El ácido bempedoico actúa inhibiendo la adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL) y consecuentemente la biosíntesis del colesterol, lo que induce el aumento de la expresión de receptores LDL, incrementando el aclaramiento de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Se trata de un profármaco de administración oral con activación intracelular. Su activación se produce en las células hepáticas y en menor proporción en las células renales, estando ausente en el tejido adiposo y en las células musculares. Por ello, a diferencia de las estatinas, su potencial efecto miotóxico es muy limitado. Ha sido aprobado recientemente como fármaco hipolipemiante en combinación con dieta, con estatinas o con otros fármacos hipolipemientes en pacientes con hipercolesterolemia, dislipemia mixta, con intolerancia a estatinas o bien que estas estén contraindicadas. La comercialización del ácido bempedoico implica en la práctica clínica, disponer de una nueva familia de fármacos hipolipemiantes.
Bempedoic acid acts by inhibiting adenosine triphosphate-citrate lyase (ACL) and consequently cholesterol biosynthesis, leading to increased expression of LDL receptors and increasing low-density lipoproteins (LDL-C) plasma clearence. It is a prodrug for oral administration with intracellular activation. It is activatedin liver cells and to a lesser extent in kidney cells, being absent in adipose tissue and muscle cells. Therefore, unlike statins, its potential myotoxic effect is very limited. It has recently been approved as a lipid-lowering drug in combination with diet, with statins, or with other lipid-lowering drugs in patients with hypercholesterolaemia, mixed dyslipidaemia, statin intolerance, or when these are contraindicated. The marketing of bempedoic acid implies, in clinical practice, having a new family of lipid-lowering drugs.
El ácido bempedoico es el primer fármaco de administración oral dentro del grupo de fármacos clasificados como inhibidores de la adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL)1, que inhibe la biosíntesis del colesterol actuando por la misma vía que las estatinas pero en un paso metabólico más precoz y cuyo resultado final es la reducción del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), mediante regulación de la síntesis de los receptores de LDL secundaria a la reducción de la concentración de colesterol intracelular2.
El ácido bempedoico ha sido aprobado este año 2020 por la Food and Drugs Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para uso en monoterapia o bien en combinación fija con ezetimiba para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Las indicaciones de su aprobación en Europa son: 1. En monoterapia en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) o dislipemia mixta como complemento de la dieta. 2. En combinación con estatinas o estatinas con otras terapias hipolipemiantes en pacientes que no alcanzan los objetivos terapéuticos recomendados de cLDL. 3. En monoterapia o en combinación en pacientes intolerantes a las estatinas o si las estatinas están contraindicadas.
Mecanismo de acción. Aspectos farmacodinámicosEl ácido bempedoico (ETC-1002, ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico) modula dos dianas distintas y complementarias: 1) ACL, acción fundamental en humanos y 2) Adenosina mono-proteína quinasa activada por fosfato (AMPK).
El ácido bempedoico es un profármaco, es una pequeña molécula capaz de atravesar las membranas celulares. Se activa intracelularmente por la conversión a ácido bempedoico-coenzima A (CoA) a través de la acil-CoA sintetasa-1 de cadenas muy largas (ACSVL1), que de forma mayoritaria se expresa en las células hepáticas y en menor proporción en las células renales, estando ausente en el tejido adiposo y en las células musculares. Esta especificidad de acción a nivel hepático podría evitar los posibles efectos secundarios musculares que se describen con las estatinas3. Por ello, aunque tanto las estatinas como el ácido bempedoico actúan sobre la vía de biosíntesis del colesterol, la ausencia del ácido bempedoico activo en el músculo limita su potencial efecto miotóxico4.
En el hígado la forma activa, el ácido bempedoico-CoA esterificado con un ácido graso de cadena muy larga, inhibe la ACL reduciendo de forma rápida la acetil CoA que es el sustrato común para la síntesis de ácidos grasos y esteroles, en un punto de la síntesis de los lípidos proximal a la acción de la 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA, sobre la que actúan las estatinas.
De forma complementaria a los efectos sobre la ACL, en el animal de experimentación, activa AMPK que tiene múltiples funciones sobre el metabolismo de la glucosa. La figura 1 muestra como el ácido bempedoico interfiere en la biosíntesis del colesterol2.
Modo de acción del ácido bempedoico2.
El ácido bempedoico regula a la baja la biosíntesis de colesterol al inhibir la ACL, una enzima citosólica que actúa en la cadena de síntesis de colesterol de una fase previa a la de la HMG-CoA reductasa, diana terapéutica de las estatinas.
TCA: ciclo del ácido tricarboxílico.
En animales de experimentación, la activación de AMPK por el ácido bempedoico conlleva la reducción de las concentraciones de colesterol y triglicéridos en el plasma, la grasa hepática, marcadores inflamatorios, el control de la glicemia, la presión arterial y de forma destacada el desarrollo de la arterioclerosis5. Este efecto sobre AMPK es probablemente selectivo en roedores y no ocurre en humanos. El ácido bempedoico activa la isoforma b-1 de la AMPK que es la que se expresa en ratones, mientras que la isoforma b-2, expresada en humanos no es activada por el fármaco. Por tanto, la acción del ácido bempedoico activando AMPK a nivel hepático está restringido a los roedores y no se ha demostrado que contribuya a la reducción de cLDL en humanos6,7.
En el hepatocito, el exceso de glucosa activa el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial (TCA) que mediante la vía de ACL cataliza la escisión del citrato en oxaloacetato y acetil-CoA, ambos son moléculas intermedias importantes en la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol. La enzima ACL se expresa de forma importante en tejidos lipogénicos como el hígado y el tejido adiposo blanco8. En la biosíntesis del colesterol, la acetil-CoA sirve como sustrato para la síntesis de colesterol y ácidos grasos9. La inhibición del ACL por del ácido bempedoico reduce la concentración de colesterol en el citosol de la célula hepática, lo que activa el factor de transcripción (SREBP-2) que determina un aumento de la expresión de los receptores de LDL10.
El aumento en número de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos produce un mayor aclaramiento de las partículas de LDL circulantes y por tanto la disminución de su concentración sanguínea11.
En animales de experimentación se ha observado que la inhibición de ACL por la acción de ácido bempedoico disminuye también la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, si bien sus efectos sobre los niveles de triglicéridos circulantes en humanos son muy limitados. Sin embargo, el ácido bempedoico parece disminuir la acumulación de triglicéridos intracelulares en los hepatocitos, lo que puede traducirse en un beneficio clínico de protección contra la esteatosis hepática, a menudo asociada con dislipidemia10,12. En modelos animales, el bloqueo de ACL específico del hígado protege de la esteatosis hepática además de reducir los niveles de cLDL. En un estudio con ratones obesos y diabéticos sé observó que la administración de ácido bempedoico mejoraba no solo la esteatosis hepática, sino que se acompañó de una reducción en plasma de las lipoproteínas no HDL, triglicéridos y mejoró la tolerancia a glucosa12.
FarmacocinéticaLa tabla 1 muestra las principales características farmacocinéticas del ácido bempedoico13.
Principales datos farmacocinéticos de interés clínico
| Variable farmacocinética | Valor |
|---|---|
| Concentración plasmática máxima (Cmáx) a la dosis de 180 mg/día | 20,6 ± 6,1μg/mL |
| Concentración plasmática (AUC) | 289,0 ± 96,4 μg/h/mL |
| Tiempo en alcanzar concentraciones plasmáticas estables con el tratamiento | 7 días |
| Cmáx del metabolito activo ESP15228 | 2,8 ± 0,9 μg/mL |
| AUC del metabolito activo ESP15228 | 51,2 ± 17,2 μg/h/mL |
| Tiempo medio de absorción (dosis 180 mg) | 3,5 horas |
| Interacción con la comida | No se produce |
| Volumen de distribución | 18 L |
| Asociación a proteínas plasmáticas | 99,3% |
| Eliminación | 11,2 mL/min |
| Vida media | 21 + 11 h |
| Metabolización hepática | Acil-glucuronización |
| Eliminación | 70% renal; 30% fecal |
El ácido bempedoico se administra por vía oral en comprimidos de 180 mg, una vez al día con o sin alimentos y alcanza una concentración estable después de siete días.
El ácido bempedoico se absorbe rápidamente a través de intestino delgado y penetra en el hígado mediante transportadores diferentes a los de las estatinas por lo que no existe una absorción hepática competitiva con las mismas12. Alcanza la concentración máxima a las 3,5 horas. Su vida media aproximada oscila entre 15 y 24 horas.
Se metaboliza reversiblemente a ESP15228, otro metabolito activo. Tanto el ácido bempedoico como el ESP15228 son inactivados por UGT2B7 mediante glucuronización.
Se excreta predominantemente por la orina (∼70%) y el resto se excreta a través de las heces (∼ 30%). Estudios cinéticos en grupos reducidos mostraron que el área bajo la curva (AUC) media del ácido bempedoico en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave fueron 1,5, 2,3 y 2,4 veces mayores, respectivamente, que en sujetos con función renal normal tras la administración de una sola dosis.
Un análisis farmacocinético poblacional agrupando todos los ensayos clínicos realizados (n = 2.261) reveló que la media de exposición al ácido bempedoico fue 1,4 y 1,9 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal, diferencias que no se consideraron clínicamente significativas14.
La Cmáx y el AUC medias de una sola dosis de ácido bempedoico o bien de su metabolito activo, disminuyó en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, sin embargo, los cambios observados no conllevaron una menor eficacia del fármaco.
El ácido bempedoico y su forma glucuronizada son inhibidores débiles de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. El ácido bempedoico inhibe también de forma débil el transportador OAT2, lo que parece ser el mecanismo por el cual produce los pequeños aumentos de la creatinina sérica y del ácido úrico observados en los estudios clínicos.
La inhibición de OATP1B1 y OATP1B3 probablemente explicaría las interacciones medicamentosas con algunas estatinas y el riesgo de aumentar la toxicidad muscular de éstas. La exposición sistémica de simvastatina y pravastatina aumentó dos veces y la atorvastatina y rosuvastatina 1,7 veces al ser coadministrados con ácido bempedoico. Por ello, se recomienda restringir la dosis de simvastatina 20 mg y pravastatina 40 mg cuando se usan de forma concomitante con el ácido bempedoico15.
Estudios in vitro con ácido bempedoico han permitido demostrar que no es un inhibidor del citocromo P450 3A 4 (CYP3A4) ni de la «breast cancer resistance proteins» (BCRP). En un ensayo clínico de fase II con atorvastatina 80 mg/día y ácido bempedoico (2:1) durante cuatro semanas, en el que se evaluó el impacto sobre los parámetros farmacocinéticos, se observó un aumento en un 30% de la exposición ala atorvastatina y su principal metabolito activo, sin embargo, ello no se consideró clínicamente significativo para causar efectos secundarios16.
Ezetimiba es un hipolipemiante que actúa inhibiendo de forma selectiva el transportador de intestinal selectivo de colesterol niemann-pick C1 like 1(NPC1L1). Se metaboliza mediante glucuronización por la acción de uridina 5́-difosfato-glucuronosiltranferasa (UGT) en el intestino. No se han descrito interacciones entre ezetimiba y el ácido bempedoico. En algunos estudios clínicos con la combinación de ácido bempedoico con ezetimiba se ha observado un discreto aumento del ácido úrico.
La proteína C reactiva (PCR) es un marcador tradicional de inflamación que se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
En diferentes ensayos clínicos de Fase II en pacientes hipercolesterolémicos tratados con ácido bempedoico solo o bien en combinación con otros fármacos hipolipemiantes se ha observado una reducción estadísticamente significativa de la PCR en comparación con el grupo placebo. Esta reducción de la PCR tras la administración de ácido bempedoico se ha observado de forma persistente en diferentes grupos estudiados, en pacientes con diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia, en pacientes intolerantes a las estatinas o en pacientes tratados con estatinas17,4.
A pesar de las evidencias relativamente robustas sobre la acción del ácido bempedoico en los niveles de PCR, no se ha identificado ningún mecanismo plausible por la que el ácido bempedoico pueda ejercer esta acción antiinflamatoria.
Mensajes clave- -
ACL es una enzima crítica que une el catabolismo de la glucosa con la lipogénesis al proporcionar acetil-CoA del citrato de las mitocondrias para la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol en humanos.
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La inhibición de la ACL es una nueva vía para disminuir la biosíntesis de colesterol y la consecuente reducción de cLDL.
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El ácido bempedoico es el primer fármaco oral capaz de inhibir ACL. Dado que precisa ser esterificado mediante la enzima ACSVL1, y que se expresa de forma prácticamente exclusiva en el hígado, tiene una elevada especificidad de acción hepática.
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El ácido bempedoico ha sido autorizado en EE. UU. como fármaco hipolipemiante como complemento de la dieta, en combinación con estatina y otro fármaco hipolipemiante en aquellos pacientes que no alcanzan objetivos terapéuticos de cLDL en monoterapia o en combinación con ezetimiba:
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Pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar).
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Dislipemia mixta.
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Pacientes intolerantes a las estatinas o bien si la estatina está contraindicada.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Nota al suplementoEste artículo forma parte del suplemento «Tratamiento de las dislipemias y prevención cardiovascular», que cuenta con el patrocinio de Daiichi-Sankyo.