímicos (NIOX MINO y NObreath) con el equipo quimioluminiscente NA623NP® (Chest Inc., Tokio, Japón). Los valores obtenidos con los equipos electroquímicos mostraron más variabilidad, aunque en los tres equipos se demostró una fuerte correlación positiva. Los valores de NA623NP y de NIOX MINO fueron más altos y bajos, respectivamente, mientras que el NObreath mostró unos valores intermedios22. En este mismo trabajo se compararon los dispositivos NIOX VERO y NIOX MINO del mismo fabricante, que no revelaron diferencias significativas22.
Otro trabajo analizó los resultados de FENO de 107 pacientes adultos con asma utilizando el CA2122® (SUNVOU, China) y el NIOX VERO y evidenció una elevada correlación entre los dos dispositivos, aunque su grado de correspondencia fue bajo23. Lei y cols. determinaron el FENO con estos dos dispositivos en 244 pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y tos crónica, obteniendo una elevada concordancia. Además, existía una buena correspondencia entre los valores obtenidos in situ y off line con el CA2112, presentando también una mayor tasa de medidas válidas en comparación con el NIOX VERO. Los autores concluyeron que los dos dispositivos pueden ser intercambiables24.
En una muestra de 126 pacientes con asma estable (83 adultos y 43 pediátricos) la comparación de las medidas del FENO entre FenomPro con NIOX VERO fueron similares, aunque algo menores en este último, con una desviación media de -3,2 ppb25. La precisión clínica de las espiraciones de 10 s del FenomPro fueron excelentes con un rango de desviación estándar de 0,57-3,73 y una media de coeficiente de variación de 4,21%-9-65%. La precisión para las espiraciones de 6 s fueron similares. Tanto la comparación de las espiraciones de 6 s con las de 10 s, como las medidas tras una sola espiración o tras obtener la media de dos espiraciones válidas, mostraron una elevada concordancia. Estos resultados mostraron la utilidad clínica de Fenom25.
En la tabla 3 se muestra un resumen de algunos datos importantes obtenidos de la comparación de distintos dispositivos FENO.
Resumen de los resultados de distintos estudios dónde se comparan dispositivos FENO
| Comparación | Resultados | Correlación | Conversión | Referencia |
|---|---|---|---|---|
| NOA280i vs. NIOX VERO | 53,4±38,9 ppb vs. 41,7±33,2 ppb; p<0,0001 | NE | - FENO (NIOX VERO) = FENO (NOA 280i) x 1,096 + 7,741Valores ˂100 ppb- FENO (NIOX VERO) = FENO (NOA 280i) x 1,035 + 8,188 | 19 |
| 41, 5–368 ppb vs. 29, 5–251 ppb; p <0,001 | r = 0,942, p<0,001 | - FENO (NOA280i)=1,362 (SE, 0,661) + 1,384 (SE, 0,021)×FENO (NIOX VERO) | 33 | |
| NOA280i vs. NIOX MINO | 18,8±0,9 ppb vs. 22,1±1,2 ppb, p<0,001 | r=0,876, p<0,001 | NE | 20 |
| NIOX FLEX (NF), CLD88 ECOMEDICS (E), MEDISOFT (M), NIOX (N), NIOX MINO (NM) | Mayores diferencias entre M y E (8,3 ppb, rango 27,4–159,7, p<0,001) | r=0,743 para M vs. NF<r<,979 para N vs. NF | NE | 15 |
| SUNVOU-CA2122 vs. NIOX VERO | 29,0 [9-271] ppb vs. 25,5 [5-263] ppb, p=0.000 | r=0,964, p=0,000 | NE | 24 |
| 87,0 [16—276] ppb vs. 58,0 [9—228] ppb; p<0,001 | NE | log FENO NOS=0,027 + 0,904 × log FENO NOV | 23 | |
| NA623N, NIOX MINO, NOBreath | 37,0, [44,8—60,4] ppb vs. 29,1 [25,5—33,2] ppb vs. 30,9 [26,7–35,7] ppb p<0.001 | NA623NP vs. NIOX MINO, r=0,956, p<0,001; NA623NP vs. NObreath, r=0,928, p<0,001; NIOX MINO vs. NObreath, r=0,948, p<0,001 | NE | 22 |
| NIOX MINO vs. NIOX VERO | 32,7 [23,0-46,4] ppb vs. 33,4 [23,2-48,0] ppb | r=0,972, p<0,001 | 22 | |
| NIOX VERO vs. NObreath | 31 [14–52] vs. 36 [20–59] ppb; p=0,020 | r=0,92 | log NOV=0,7329 × log NOB + 0,4704 | 13 |
| 27 [15–45] vs. 38 [22–58] ppb; p<0,001 | r=0,779; p<0.001 | (NObreath)=0,728×Ln (NIOX VERO) + 1,244 | 14 | |
| NIOX MINO vs. NObreath | ICC 0,972 IC 95% 0,948—0,985 p<0,001 | NE | NE | 21 |
| Vivatmo pro vs. NIOX VERO | Discrepancias en valores>50 ppb del 20-25% | NE | NE | 15 |
| Vivatmo pro, NIOX VERO vs. HypAir-FeNO | FENO Niox-VERO>Vivatmo-PRO (diferencia media de valores apareados +4,3; límites -16,0–25,7 ppb) y el HypAir-FeNO (+3,6; -12,2–19,4 ppb); Vivatmo-PRO y HypAir-FeNO mostraron mayor variabilidad de diferencias apareadas (-0,7; -16,5–15,0 ppb). | Niox-VERO vs. Vivatmo-PRO r=0,90 e ICC=0,87; Niox-VERO vs. HypAir-FeNO r=0,93 e ICC=0,90, Vivatmo-PRO vs. HypAir-FeNO r=0.96 e ICC=0,93 | NE | 18 |
| NIOX VERO vs. Fenom Pro | Desviación media -3,2 ppbPendiente:1,149 [1,077-1,221]Intersección y-: −1,211 [−2,911 – 0,4895] | r=0,981; Sy/x=5,7 ppb | NE | 25 |
ICC: correlación intraclase, GPC: guías de práctica clínica; ppb: partes por mil millones; NE: no especificado.
Harnan y cols. realizaron un metaanálisis junto con un análisis de coste-efectividad de tres dispositivos electroquímicos: NIOX MINO, NIOX VERO y NObreath8. Se observó variabilidad en los valores obtenidos entre los distintos dispositivos, aunque mostraron buena correlación entre ellos (r>0,9). Mediante un análisis de su precisión diagnóstica se mostró una amplia variabilidad, aunque la determinación de FENO usada en combinación con otra prueba solo alteraba esa precisión ligeramente. Algunas observaciones concluían 1) que la técnica de FENO es de utilidad para el diagnóstico del asma, aunque no para el descarte, 2) que los puntos de corte para niños y fumadores deberían ser inferiores, y 3) que en ancianos podría mostrarse menos exacta. El análisis de coste-efectividad mostró que usar los dispositivos FENO podría tener un cierto valor en el diagnóstico y manejo de los pacientes con asma en combinación con el uso de la prueba de reversibilidad por broncodilatadores, aunque la prueba diagnóstica que proveía un mayor beneficio en años de vida ajustados por calidad era la broncoprovocación con metacolina; sin embargo, esto suponía una relación coste incremental superior. Los modelos indican que la superioridad demostrada para el FENO es muy dependiente de la duración del efecto y que requerirá de una valoración técnica de aspectos en los que todavía no existe evidencia8.
Mediante otro metaanálisis en el que se analizaron los resultados obtenidos de FENO en 4.518 pacientes con asma de 26 trabajos, se concluyó que la sensibilidad de la técnica era de 0,65 (IC 95% 0,58–0,72), la especificidad de 0,82 (0,77—0,86), la OR diagnóstica era 9,23 (6,55–13,01) y el área bajo la curva de 0,80 (0,77–0,85). Ni la prevalencia, edad, uso de la broncoprovocación en más del 90% de los participantes o como test exclusivo de referencia o el riesgo de sesgo estaban relacionados con la precisión diagnóstica32.
ConclusionesEn este trabajo se ha realizado una revisión de diversos estudios comparativos entre los diferentes aparatos que analizan la FENO. La utilización cada vez más extendida de este biomarcador de inflamación para el diagnóstico del asma y su uso para la indicación de determinados fármacos biológicos, así como la disponibilidad de múltiples equipos para su medición, hace necesario conocer la concordancia entre los valores obtenidos con cada aparato. A la vista de los distintos trabajos analizados, se puede inferir que los valores de FENO deben interpretarse en función del dispositivo utilizado para su medición, siendo sistemáticamente más bajos los obtenidos mediante medidores electroquímicos (portátiles) que las determinaciones de los equipos quimioluminiscentes (de mesa). Entre los equipos electroquímicos, el NIOX VERO y NIOX MINO (del mismo fabricante), podrían utilizarse indistintamente, al no mostrar variaciones significativas en los valores arrojados. En el caso del resto de dispositivos, como se muestra en la tabla 3, sería aconsejable utilizar una fórmula de corrección para que los valores sean intercambiables entre los distintos equipos. Asimismo, cuando se utilice la FENO como variable de monitorización en los pacientes con asma, sería aconsejable utilizar siempre el mismo equipo en cada paciente. Cabe destacar también la ausencia de trabajos que comparen el uso de algunos de los dispositivos que se encuentran en la tabla 2. Podría resultar de gran utilidad su inclusión en futuros trabajos comparativos con el fin de que los profesionales puedan tomar decisiones con base en la evidencia disponible. Otro problema que ha surgido en la realización de este trabajo ha sido la no disponibilidad de algunas especificaciones técnicas de ciertos equipos.
Cabe resaltar que el uso de los medidores de FENO en situaciones de alto riesgo de propagación de virus conlleva menor generación de aerosoles que, por ejemplo, las maniobras de la espirometría o las pruebas de broncoprovocación. Se debe aplicar el mismo sistema de higienización que en el caso de la espirometría, con la salvedad de que la utilización de soluciones de tipo alcohólico podría dañar los sensores, por lo que son más adecuadas las soluciones diluidas de hipoclorito sódico34.
Contribuciones de los autoresTodos los autores han hecho contribuciones sustanciales en cada uno de los siguientes aspectos: 1) la concepción y el diseño del trabajo, o el análisis y la interpretación de los datos, 2) el borrador del artículo o la revisión crítica del contenido intelectual, 3) la aprobación definitiva de la versión que se presenta.
FinanciaciónNo se ha recibido financiación pública o privada para su realización.
Conflictos de interésMarina Blanco Aparicio declara haber recibido honorarios por conferencias, asesorías y asistencia a cursos/congresos por parte de AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Teva, Sanofi, Menarini. Declara no haber recibido, directa o indirectamente, financiación de la industria tabacalera o de sus filiales.
Francisco-Javier González-Barcala ha recibido honorarios como orador, honorarios de consultoría o becas de investigación de ALK-Abelló, AstraZeneca, Bial, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Gebro Pharma, GlaxoSmithKline, Laboratorios Esteve, Menarini, Mundipharma, Novartis, Rovi, Roxall, Sanofi, Stallergenes-Greer y Teva.
Como editor de Open Respiratory Archives no ha participado en los procesos de revisión ni edición del artículo.
Alicia Padilla-Galo declara haber recibido honorarios por labores de asesoría, impartir conferencias o ayudas para asistir a congresos y reuniones científicas por parte de ALK-Abelló, AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Orion Pharma, Teva y Sanofi.
Los autores quieren agradecer el soporte y colaboración de Blanca Piedrafita, PhD y de Antoni Torres-Collado, PhD de Medical Statistics Consulting (MSC) en la edición del manuscrito.
