Las enfermedades raras (ER) o poco frecuentes −este último término es cada vez más usado, debido a las posibles connotaciones negativas de la palabra «raro»− constituyen un grupo heterogéneo y numeroso de patologías que, a pesar de su baja prevalencia individual, suponen un importante problema sanitario. No disponemos de una definición válida a nivel global, sino que en cada región se utilizan criterios distintos para su determinación. En Europa, por ejemplo, se define como ER a aquella que no afecta a más de 5 de cada 10.000 personas (1/2.000)1, mientras que en Japón toman como punto de corte una prevalencia de 1 de cada 2.500 personas2.

Esta definición basada en la prevalencia es insuficiente, ya que no tiene en cuenta las repercusiones a nivel social y sanitario. Es por ello que la Unión Europea tiene en cuenta también otros factores determinantes como la gravedad de la enfermedad y su morbimortalidad, la afectación de la calidad de vida o la inexistencia de tratamientos adecuados.

Actualmente se han identificado entre 6.000 y 8.000 ER distintas. A pesar de conformar un grupo muy heterogéneo que engloba entidades muy diversas, comparten una baja prevalencia, elevada morbimortalidad y un carácter progresivo. A menudo debutan en la infancia y hasta un 80% tiene una base genética. Todo ello repercute en unas carencias/necesidades socio-psico-sanitarias similares3.

Se ha estimado que la prevalencia global de las ER en la Unión Europea se sitúa en torno al 7%, lo que supone en números absolutos entre 24 y 36 millones de personas, tres de los cuales corresponderían a España4. Por las características descritas anteriormente, estas entidades no solo afectan al propio paciente, sino a toda su familia y entorno, máxime teniendo en cuenta que la mayoría debutan en la infancia, haciendo más evidente el gran desajuste familiar que producen. Es, por tanto, oportuno considerarlas como un problema de salud pública5,6.

Se tiende a pensar que las ER con base genética se manifiestan con un fenotipo característico que facilite el proceso diagnóstico. Sin embargo, no siempre es posible establecer una relación sencilla entre el fenotipo clínico y las alteraciones genéticas causales. Aun así, la carga genética en las ER puede ser el punto de partida para recabar información acerca del origen o el desarrollo de la patología. Asimismo, numerosos tratamientos potenciales y en desarrollo se basan en la información genética asociada a una enfermedad5.

La atención a estos pacientes, que implica establecer una sospecha clínica, realizar el diagnóstico y proporcionar un seguimiento y un consejo genético adecuados, suele involucrar a diversos especialistas médicos. La participación del médico de Atención Primaria (AP) en el diagnóstico y consejo genéticos tradicionalmente ha sido escasa. Sin embargo, la difusión de los estudios moleculares y el aumento de su disponibilidad hacen evidente la necesidad de que el médico de AP tome parte activa en este proceso, actuando como puente entre el paciente y el especialista en genética7,8.

Desafortunadamente, no hay consenso aún sobre las funciones exactas que este profesional debería desempeñar dentro de la estructura de diagnóstico y consejo genético, siendo fundamental la formación en genética, que en muchos casos se percibe como deficitaria9. No obstante, la tendencia actual es al aumento de la participación del profesional de AP, especialmente en casos de menor complejidad10.

Por este motivo, y con la intención de fomentar el papel de la AP en este campo, se describirá a continuación el protocolo a seguir durante el proceso asistencial a pacientes con ER desde el punto de vista genético, destacando las funciones del profesional de AP en este proceso −desde la sospecha diagnóstica hasta el consejo genético tras el diagnóstico confirmatorio−. Para ello, en este trabajo vamos a usar como ejemplo el SW, dado que cumple con todas las características que definen por qué es tan importante un adecuado asesoramiento genético en estas entidades: baja prevalencia, morbimortalidad importante con repercusiones psicológicas asociadas y etiología genética.

Para la elaboración de este protocolo se ha requerido la participación de diferentes profesionales sanitarios e investigadores especializados en diversos aspectos de la misma y se ha contado con la colaboración activa de las personas que padecen la enfermedad, sus familiares y su entorno como pieza fundamental en todas las fases del proceso de elaboración. En el SW, y en general en todas las ER, la implicación de pacientes y profesionales sanitarios resulta esencial para conseguir que el protocolo de actuación sea plenamente satisfactorio y responda a las necesidades de todos adecuadamente.

El SW es una compleja enfermedad neurodegenerativa que se engloba dentro de las ER, con una prevalencia global de una de cada 770.000 personas11. Se asocia con una gran variedad de síntomas, debutando generalmente en la primera década de vida, y dicha heterogeneidad clínica depende de la penetrancia del gen afectado12. Sin embargo, sus cuatro manifestaciones clínicas principales son la diabetes mellitus (DM), atrofia óptica (OA), sordera neurosensorial (deafness) y diabetes insípida (DI), que dan lugar al acrónimo DIDMOAD, por el que también se conoce esta enfermedad13,14. Algunos autores apuntan a la necesidad de incorporar también las alteraciones urinarias como componente principal del SW y denominarlo DIDMOADUA12,13.

En la tabla 1 podemos ver los criterios diagnósticos del SW, elaborados por la guía clínica del manejo del SW12.

El SW está asociado a mutaciones en dos genes distintos, lo que da lugar dos tipos bien diferenciados: el tipo 1 (SW1) y el tipo 2 (SW2). Los genes involucrados son WSF1 (4p16.1) en el SW1 y CISD2 (4q24) en el SW212.

El gen WFS1 codifica la proteína wolframina, que se expresa de manera ubicua en el retículo endoplásmico de todas las células, pero tiene una alta expresión en las células beta de los islotes pancreáticos y en las neuronas cerebrales. El gen CISD2 codifica la proteína 2 CDGSH, que se encuentra también en el retículo endoplásmico, pero no interacciona directamente con la wolframina. Las mutaciones en WFS1 suelen ser deletéreas para la expresión proteica, conduciendo a una falta de función de la misma y a un alto nivel de estrés del retículo endoplásmico por pérdida de calcio hacia el citoplasma, lo que activa una respuesta de estrés en el citoplasma que culmina en apoptosis celular12,15.

Existen diferencias fenotípicas entre ambos tipos de SW. Mientras que en el SW1 padecen diabetes insípida, los pacientes afectos de SW2 no la padecen, pero sufren de ulceraciones y sangrados en la parte alta del tracto gastrointestinal16,17.

El patrón de herencia es autosómico recesivo, si bien en algunos casos aislados se ha relacionado con herencia mitocondrial12. Asimismo, mutaciones de WSF1, esta vez en heterocigosis, han sido asociadas con formas autosómicas dominantes para algunos síntomas del SW, como la pérdida auditiva neurosensorial no sindrómica de baja frecuencia DFNA6/14/38 (LFSNHL)18 atrofia óptica, disminución auditiva, diabetes tipo 2 y problemas psiquiátricos13. Además, hay descritas otras mutaciones asociadas al SW, que manifiestan una sintomatología y grado de alteración diferente en cada caso12,15,17.

Al hablar de herencia autosómica recesiva, se entiende que es necesario poseer los dos alelos mutados del gen involucrado para poder padecer la enfermedad. Esta condición puede ser resultado de heredar de cada progenitor un alelo mutado (lo más habitual), o bien de heredar únicamente un solo alelo mutado de alguno de los dos padres y producirse una segunda mutación de novo en el propio paciente. Los individuos que solo poseen un alelo mutado (portadores) no presentan síntomas de la enfermedad, pero pueden transmitirla a su descendencia12.

La figura 1 resume los hallazgos clínicos que alertan sobre la posible existencia de un SW, cuya presencia nos llevará a solicitar el estudio genético confirmatorio.

Figura 1.

Establecimiento de la sospecha clínica de síndrome de Wolfram y solicitud de estudio genético. Diabetes mellitus y diabetes insípida, atrofia óptica y sordera son los componentes básicos. En presencia de signos clínicos compatibles, se solicitará el estudio de los genes WSF1 y CISD2 para confirmar el diagnóstico.

(0.16MB).

El conocimiento de la base genética de una enfermedad, en este caso del SW, permite, además de realizar el diagnóstico y caracterizar la enfermedad en el propio paciente, realizar un consejo genético adecuado a los familiares, informando de la probabilidad de transmitir a su descendencia los alelos alterados y de que padezcan la enfermedad15.

La consulta de genética debe estar dirigida a obtener información relevante sin pasar por alto los derechos del usuario. El médico de AP debe formar parte de la estructura de diagnóstico genético a lo largo de todo el proceso y su papel es clave para una buena intervención de salud en materia de genética19, como se irá detallando más adelante. La información, aunque haya sido ofrecida previamente por un especialista en genética clínica, se verá sin lugar a duda reforzada y mejor comprendida si el médico de AP asume una parte activa en el proceso, pues se trata del médico más accesible para el paciente y sus familiares. A continuación, se detallan cuatro pasos fundamentales que debe cumplir todo procedimiento clínico genético.

Circunstancias y condiciones particulares

El procedimiento descrito anteriormente tiene en cuenta las pautas generales de la consulta de consejo genético24. No obstante, tanto el SW como otras patologías requieren considerar aspectos que pueden ser notables a nivel individual. A continuación, se incluyen una serie de reseñas concretas relacionadas con la cuarta fase del consejo genético postest que se deben tener en cuenta, según la situación particular de cada individuo o familia (fig. 2), y que se explican más adelante:

Figura 2.

Consideraciones asociadas a la situación personal de cada individuo. Es importante evaluar la situación específica de cada paciente y actuar en cada momento acorde a la misma.

(0.14MB).

Las ER, por sus características de elevada morbimortalidad, escasez de tratamientos y evolución, por lo general progresiva, conllevan importantes repercusiones psicológicas en los pacientes afectados y su entorno6. Estas características hacen imprescindible, en las ER con base genética, el acceso a un consejo genético adecuado para los individuos afectos. Si bien se ha tomado el SW como ejemplo, el contenido de este texto y las ideas presentadas son también aplicables a las demás ER de etiología genética, pues como se ha dicho anteriormente, presentan características communes, a pesar de su heterogeneidad clínica y genética.

En este artículo se han descrito con detalle las características de un buen asesoramiento genético para pacientes y familias con SW y los pasos que se deben llevar a cabo al realizarlo. El objetivo de dicho asesoramiento será el de proporcionar al paciente y su entorno la mejor atención posible y ayudarlos a convivir con la enfermedad. Un procedimiento de consejo genético, correctamente validado por especialistas y pacientes con SW, permite mejorar la detección, diagnóstico y seguimiento de los afectados. Además, proporciona pautas generales extensibles para muchas otras enfermedades con base genética.

Como se ha expuesto, la participación activa del médico de AP, debido a las características propias y únicas de esta especialidad, y su colaboración con el especialista en genética clínica resultan indispensables a lo largo de todo este proceso.

Por todos estos motivos, los autores pretenden reivindicar la figura del médico de AP en el diagnóstico, seguimiento y consejo genético de pacientes con enfermedades raras que indudablemente resultará en la mejora de la calidad asistencial.

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.