El registro de ictus incluyó a todos los pacientes menores de 55 años de edad ingresados consecutivamente en los últimos 2años en la Unidad de Ictus de nuestro hospital con un diagnóstico al alta de primer ictus isquémico. Los factores de riesgo de ictus se obtuvieron de los registros médicos y de los datos de laboratorio. Los subtipos de ictus se clasificaron según los criterios modificados del Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)13 y se agruparon de la siguiente manera para un análisis significativo1: aterosclerosis de grandes arterias2, cardioembolia3, enfermedad de pequeño vaso4 y origen indeterminado. Los pacientes que cumplían con los criterios de etiología indeterminada por causa mixta, si una de ellas era una fuente cardioembólica de alto riesgo, se clasificaron como cardioembólicos, y los pacientes con etiología rara o inhabitual, se clasificaron como indeterminados. Todos los pacientes contaban con un exhaustivo estudio etiológico y en la totalidad de los casos se realizó una resonancia magnética cerebral durante el ingreso.

No fue necesario el consentimiento por escrito de los participantes en este estudio, basado en registros hospitalarios.

El proyecto HERMEX nació de la necesidad de generar información sobre la prevalencia de los factores de riesgo y la frecuencia de aparición de la enfermedad cardiovascular en la población extremeña. De una cohorte válida de 2.833 sujetos de entre 25 y 79 años, se seleccionó una muestra aleatoria de 600 sujetos entre 25 y 55 años. La información recogida de cada sujeto procede de una entrevista sobre antecedentes de factores de riesgo cardiovascular, tratamiento farmacológico recibido, síntomas y antecedentes de enfermedad cardiovascular, similar al proyecto MONICA, coordinado por la Organización Mundial de la Salud14.

Examinamos 10 factores de riesgo vascular bien establecidos, para los que pudimos crear variables comparables: hipertensión arterial, obesidad, dislipidemia, diabetes, fibrilación auricular (FA), tabaquismo actual, tasa de filtrado glomerular estimada (eGFR), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) elevado, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) bajo, triglicéridos (TG) elevados.

La hipertensión se definió como la toma de una medicación antihipertensiva, un diagnóstico previo de hipertensión o según los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 2003 (presión arterial sistólica ≥140mmHg o una presión arterial diastólica ≥90mmHg). La FA se definió como un diagnóstico de FA o de aleteo auricular. La obesidad se definió tanto en casos como en controles como un índice de masa corporal≥ 30. El estatus de fumador actual entre los casos se definió como fumar ≥1 cigarrillos al día en el año anterior al ictus. Entre los controles, definimos el tabaquismo a través de las respuestas al cuestionario como fumar actualmente o haber dejado de fumar menos de un año antes de la participación en el estudio HERMEX. La diabetes mellitus se definió en los casos como la diabetes tratada o el antecedente anterior al ictus, por una glucosa plasmática en ayunas ≥7 mmol/L (126mg/dL) o una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 2 h de ≥11,1 mmol/L (200mg/dL), utilizando los datos disponibles de los registros médicos. Entre los controles, la diabetes se definió a través de un diagnóstico autodeclarado recogido en el cuestionario, un diagnóstico de diabetes que aparecía en los registros electrónicos, tener una medicación prescrita para la diabetes, bien por una glucosa plasmática en ayunas ≥7 mmol/L (126mg/dL) o por la presencia de una hemoglobina glicosilada mayor de 6,5. La eGFR se calculó mediante la fórmula MDRD (modification of diet in renal disease) y se definió como baja cuando el valor era inferior a 60ml/min/1,73 m2. Definimos las variables dicotómicas de la dislipidemia como LDL-C alto si ≥116mg/dL, HDL-C bajo si <39mg/dL y TG altos si ≥177mg/dL. Una variable alternativa de dislipidemia se definió como dislipidemia tratada, antecedentes de dislipidemia o colesterol total alto si ≥193mg/dL. Entre los casos para medir los niveles de lípidos, se extrajeron muestras de sangre en ayunas en el primer día laborable después del ictus y se analizaron en el laboratorio del hospital. Entre los controles, las muestras de sangre se extrajeron en ayunas en la visita de examen de salud. El LDL-C se calculó en todos mediante la ecuación de Friedewald. Si no se podía utilizar esta ecuación debido a un valor muy alto de TG, la variable binaria LDL-C se codificaba como alta.

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS para Mac versión 22.0. Se consideró que una p <0,05 de 2caras era estadísticamente significativa.

En primer lugar, se realizó una comparación entre grupos mediante las pruebas de χ2 y exacta de Fisher. Previamente a la dicotomización de las variables continuas (presión arterial diastólica, presión arterial sistólica, LDL-C, HDL-C, TG y eGFR) se confirmó que todas estas variables tenían una distribución normal. Para excluir la multicolinealidad, se calcularon los factores de inflación de la varianza mediante un análisis de regresión lineal y las medidas de asociación V de Cramer. Se calcularon las odds ratio (OR) univariantes para los 10 factores de riesgo dicotomizados.

En segundo lugar, la edad, y cada factor de riesgo se introdujeron en un modelo de regresión logística binaria multivariable, para el que se calcularon las OR ajustadas y los intervalos de confianza del 95%. Se utilizó un análisis de regresión logística por pasos hacia atrás con un nivel de eliminación de variables estadísticas de p <0,10.

Se calcularon los porcentajes de RAP a partir de las OR y los valores del intervalo de confianza del 95% que resultaron significativos mediante la fórmula: prevalencia de casos expuestos×[(OR-1)/OR]×100.

Además del análisis de toda la población de estudio, realizamos análisis por sexo y por causa etiológica. En los análisis de etiología específica, todo el grupo de control sirvió como control.

En nuestro trabajo el 36,7% de los casos tenía hipertensión, tasa similar a las de prevalencia publicadas en otros trabajos11,15,20. El estudio Stroke in young fabry patients (SIFAP) mostró que la hipertensión fue el factor de riesgo individual más importante para el ictus isquémico, con un RAP del 25,5%, y que se asociaba significativamente con el ictus en adultos jóvenes (OR: 2,3; IC 95%: 2,0 a 2,6)21, datos que son similares a los nuestros. En un estudio finlandés publicado hace pocos años, se encontraron diferencias algo menores, RAP del 12,2% y una OR de 1,43 (IC 95%: 1,17-1,75)19.

La obesidad es un factor de riesgo vascular independiente para el ictus22,23. La obesidad, definida como un índice de masa corporal mayor a 30, se ha observado en más del 10% de las personas jóvenes que presentaron un ictus24. Un porcentaje mayor detectamos en nuestro estudio (20,8%), pero no observamos asociación positiva con el ictus. En el estudio SIFAP se encontró que la obesidad abdominal era uno de los principales factores de riesgo en mujeres con ictus21. Y, en el trabajo de Aignier et al., la obesidad en adultos jóvenes se asoció con un mayor riesgo de ictus con un RAP de 6,9% (OR 1,2; IC 95%: 1,5-2,3)11.

En algunos estudios se ha observado que la prevalencia de dislipidemia en pacientes jóvenes con ictus es aproximadamente del 50%, y que es algo más común en hombres que en mujeres1,20. En nuestro trabajo no encontramos una asociación significativa entre la dislipidemia e ictus, tampoco cuando se hace el análisis por sexo. Incluso encontramos una clara relación inversa entre el ictus y LDL-C, hecho que también se ha observado en otros trabajos19.

Esto podría explicarse por la heterogeneidad etiológica del ictus, dado que para algunas causas la dislipidemia no sería un factor de riesgo, salvo en el ictus debido a causa arteriosclerótica o enfermedad de pequeño vaso. En el análisis por subgrupos observamos una mayor prevalencia de dislipidemia en el grupo aterotrombótico que en los controles (41,2 vs. 27%). Este hecho se ha observado también en algunos estudios8,11.

Otra explicación de por qué la dislipidemia podría no contribuir significativamente al riesgo de ictus isquémico en adultos jóvenes podría ser que la mayoría de los estudios definieron la dislipidemia como un LDL-C alto o un HDL-C bajo, pero no investigaron la asociación entre diferentes variables lipídicas y el ictus, lo cual puede tener interés clínico. Por ejemplo, un estudio brasileño mostró que la proporción de apolipoproteína B (ApoB)/apolipoproteína AI estaba altamente asociada con el ictus isquémico (OR 4,03; IC 95%: 1,62-10,03)25.

En nuestro trabajo, valoramos otras variables lipídicas. Encontramos una clara y consistente asociación entre el HDL-C bajo y el ictus, tanto para el análisis global, como por sexo y por subgrupos. Este hecho ha sido observado por otros autores19,26,27. Tanto estudios experimentales, epidemiológicos, genéticos y clínicos indican que los niveles de HDL-C se correlacionan de forma independiente e inversa con la presencia de enfermedad vascular28. Y la presencia de niveles reducidos de HDL-C es la anormalidad lipídica más prevalente en sujetos con enfermedad arteriosclerótica precoz29. Por otro lado, estudios realizados con células en cultivo y en modelos animales han demostrado que las partículas de HDL-C ejercen una acción protectora vascular30. De hecho, el efecto antiaterogénico de las HDL-C involucraría múltiples mecanismos, incluyendo el transporte reverso del colesterol y la acción protectora cardiovascular antioxidante, antiagregante plaquetaria, antiapoptótica y antiinflamatoria, no relacionadas necesariamente con la homeostasis del colesterol corporal31. El descubrimiento de nuevos genes y vías que participan en el metabolismo de las HDL-C quizás lleve a considerar con mayor énfasis el diagnóstico y el manejo de los niveles bajos de HDL-C dentro de las estrategias preventivas en pacientes jóvenes con ictus32.

Por otro lado, el HDL-C bajo no solo es un buen marcador de riesgo vascular; también puede indicar un peor estado de salud debido a factores concomitantes que no hemos analizado en nuestro trabajo, como es el sedentarismo o un peor estatus social33,34.

Los TG elevados es un condicionante de riesgo con frecuencia desatendido por los neurólogos, aunque cada vez son más los estudios que han revelado una relación entre los TG elevados y el ictus35. La hipertrigliceridemia puede aumentar el riesgo de ictus isquémico al predisponer a los pacientes a la aterosclerosis, la trombosis y la hiperviscosidad36. En nuestro trabajo es un factor de riesgo más prevalente en los casos, se asocia de forma no independiente con el ictus y con algunos subtipos etiológicos.

En nuestro trabajo la diabetes se comporta como un factor de riesgo de forma global, para ambos sexos y para los subgrupos etiológicos de aterosclerosis y enfermedad de pequeño vaso.

En los estudios realizados hasta ahora la fuerza de la asociación entre la diabetes y el ictus en jóvenes ha variado ampliamente37. Según algunos autores, la diabetes está presente hasta en el 10% de los pacientes jóvenes con ictus15,16: lo encontramos en rel 13% en nuestra serie. En estudios recientes el RAP oscila entre el 4,8% y el 6,5%11,19; es del 8,1% en nuestro trabajo. Teniendo en cuenta estos datos, es alarmante que la incidencia de diabetes tipo 2 en adultos jóvenes esté aumentando, lo que es un argumento a favor del incremento en la tasa de ictus a edad temprana16.

Aunque no hay diferencias notables en la prevalencia de diabetes tipo 2 entre hombres y mujeres21, el riesgo de ictus, según algunos estudios, sería mayor en mujeres (hazard ratio 2,8) que en hombres (HR 2,2)38. En nuestro trabajo, también observamos que la fuerza de asociación de la diabetes con el ictus fue mayor para la mujer.

Es interesante destacar que 2de los componentes aterogénicos más potentes de la dislipidemia diabética son la elevación de las partículas residuales de TG y las HDL-C bajas39, alteraciones que observamos en nuestra serie (datos no mostrados).

La proporción de fumadores entre los pacientes jóvenes con ictus es alta, hasta un 50% de ellos se declaran fumadores en estudios recientes8,10. Además, durante la última década, el tabaquismo ha aumentado en las personas jóvenes40. Según nuestro estudio, fumar contribuye al ictus en los varones y cuando la etiología es aterotrombótica o lacunar. Hallazgos similares se han encontrado en otros trabajos18,40. En comparación con los adultos mayores de 55 años, la relación dosis-respuesta con el ictus parece más fuerte, tanto para hombres como para mujeres, a edades más tempranas41.

Nuestro estudio demuestra que la eGFR se comporta globalmente como un potente factor de riesgo y, específicamente, se asocia con todos los subtipos etiológicos, excepto con el de causa indeterminada. Es conocido que, en los sujetos con una disminución de la eGFR moderada (eGFR 30-59), el riesgo de muerte cardiovascular es hasta 3 veces mayor que en los sujetos con eGFR normal42. Las guías vigentes consideran que todos los sujetos con eGFR moderada tienen un riesgo alto de enfermedad vascular, incluido el ictus43. La función renal, determinada por la eGFR, muestra una relación inversa, con un claro gradiente de riesgo de ictus a medida que empeora la función renal44. Algunos autores han demostrado que la proteinuria en sí misma es un factor de riesgo poco reconocido de ictus, independientemente de la presión arterial y la diabetes, y que, junto con la disminución de la función renal, eleva sustancialmente el riesgo de ictus45.