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Tratamiento enzimático sustitutivo en las enfermedades lisosomales
Encarna Guillén-Navarroa, Rosario Domingo-Jiménezb
a Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
b Sección de Neuropediatría. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
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De forma aislada son infrecuentes pero en conjunto su incidencia se estima en 1 por cada 5&#46;000 o 7&#46;000 reci&#233;n nacidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Son enfermedades raras&#44; infradiagnosticadas&#44; que se manifiestan a cualquier edad&#44; por lo que el pediatra debe estar familiarizado con ellas&#46; El reciente desarrollo de nuevas terapias&#44; como el tratamiento enzim&#225;tico sustitutivo &#40;TES&#41; para algunas de ellas &#40;Gaucher&#44; Fabry&#44; Pompe&#44; mucopolisacaridosis &#91;MPS&#93; tipos I&#44; II y VI&#41;&#44; con demostrada eficacia y seguridad&#44; subraya la necesidad del diagn&#243;stico y tratamiento precoces de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Enfermedades lisosomales</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las EL se caracterizan por su afectaci&#243;n progresiva y multisist&#233;mica&#44; dando lugar a fenotipos complejos con asociaci&#243;n de manifestaciones viscerales&#44; esquel&#233;ticas y neurol&#243;gicas&#46; Se presentan a cualquier edad&#44; desde la etapa prenatal hasta la &#233;poca de adulto&#44; y su expresividad es muy variable&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El punto de partida m&#225;s &#250;til para el diagn&#243;stico de una EL es su sospecha cl&#237;nica&#46; La presencia anormal de glucosaminoglucanos &#40;GAG&#41;&#44; oligosac&#225;ridos o &#225;cido si&#225;lico en orina sugieren la mayor&#237;a de MPS&#44; mucolipidosis&#44; glucoproteinosis&#44; enfermedades por almacenamiento de &#225;cido si&#225;lico&#44; galactosialidosis y de deficiencia m&#250;ltiple de sulfatasas&#46; La confirmaci&#243;n diagn&#243;stica se basa en la identificaci&#243;n del d&#233;ficit enzim&#225;tico en plasma&#44; leucocitos o fibroblastos&#46; El estudio gen&#233;tico identifica el defecto molecular subyacente&#44; permitiendo el cribado de portadores en la familia y su asesoramiento gen&#233;tico adecuado&#46; La mayor&#237;a de estas enfermedades se heredan de forma autos&#243;mica recesiva&#44; excepto Fabry y MPS II que lo hacen de forma ligada a X&#46; En los casos con riesgo significativo para la recurrencia de la enfermedad&#44; se puede ofrecer diagn&#243;stico prenatal enzim&#225;tico y s&#243;lo cuando el defecto gen&#233;tico est&#225; identificado en la familia es posible el estudio molecular prenatal y&#47;o preimplantacional&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Tratamiento en las enfermedades lisosomales</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco s&#243;lo exist&#237;a la posibilidad de tratamientos sintom&#225;ticos&#59; sin embargo&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas se ha progresado mucho en el desarrollo de nuevas terapias como el trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41;&#44; el TES y la terapia de reducci&#243;n de sustrato &#40;TRS&#41;&#46; Se sigue investigando en otras posibles modalidades terap&#233;uticas como el uso de f&#225;rmacos antiinflamatorios y terapia g&#233;nica&#44; entre otras&#46;<elsevierMultimedia ident="b0010"></elsevierMultimedia></p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TPH se us&#243; como tratamiento de una EL por primera vez en 1980&#44; utilizando m&#233;dula &#243;sea en un paciente con s&#237;ndrome de Hurler<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se basa en que las c&#233;lulas del donante sustituyan a las c&#233;lulas del paciente&#46; Las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea pueden cruzar la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41;&#44; a diferencia del TES&#44; y diferenciarse en c&#233;lulas microgliales&#46; Se ha empleado con &#233;xito en la MPS tipo I&#44; &#945;-manosidosis&#44; leucodistrofia metacrom&#225;tica y enfermedad de Krabbe&#44; entre otras&#46; Su realizaci&#243;n precoz puede preservar la funci&#243;n neurol&#243;gica&#46; Sin embargo&#44; el TPH presenta inconvenientes como su falta de efecto en algunas EL&#44; en ciertas manifestaciones&#44; en particular las esquel&#233;ticas&#44; y su alta morbilidad y mortalidad &#40;del 10-25&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TES consiste en la administraci&#243;n peri&#243;dica por v&#237;a intravenosa&#44; de forma hospitalaria o domiciliaria&#44; de la enzima deficitaria&#44; sintetizada por ingenier&#237;a gen&#233;tica y marcada con una se&#241;al bioqu&#237;mica&#46; De esta forma&#44; la enzima ex&#243;gena penetra en las c&#233;lulas a trav&#233;s de los receptores manosa-6-fosfato &#40;M6P&#41; y alcanza los lisosomas&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; se han desarrollado varias enzimas para TES&#46; Su tolerancia es buena aunque&#44; en ocasiones&#44; pueden presentar prurito&#44; fiebre o escalofr&#237;os&#44; que suelen responder a la premedicaci&#243;n &#40;antihistam&#237;nicos&#44; corticoides y antit&#233;rmicos&#41; y a la reducci&#243;n de la velocidad de perfusi&#243;n&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones del TES vienen determinadas por&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> las enzimas no atraviesan la BHE por su tama&#241;o&#44; por lo que no act&#250;a en el sistema nervioso central&#59; actualmente se est&#225;n ensayando tratamientos intratecales&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> no penetra bien en los tejidos menos vascularizados como hueso&#44; cart&#237;lago y v&#225;lvulas card&#237;acas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> origina anticuerpos que pueden influir en su eficacia&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> su coste es muy alto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su efecto beneficioso y su tolerancia le hace hoy en d&#237;a ser el tratamiento espec&#237;fico de elecci&#243;n en 6 enfermedades lisosomales que vamos a revisar a continuaci&#243;n&#58; enfermedad de Gaucher&#44; enfermedad de Fabry&#44; MPS I&#44; MPS II&#44; MPS VI y enfermedad de Pompe &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46;<elsevierMultimedia ident="b0015"></elsevierMultimedia></p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Enfermedades lisosomales con tratamiento enzim&#225;tico sustitutivo</span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Enfermedad de Gaucher</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Gaucher es la EL m&#225;s prevalente &#40;1&#47;50&#46;000-1&#47;110&#46;000 individuos en Europa occidental&#41;&#46; Se origina por el d&#233;ficit de la enzima &#946;-glucosidasa &#225;cida&#44; que da lugar al c&#250;mulo de glucosilceramida en los macr&#243;fagos &#40;c&#233;lulas de Gaucher&#41; del h&#237;gado&#44; bazo&#44; m&#233;dula &#243;sea&#44; pulmones y el resto del organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se hereda de forma autos&#243;mica recesiva&#46; Se han descrito m&#225;s de 300 mutaciones diferentes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GBA</span> &#40;1q21-31&#41;&#44; aunque las m&#225;s frecuentes en la mayor&#237;a de poblaciones son <span class="elsevierStyleItalic">N370S</span> &#40;asociada a un riesgo muy bajo de enfermedad neurol&#243;gica&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">L444P</span> &#40;ligada m&#225;s frecuentemente a las formas neurop&#225;ticas de la enfermedad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la enfermedad de Gaucher se puede encontrar un &#171;continuo&#187; de s&#237;ntomas&#44; cl&#237;nicamente es &#250;til su clasificaci&#243;n&#44; de menor a mayor a gravedad&#44; en&#58; tipo 1 o no neurop&#225;tico&#44; tipo 3 o neurop&#225;tico cr&#243;nico y tipo 2 o neurop&#225;tico agudo&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de pacientes &#40;80-90&#37;&#41; presentan la forma tipo 1&#44; que afecta al sistema reticuloendotelial predominantemente&#44; produciendo infiltraci&#243;n e insuficiencia de la m&#233;dula &#243;sea&#44; hepatosplenomegalia y enfermedad &#243;sea&#46; En el 70&#37; de los casos la enfermedad se manifiesta en la infancia y suele ser m&#225;s grave y de progresi&#243;n m&#225;s r&#225;pida que en la edad adulta&#46; En la primera infancia debe sospecharse ante signos de &#34;enfermedad general&#34;&#44; como palidez&#44; astenia&#44; anorexia&#44; retraso del crecimiento&#44; hepatosplenomegalia&#44; con trastornos hematol&#243;gicos &#40;anemia&#44; trombopenia&#44; leucocitopenia&#41; o alteraciones esquel&#233;ticas &#40;dolor&#44; deformidades &#243;seas&#44; necrosis as&#233;pticas&#44; fracturas espont&#225;neas&#41;&#46; Los primeros s&#237;ntomas en la adolescencia pueden ser &#250;nicamente retraso del crecimiento o de la pubertad&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tipos 2 y 3 son casi exclusivos de la infancia&#44; con una frecuencia mucho menor &#40;1&#47;100&#46;000 reci&#233;n nacidos&#41;&#46; La tipo 2 o forma neurol&#243;gica aguda infantil se inicia precozmente&#46; La hepatosplenomegalia suele aparecer sobre los 3 meses con cuadro simult&#225;neo de regresi&#243;n psicomotora&#44; par&#225;lisis oculomotora&#44; retroflexi&#243;n del cuello y afectaci&#243;n bulbar&#46; El deterioro suele ser muy r&#225;pido y la supervivencia media es de 2 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Existen variantes de la enfermedad de Gaucher tipo 2 que se inician en la etapa fetal <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hydrops faetalis&#41;</span> o en la etapa neonatal &#40;como beb&#233; colodi&#243;n o ictiosis cong&#233;nita&#41;&#46; La enfermedad de Gaucher tipo 3 presenta una gran variabilidad cl&#237;nica&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TES ha transformado la historia natural de la enfermedad de Gaucher tipo 1&#44; y en los tipos 2 y 3 se utiliza s&#243;lo para frenar la evoluci&#243;n o mejorar la calidad de vida&#46; El TPH puede considerarse en formas tipo 3&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Gaucher tipo 1 fue la primera EL para la que se utiliz&#243; TES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La imiglucerasa &#40;Cerezyme&#174;&#44; Genzyme Corporation&#41; ha mostrado su seguridad y eficacia&#44; corrige las anomal&#237;as viscerales y hematol&#243;gicas r&#225;pidamente&#44; mejora o normaliza el crecimiento y revierte la afectaci&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea en muchos pacientes pedi&#225;tricos&#44; reduciendo la frecuencia de crisis &#243;seas y de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46; Para la mejor&#237;a de las complicaciones &#243;seas se requiere TES a dosis m&#225;s altas y durante m&#225;s tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No se debe retirar el TES en la infancia ya que se han observado reca&#237;das&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento en el ni&#241;o es recuperar al paciente y prevenir manifestaciones futuras&#46; Es muy importante asegurar un estado nutricional adecuado&#44; las medidas de rehabilitaci&#243;n y atenci&#243;n temprana y el tratamiento de las alteraciones esquel&#233;ticas&#46;</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha aprobado otra glucocerebrosidasa recombinante&#44; velaglucerasa alfa &#40;Vpriv&#174;&#44; Shire HGT&#41; y est&#225; en proceso la taliglucerasa alfa &#40;Protalix&#174;&#41;&#46; La disponibilidad de diferentes enzimas para el tratamiento permitir&#225; reevaluar indicaciones&#44; el manejo de los no respondedores y el coste-beneficio de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="b0020"></elsevierMultimedia></p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Enfermedad de Fabry</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry es una enfermedad gen&#233;tica ligada a X que se origina por una actividad deficiente de la enzima lisosomal &#945;-galactosidasa A&#44; lo que ocasiona el c&#250;mulo de glucoesfingol&#237;pidos&#44; predominantemente globotriosilcer&#225;mido &#40;Gb3&#41;&#46; Es la segunda EL m&#225;s frecuente&#44; con una prevalencia estimada de 1&#58;117&#46;000&#44; aunque un estudio reciente de cribado neonatal sugiere 1&#47;3&#46;100 reci&#233;n nacidos varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los dep&#243;sitos de glucoesfingol&#237;pidos en los lisosomas afectan mayoritariamente a las c&#233;lulas endoteliales vasculares y al m&#250;sculo liso&#44; dando lugar a isquemia e infarto en el ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n y cerebro&#46; La afectaci&#243;n de estos &#243;rganos mayores se desarrolla a lo largo de la vida&#44; y se manifiesta cl&#237;nicamente entre la tercera y quinta d&#233;cada de la vida en pacientes no tratados&#44; con insuficiencia renal&#44; hipertrofia ventricular y afectaci&#243;n valvular y accidentes vasculares cerebrales precoces&#46; Las mujeres suelen presentar un cuadro cl&#237;nico m&#225;s leve y de inicio m&#225;s tard&#237;o que los varones en general&#44; aunque parecen tener una incidencia mayor de proteinuria en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la infancia&#44; los afectados de enfermedad de Fabry pueden iniciar su sintomatolog&#237;a en la primera d&#233;cada de la vida en forma de episodios de dolor neurop&#225;tico&#44; acroparestesias&#44; manifestaciones gastrointestinales y trastornos de la sudoraci&#243;n&#46; Las acroparestesias o dolor neurop&#225;tico intenso en cualquier localizaci&#243;n que se exacerba con el ejercicio o los cambios de temperatura es el s&#237;ntoma inicial m&#225;s frecuente&#46; Puede aparecer dolor abdominal posprandial&#44; v&#243;mitos o diarrea&#44; e incluso confundirse con una apendicitis o c&#243;lico nefr&#237;tico&#46; En los estudios retrospectivos&#44; el dolor neurop&#225;tico se ha descrito en el 63&#37; de los ni&#241;os y el 46&#37; de las ni&#241;as&#59; y las molestias gastrointestinales en el 33&#37; de los ni&#241;os y el 19&#37; de las ni&#241;as&#46; En la adolescencia suelen aparecer lesiones cut&#225;neas en forma de angiomas superficiales&#44; telangiectasias o angioqueratomas&#46; Tienen tendencia a agruparse de forma bilateral y sim&#233;trica&#44; en la zona baja del abdomen&#44; genitales y nalgas &#40;distribuci&#243;n &#171;en ba&#241;ador&#187;&#41;&#46; La hipohidrosis es otra manifestaci&#243;n caracter&#237;stica&#44; presentando escasa tolerancia al calor y al ejercicio&#46; Las anomal&#237;as oculares suelen ser constantes&#44; en forma de opacidades corneales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cornea verticillata&#41;</span> y cataratas de la c&#225;psula posterior &#40;t&#237;picas de enfermedad de Fabry&#41;&#46; Las alteraciones auditivas como ac&#250;fenos e hipoacusia son tambi&#233;n frecuentes&#46; En la adolescencia pueden observarse ciertos rasgos faciales&#44; como engrosamiento labial y de los pliegues nasolabiales &#40;50&#37; de los casos&#41;&#46; Otras manifestaciones son retraso puberal o talla baja y&#44; ocasionalmente&#44; afectaci&#243;n de &#243;rganos mayores con disminuci&#243;n de la tasa de filtraci&#243;n glomerular&#44; proteinuria&#44; hipertrofia ventricular izquierda y anomal&#237;as vasculares cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#46; Para el diagn&#243;stico en mujeres es obligatorio realizar el estudio molecular ya que la actividad enzim&#225;tica puede tener valores normales al ser heterocigotas&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen 2 preparados comercializados para TES&#58; &#945;-galactosidasa A&#58; agalsidasa &#945; &#40;Replagal&#174;&#44; Shire&#41;&#44; y agalsidasa &#946; &#40;Fabrazyme&#174;&#44; Genzyme&#41;&#46; Ambos tratamientos han mostrado una eficacia similar para detener y&#47;o enlentecer la progresi&#243;n de la enfermedad a largo plazo&#58; mejora en las puntuaciones de dolor y calidad de vida&#44; mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a gastrointestinal&#44; de la audici&#243;n&#44; estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes con disfunci&#243;n renal levemoderada al inicio&#44; reducci&#243;n de la masa del ventr&#237;culo izquierdo hipertrofiado y reversi&#243;n de la respuesta vascular cerebral anormal&#46; El TES se recomienda en cuanto se ha realizado el diagn&#243;stico en adultos varones y en mujeres y ni&#241;os&#44; actualmente&#44; ante la presencia de manifestaciones cl&#237;nicas significativas o signos de afectaci&#243;n org&#225;nica mayor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Enfermedad de Pompe</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Pompe&#44; o glucogenosis II&#44; es una enfermedad neuromuscular progresiva originada por una deficiencia de la enzima &#945;-glucosidasa &#225;cida &#40;GAA&#41;&#44; que produce un c&#250;mulo de gluc&#243;geno en los tejidos originando la sintomatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se hereda de forma autos&#243;mica recesiva&#46; Hasta ahora se han descrito m&#225;s de 200 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GAA</span> &#40;17q25&#41;&#46; La mutaci&#243;n c32-13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#62;G es la m&#225;s frecuente y se asocia a formas de inicio m&#225;s tard&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; pero la correlaci&#243;n genotipo-fenotipo no es completa&#46; La incidencia en poblaci&#243;n cauc&#225;sica es de 1&#47;100&#46;000 nacidos&#46; En Israel o Taiw&#225;n es m&#225;s frecuente &#40;1&#47;40&#46;000 nacidos&#41;&#59; y m&#225;s frecuentes las formas de inicio tard&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Aunque cl&#237;nicamente la enfermedad de Pompe puede considerarse tambi&#233;n como un espectro continuo&#44; sigue siendo &#250;til su clasificaci&#243;n en la forma infantil precoz &#40;subdividida en cl&#225;sica y at&#237;pica&#41; y forma de inicio tard&#237;o&#44; a partir del a&#241;o de vida &#40;subdividida en juvenil y del adulto&#41;&#46; Todas presentan una miopat&#237;a progresiva&#46; Cuando la actividad enzim&#225;tica es inferior al 1&#37; la alteraci&#243;n de la funci&#243;n muscular es tan r&#225;pida e intensa que produce una enfermedad de inicio r&#225;pido y agresivo&#44; dando la forma cl&#225;sica&#44; la m&#225;s frecuente&#44; en donde adem&#225;s se afecta el m&#250;sculo card&#237;aco produciendo a cardiomegalia&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con enfermedad de Pompe cl&#225;sica presentan problemas de succi&#243;n y alimentaci&#243;n desde el nacimiento dando lugar a escasa ganancia ponderal y a dificultades respiratorias que les predispone a infecciones respiratorias graves&#44; antes de los 3&#8211;5 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Tienen hipoton&#237;a con ausencia de reflejos osteotendinosos&#46; La mayor&#237;a de los casos tienen cardiomegalia antes de los 6 meses por una cardiomiopat&#237;a hipertr&#243;fica&#44; y alteraci&#243;n de la conducci&#243;n card&#237;aca con complejos QRS grandes y PR cortos t&#237;picos en el ECG&#46; M&#225;s del 50&#37; tienen macroglosia y hepatomegalia&#46; Anal&#237;ticamente se observa un aumento de la creatincinasa &#40;CPK&#41; y de las transaminasas &#40;alanino y aminotransferasa&#41;&#44; por afectaci&#243;n muscular y hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La electromiograf&#237;a &#40;EMG&#41; muestra patr&#243;n miop&#225;tico y ocasionalmente puede aparecer patr&#243;n miot&#243;nico&#46; La enfermedad de Pompe precoz at&#237;pica tiene una evoluci&#243;n m&#225;s lenta&#44; sin cardiopat&#237;a o con leve hipertrofia ventricular y con supervivencia hasta los dos a&#241;os&#46; La edad media para precisar ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; sin tratamiento&#44; es a los 5&#44;9 meses y el fallecimiento a una edad media de 8&#44;7 meses&#59; menos de 25&#37; superan el a&#241;o de vida y el 7&#44;1&#37; viven m&#225;s de 2 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma juvenil de la enfermedad de Pompe&#44; de inicio tard&#237;o&#44; puede presentarse en cualquier momento tras el a&#241;o de vida y se caracteriza por retraso motor&#44; hipoton&#237;a y debilidad muscular proximal&#46; Los m&#250;sculos respiratorios se afectan precozmente y la muerte se produce por fallo respiratorio en ausencia de miocardiopat&#237;a&#46; La forma adulta&#44; menos frecuente&#44; se inicia entre la segunda y cuarta d&#233;cada de la vida &#40;edad media de inicio a los 24 a&#241;os&#41;&#44; incluso despu&#233;s de los 60 a&#241;os y cursa como una miopat&#237;a lentamente progresiva&#46; El fallo respiratorio suele tambi&#233;n desencadenar la muerte en estos casos&#46;</p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Precisa un abordaje mutidisciplinario para el tratamiento&#44; con especial atenci&#243;n en este caso al tratamiento sintom&#225;tico respiratorio&#44; cardiol&#243;gico&#44; diet&#233;tico y fisioter&#225;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En 2006 fue aprobado el uso comercial de la enzima recombinante &#40;Myozyme&#174;&#44; Genzyme Corporation&#41; en Europa y EE&#46;UU&#46; En la actualidad hay m&#225;s de 300 casos tratados en el mundo&#46; Se ha mostrado eficaz en el aumento de la supervivencia y la mejora de las funciones card&#237;aca&#44; respiratoria y motora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#59; se reduce el riesgo de ventilaci&#243;n invasiva en un 58&#37; y el riesgo de muerte en un 79&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Se sugiere en un estudio reciente que los resultados observados no son tan buenos a largo plazo si el inicio del tratamiento es tard&#237;o y la situaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes es m&#225;s grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="b0025"></elsevierMultimedia></p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Mucopolisacaridosis tipo I</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La MPS I es una enfermedad lisosomal autos&#243;mica recesiva originada por el d&#233;ficit de la enzima &#945;-iduronidasa que ocasiona la acumulaci&#243;n progresiva de GAG&#44; dermat&#225;n y hepar&#225;n sulfato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Se han descrito m&#225;s de 100 mutaciones diferentes en el gen responsable &#40;4p16&#41;&#46; Las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">W402X&#44; Q70X</span> y <span class="elsevierStyleItalic">P533R</span> son responsables de la mitad de los alelos en la poblaci&#243;n de origen europeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Su prevalencia general se estima en 1&#44;07&#47;100&#46;000 nacimientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; aunque la incidencia en Irlanda es mucho mayor y la m&#225;s alta conocida hasta la fecha&#44; 1&#47;26&#46;206 reci&#233;n nacidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se describen 3 formas cl&#237;nicas&#46; La forma cl&#237;nica m&#225;s grave&#44; de progresi&#243;n m&#225;s r&#225;pida&#44; o s&#237;ndrome de Hurler &#40;MPS IH&#41;&#59; la atenuada&#44; de progresi&#243;n m&#225;s lenta&#44; o s&#237;ndrome de Scheie &#40;MPS IS&#41; y la intermedia denominada s&#237;ndrome de Hurler-Scheie &#40;MPS IHS&#41;&#46; Hoy d&#237;a se prefiere clasificarla en 2 grupos&#44; la forma grave &#40;IH&#41; y la forma atenuada &#40;IS y IHS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os con MPS IH suelen ser asintom&#225;ticos al nacimiento y progresivamente va apareciendo hepatosplenomegalia&#44; rasgos faciales toscos&#44; opacificaci&#243;n corneal&#44; displasia esquel&#233;tica &#40;disostosis m&#250;ltiple&#41;&#44; baja talla&#44; hipoacusia&#44; retraso mental progresivo&#44; afectaci&#243;n card&#237;aca &#40;hipertrofia septal y valvulopat&#237;a&#41; y fallo cardiorrespiratorio progresivo&#46; Su crecimiento se va enlenteciendo a partir del primer a&#241;o de vida&#44; y su retraso psicomotor es evidente durante el segundo a&#241;o de vida&#44; con regresi&#243;n motora y pr&#225;cticamente ausencia del lenguaje&#46; La disostosis m&#250;ltiple caracter&#237;stica se constata radiol&#243;gicamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41; por engrosamiento de huesos craneales&#44; silla turca agrandada en forma de J&#44; deformidades de v&#233;rtebras lumbares en forma de gancho&#44; cifoescoliosis&#44; acortamiento de huesos largos&#44; pelvis hipopl&#225;sicas con cabezas femorales peque&#241;as y huesos de manos y pies acortados y de forma trapezoidal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin tratamiento&#44; los pacientes con MPS IH tienen una supervivencia de 6&#44;8 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Las formas m&#225;s leves &#40;atenuada e intermedia&#41; pueden no desarrollar s&#237;ntomas hasta los 3&#8211;10 a&#241;os&#44; se caracterizan por rigidez articular&#44; valvulopat&#237;a a&#243;rtica y opacidad corneal&#44; pero la inteligencia y la talla suelen ser normales y pueden sobrevivir hasta la adolescencia o edad adulta&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la d&#233;cada de los a&#241;os 1980 algunos pacientes con MPS I han recibido TPH&#44; sobre todo alog&#233;nico de m&#233;dula &#243;sea&#46; Un trasplante con &#233;xito puede preservar&#44; si se realiza muy precozmente &#40;por debajo de los 2 a&#241;os&#41;&#44; las funciones neurocognitivas y mejorar algunos aspectos de la enfermedad som&#225;tica &#40;hepatosplenomegalia&#44; fenotipo facial&#44; rigidez articular&#44; enfermedad card&#237;aca y apnea del sue&#241;o&#41;&#44; aunque tiene muy poco impacto en la enfermedad &#243;sea y un efecto muy variable a nivel ocular&#46; Se han publicado algunos trabajos en los que el uso previo de TES mejora las tasas de supervivencia y de implante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El TES con laronidasa &#40;Aldurayme&#174;&#59; Genzyme Corporation&#41; fue aprobado en 2003 y m&#225;s de 100 pacientes han sido tratados hasta la fecha&#46; Sus beneficios cl&#237;nicos incluyen disminuci&#243;n de la hepatomegalia&#44; mejor&#237;a de la funci&#243;n respiratoria&#44; mejor&#237;a de la deambulaci&#243;n&#44; aumento de la amplitud de los movimientos articulares&#44; disminuci&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda y disminuci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de GAG&#59; adem&#225;s de una muy buena tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;40</span></a>&#46;<elsevierMultimedia ident="b0030"></elsevierMultimedia></p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Mucopolisacaridosis II &#40;MPS II&#41; o s&#237;ndrome de Hunter</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La MPS II se produce por un d&#233;ficit de la enzima iduronato-2-sulfatasa &#40;I2S&#41; ocasionado por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">IDS</span> &#40;Xq28&#41;&#46; M&#225;s de 300 mutaciones se han descrito hasta la fecha&#46; Es la &#250;nica MPS que se transmite con un patr&#243;n ligado a X y su prevalencia estimada en los reci&#233;n nacidos varones es de 1&#47;170&#46;000&#59; tambi&#233;n se ha descrito MPS II en algunas mujeres heterocigotas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Actualmente la clasificaci&#243;n cl&#237;nica en forma grave y leve o atenuada se considera muy simplista y es mejor considerarla como un espectro continuo de fenotipos entre los dos extremos&#46; Sus rasgos cl&#237;nicos son muy parecidos a la MPS I&#44; con tosquedad facial&#44; macrocefalia&#44; hirsutismo&#44; cifoescoliosis&#44; hepatosplenomegalia&#44; hernias abdominales y&#47;o inguinales y talla baja &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0010">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#46; Presenta p&#225;pulas cut&#225;neas caracter&#237;sticas&#44; adem&#225;s de afectaci&#243;n card&#237;aca &#40;sobre todo valvular&#41;&#44; esquel&#233;tica&#44; respiratoria y neurol&#243;gica progresivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;44</span></a>&#46; Sin tratamiento&#44; la muerte suele ocurrir en torno a la adolescencia en la forma m&#225;s grave de la enfermedad&#44; mientras que las formas leves&#44; sin afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; pueden sobrevivir hasta la &#233;poca adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El TES con I2S recombinante &#40;Elaprase&#174;&#44; Shire HGT&#41; fue comercializado en Europa en 2007&#44; tras comprobarse su eficacia y seguridad en los ensayos cl&#237;nicos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; De forma prospectiva y desde entonces tambi&#233;n se ha confirmado su beneficio a trav&#233;s del Hunter Outcome Survey &#40;HOS&#41;&#44; registro multic&#233;ntrico e internacional de datos de MPS II iniciado en 2005 para mejorar el conocimiento de la historia natural de la enfermedad y vigilar la seguridad y eficacia del TES&#46; Hasta enero de 2010 se han seguido 259 pacientes europeos con TES&#44; en los que se ha observado de forma significativa disminuci&#243;n de la excreci&#243;n de GAG&#44; reducci&#243;n de la hepatomegalia&#44; aumento de la capacidad vital forzada respiratoria&#44; mejora de la deambulaci&#243;n y reducci&#243;n de la masa ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado una seguridad y eficacia similar del TES en ni&#241;os espa&#241;oles menores de 5 a&#241;os tratados precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Mucopolisacaridosis VI o s&#237;ndrome de Maroteaux-Lamy</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mucopolisacaridosis VI &#40;MPS VI&#41; es una enfermedad autos&#243;mica recesiva&#44; causada por mutaciones en el gen de la arilsulfatasa B <span class="elsevierStyleItalic">&#40;ARSB&#41;</span> localizado en 5q13-14&#46; La prevalencia media de MPS VI es de 1&#47;238&#46;000 nacidos&#46; En la poblaci&#243;n inmigrante turca en Alemania es mucho m&#225;s frecuente &#40;1&#47;43&#46;261nacidos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a m&#225;s llamativa est&#225; determinada por la dismorfia y la displasia esquel&#233;tica caracter&#237;sticas que incluyen talla corta&#44; disostosis m&#250;ltiple y degeneraci&#243;n articular&#46; Las formas r&#225;pidamente progresivas pueden tener inicio desde el nacimiento y la muerte puede ocurrir antes de la segunda d&#233;cada&#46; Las formas m&#225;s lentamente progresivas pueden tener desarrollo normal en los primeros meses y los pacientes vivir hasta la quinta d&#233;cada&#46; Otros problemas frecuentes son&#58; afectaci&#243;n de las v&#225;lvulas card&#237;acas&#44; alteraci&#243;n de la funci&#243;n pulmonar&#44; hepatosplenomegalia&#44; sinusitis&#44; otitis media&#44; p&#233;rdida auditiva&#44; apneas del sue&#241;o&#44; opacidades corneales&#44; s&#237;ndrome del t&#250;nel carpiano y hernias inguinales y umbilicales&#46; En general&#44; no hay deficiencia intelectual&#44; pero puede haber otros problemas neurol&#243;gicos por compresi&#243;n medular&#44; inestabilidad de la columna cervical&#44; engrosamiento men&#237;ngeo o estenosis &#243;seas&#44; hidrocefalia comunicante&#44; atrofia del nervio &#243;ptico y ceguera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco&#44; el tratamiento sintom&#225;tico y el TPH eran los &#250;nicos tratamientos disponibles&#46; El TES se realiza con galsufasa &#40;Naglazyme&#174;&#44; Bio-Marin&#41;&#44; autorizada en Europa en 2006&#44; y mejora el crecimiento&#44; el desarrollo puberal y la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Su efectividad es mayor si se utiliza precozmente e incluso en estadios precl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col"><span class="elsevierStyleBold">Cl&#237;nica y&#47;o sistemas afectados</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#946;-Glucosidasa &#225;cida &#40;glucocerebrosidasa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatosplenomegalia<br>Anemia&#44; trombocitopenia<br>Afectaci&#243;n &#243;sea<br>Infiltraci&#243;n pulmonar<br>Neurol&#243;gica en 2 y 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Imiglucerasa &#40;Cerezyme&#174;&#41; 60 UI&#47;kg cada 2 semanas<br>Velaglucerasa &#40;Vpriv&#174;&#41; 60 UI&#47;kg cada 2 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fabry&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#945;-Galactosidasa A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Polineuropat&#237;a<br>Hipohidrosis<br>Gastrointestinal<br>Fallo renal<br>Hipertrofia card&#237;aca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agalsidasa &#946; &#40;Fabrazyme&#174;&#41;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas<br>Agalsidasa &#945; &#40;Replagal&#174;&#41; 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pompe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#945;-glucosidasa &#225;cida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Miopat&#237;a progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alglucosidasa &#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glucogenosis II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;maltasa &#225;cida&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Debilidad<br>Cardiopat&#237;a<br>Deterioro respiratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Myozyme&#174;&#41; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPS I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#945;-Iduronidasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatoesplenomegalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laronidasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hurler&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disostosis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Aldurazyme&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Scheie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dismorfia<br>Hipoacusia<br>Cardiopulmonar<br>Opacidades corneales<br>Cognitivo afectado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada semana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPS II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Iduronato-2-sulfatasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Similar a MPS I&#44; sin afectaci&#243;n corneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Idursulfasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hunter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Piel con p&#225;pulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Elaprase&#174;&#41; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada semana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MPS VI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Arilsulfatasa B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disostosis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Galsulfasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Maroteaux- Lamy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;N-acetilgalacto-samina-4-sulfatasa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatosplenomegalia<br>Dismorfia<br>Hipoacusia<br>Afectaci&#243;n card&#237;aca<br>Afectaci&#243;n corneal<br>No cognitiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Naglazyme&#174;&#41; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada semana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Original language: English
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