Ácido bempedoico. Mecanismo de acción y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas | Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

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El ácido bempedoico regula a la baja la biosíntesis de colesterol al inhibir la ACL, una enzima citosólica que actúa en la cadena de síntesis de colesterol de una fase previa a la de la HMG-CoA reductasa, diana terapéutica de las estatinas. 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Las indicaciones de su aprobación en Europa son: 1. En monoterapia en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) o dislipemia mixta como complemento de la dieta. 2. En combinación con estatinas o estatinas con otras terapias hipolipemiantes en pacientes que no alcanzan los objetivos terapéuticos recomendados de cLDL. 3. En monoterapia o en combinación en pacientes intolerantes a las estatinas o si las estatinas están contraindicadas.Mecanismo de acción. Aspectos farmacodinámicosEl ácido bempedoico (ETC-1002, ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico) modula dos dianas distintas y complementarias: 1) ACL, acción fundamental en humanos y 2) Adenosina mono-proteína quinasa activada por fosfato (AMPK).El ácido bempedoico es un profármaco, es una pequeña molécula capaz de atravesar las membranas celulares. Se activa intracelularmente por la conversión a ácido bempedoico-coenzima A (CoA) a través de la acil-CoA sintetasa-1 de cadenas muy largas (ACSVL1), que de forma mayoritaria se expresa en las células hepáticas y en menor proporción en las células renales, estando ausente en el tejido adiposo y en las células musculares. Esta especificidad de acción a nivel hepático podría evitar los posibles efectos secundarios musculares que se describen con las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">3</a>. Por ello, aunque tanto las estatinas como el ácido bempedoico actúan sobre la vía de biosíntesis del colesterol, la ausencia del ácido bempedoico activo en el músculo limita su potencial efecto miotóxico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">4</a>.En el hígado la forma activa, el ácido bempedoico-CoA esterificado con un ácido graso de cadena muy larga, inhibe la ACL reduciendo de forma rápida la acetil CoA que es el sustrato común para la síntesis de ácidos grasos y esteroles, en un punto de la síntesis de los lípidos proximal a la acción de la 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA, sobre la que actúan las estatinas.De forma complementaria a los efectos sobre la ACL, en el animal de experimentación, activa AMPK que tiene múltiples funciones sobre el metabolismo de la glucosa. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra como el ácido bempedoico interfiere en la biosíntesis del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En animales de experimentación, la activación de AMPK por el ácido bempedoico conlleva la reducción de las concentraciones de colesterol y triglicéridos en el plasma, la grasa hepática, marcadores inflamatorios, el control de la glicemia, la presión arterial y de forma destacada el desarrollo de la arterioclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">5</a>. Este efecto sobre AMPK es probablemente selectivo en roedores y no ocurre en humanos. El ácido bempedoico activa la isoforma b-1 de la AMPK que es la que se expresa en ratones, mientras que la isoforma b-2, expresada en humanos no es activada por el fármaco. Por tanto, la acción del ácido bempedoico activando AMPK a nivel hepático está restringido a los roedores y no se ha demostrado que contribuya a la reducción de cLDL en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">6,7</a>.En el hepatocito, el exceso de glucosa activa el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial (TCA) que mediante la vía de ACL cataliza la escisión del citrato en oxaloacetato y acetil-CoA, ambos son moléculas intermedias importantes en la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol. La enzima ACL se expresa de forma importante en tejidos lipogénicos como el hígado y el tejido adiposo blanco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">8</a>. En la biosíntesis del colesterol, la acetil-CoA sirve como sustrato para la síntesis de colesterol y ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">9</a>. La inhibición del ACL por del ácido bempedoico reduce la concentración de colesterol en el citosol de la célula hepática, lo que activa el factor de transcripción (SREBP-2) que determina un aumento de la expresión de los receptores de LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">10</a>.El aumento en número de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos produce un mayor aclaramiento de las partículas de LDL circulantes y por tanto la disminución de su concentración sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">11</a>.En animales de experimentación se ha observado que la inhibición de ACL por la acción de ácido bempedoico disminuye también la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, si bien sus efectos sobre los niveles de triglicéridos circulantes en humanos son muy limitados. Sin embargo, el ácido bempedoico parece disminuir la acumulación de triglicéridos intracelulares en los hepatocitos, lo que puede traducirse en un beneficio clínico de protección contra la esteatosis hepática, a menudo asociada con dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">10,12</a>. En modelos animales, el bloqueo de ACL específico del hígado protege de la esteatosis hepática además de reducir los niveles de cLDL. En un estudio con ratones obesos y diabéticos sé observó que la administración de ácido bempedoico mejoraba no solo la esteatosis hepática, sino que se acompañó de una reducción en plasma de las lipoproteínas no HDL, triglicéridos y mejoró la tolerancia a glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">12</a>.FarmacocinéticaLa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las principales características farmacocinéticas del ácido bempedoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">13</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El ácido bempedoico se administra por vía oral en comprimidos de 180 mg, una vez al día con o sin alimentos y alcanza una concentración estable después de siete días.El ácido bempedoico se absorbe rápidamente a través de intestino delgado y penetra en el hígado mediante transportadores diferentes a los de las estatinas por lo que no existe una absorción hepática competitiva con las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">12</a>. Alcanza la concentración máxima a las 3,5 horas. Su vida media aproximada oscila entre 15 y 24 horas.Se metaboliza reversiblemente a ESP15228, otro metabolito activo. Tanto el ácido bempedoico como el ESP15228 son inactivados por UGT2B7 mediante glucuronización.Se excreta predominantemente por la orina (∼70%) y el resto se excreta a través de las heces (∼ 30%). Estudios cinéticos en grupos reducidos mostraron que el área bajo la curva (AUC) media del ácido bempedoico en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave fueron 1,5, 2,3 y 2,4 veces mayores, respectivamente, que en sujetos con función renal normal tras la administración de una sola dosis.Un análisis farmacocinético poblacional agrupando todos los ensayos clínicos realizados (n = 2.261) reveló que la media de exposición al ácido bempedoico fue 1,4 y 1,9 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal, diferencias que no se consideraron clínicamente significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">14</a>.La Cmáx y el AUC medias de una sola dosis de ácido bempedoico o bien de su metabolito activo, disminuyó en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, sin embargo, los cambios observados no conllevaron una menor eficacia del fármaco.El ácido bempedoico y su forma glucuronizada son inhibidores débiles de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. El ácido bempedoico inhibe también de forma débil el transportador OAT2, lo que parece ser el mecanismo por el cual produce los pequeños aumentos de la creatinina sérica y del ácido úrico observados en los estudios clínicos.La inhibición de OATP1B1 y OATP1B3 probablemente explicaría las interacciones medicamentosas con algunas estatinas y el riesgo de aumentar la toxicidad muscular de éstas. La exposición sistémica de simvastatina y pravastatina aumentó dos veces y la atorvastatina y rosuvastatina 1,7 veces al ser coadministrados con ácido bempedoico. Por ello, se recomienda restringir la dosis de simvastatina 20 mg y pravastatina 40 mg cuando se usan de forma concomitante con el ácido bempedoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">15</a>.Estudios in vitro con ácido bempedoico han permitido demostrar que no es un inhibidor del citocromo P450 3A 4 (CYP3A4) ni de la «breast cancer resistance proteins» (BCRP). En un ensayo clínico de fase II con atorvastatina 80 mg/día y ácido bempedoico (2:1) durante cuatro semanas, en el que se evaluó el impacto sobre los parámetros farmacocinéticos, se observó un aumento en un 30% de la exposición ala atorvastatina y su principal metabolito activo, sin embargo, ello no se consideró clínicamente significativo para causar efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">16</a>.Ezetimiba es un hipolipemiante que actúa inhibiendo de forma selectiva el transportador de intestinal selectivo de colesterol niemann-pick C1 like 1(NPC1L1). Se metaboliza mediante glucuronización por la acción de uridina 5́-difosfato-glucuronosiltranferasa (UGT) en el intestino. No se han descrito interacciones entre ezetimiba y el ácido bempedoico. En algunos estudios clínicos con la combinación de ácido bempedoico con ezetimiba se ha observado un discreto aumento del ácido úrico.La proteína C reactiva (PCR) es un marcador tradicional de inflamación que se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.En diferentes ensayos clínicos de Fase II en pacientes hipercolesterolémicos tratados con ácido bempedoico solo o bien en combinación con otros fármacos hipolipemiantes se ha observado una reducción estadísticamente significativa de la PCR en comparación con el grupo placebo. Esta reducción de la PCR tras la administración de ácido bempedoico se ha observado de forma persistente en diferentes grupos estudiados, en pacientes con diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia, en pacientes intolerantes a las estatinas o en pacientes tratados con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">17,4</a>.A pesar de las evidencias relativamente robustas sobre la acción del ácido bempedoico en los niveles de PCR, no se ha identificado ningún mecanismo plausible por la que el ácido bempedoico pueda ejercer esta acción antiinflamatoria.Mensajes clave<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-ACL es una enzima crítica que une el catabolismo de la glucosa con la lipogénesis al proporcionar acetil-CoA del citrato de las mitocondrias para la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol en humanos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-La inhibición de la ACL es una nueva vía para disminuir la biosíntesis de colesterol y la consecuente reducción de cLDL.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">-El ácido bempedoico es el primer fármaco oral capaz de inhibir ACL. Dado que precisa ser esterificado mediante la enzima ACSVL1, y que se expresa de forma prácticamente exclusiva en el hígado, tiene una elevada especificidad de acción hepática.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">-El ácido bempedoico ha sido autorizado en EE. 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Se trata de un profármaco de administración oral con activación intracelular. Su activación se produce en las células hepáticas y en menor proporción en las células renales, estando ausente en el tejido adiposo y en las células musculares. Por ello, a diferencia de las estatinas, su potencial efecto miotóxico es muy limitado. Ha sido aprobado recientemente como fármaco hipolipemiante en combinación con dieta, con estatinas o con otros fármacos hipolipemientes en pacientes con hipercolesterolemia, dislipemia mixta, con intolerancia a estatinas o bien que estas estén contraindicadas. La comercialización del ácido bempedoico implica en la práctica clínica, disponer de una nueva familia de fármacos hipolipemiantes." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Bempedoic acid acts by inhibiting adenosine triphosphate-citrate lyase (ACL) and consequently cholesterol biosynthesis, leading to increased expression of LDL receptors and increasing low-density lipoproteins (LDL-C) plasma clearence. It is a prodrug for oral administration with intracellular activation. It is activatedin liver cells and to a lesser extent in kidney cells, being absent in adipose tissue and muscle cells. Therefore, unlike statins, its potential myotoxic effect is very limited. It has recently been approved as a lipid-lowering drug in combination with diet, with statins, or with other lipid-lowering drugs in patients with hypercholesterolaemia, mixed dyslipidaemia, statin intolerance, or when these are contraindicated. The marketing of bempedoic acid implies, in clinical practice, having a new family of lipid-lowering drugs." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1351 "Ancho" => 2675 "Tamanyo" => 203839 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Modo de acción del ácido bempedoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">2</a>. El ácido bempedoico regula a la baja la biosíntesis de colesterol al inhibir la ACL, una enzima citosólica que actúa en la cadena de síntesis de colesterol de una fase previa a la de la HMG-CoA reductasa, diana terapéutica de las estatinas. TCA: ciclo del ácido tricarboxílico." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable farmacocinética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentración plasmática máxima (Cmáx) a la dosis de 180 mg/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,6 ± 6,1μg/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentración plasmática (AUC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">289,0 ± 96,4 μg/h/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo en alcanzar concentraciones plasmáticas estables con el tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cmáx del metabolito activo ESP15228 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,8 ± 0,9 μg/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AUC del metabolito activo ESP15228 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51,2 ± 17,2 μg/h/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo medio de absorción (dosis 180 mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,5 horas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interacción con la comida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No se produce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Volumen de distribución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación a proteínas plasmáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eliminación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,2 mL/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vida media \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 + 11 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metabolización hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acil-glucuronización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eliminación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70% renal; 30% fecal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2628565.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales datos farmacocinéticos de interés clínico" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Bempedoic acid: Everything with a place and purpose" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J. 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ORIGINAL

Ácido bempedoico. Mecanismo de acción y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Bempedoic acid. Mechanism of action and pharmacokinetic and pharmacodynamic properties

Lluís Masana Marín, Núria Plana Gil

Autor para correspondencia

nplana@grupsagessa.com

Autor para correspondencia.

Unitat de Medicina Vascular i Metabolisme. Hospital Universitari Sant Joan. Universitat Rovira I Virgili. IISPV. CIBERDEM, Reus, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico es el primer f&#225;rmaco de administraci&#243;n oral dentro del grupo de f&#225;rmacos clasificados como inhibidores de la adenosina trifosfato-citrato liasa &#40;ACL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; que inhibe la bios&#237;ntesis del colesterol actuando por la misma v&#237;a que las estatinas pero en un paso metab&#243;lico m&#225;s precoz y cuyo resultado final es la reducci&#243;n del colesterol de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;cLDL&#41;&#44; mediante regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de los receptores de LDL secundaria a la reducci&#243;n de la concentraci&#243;n de colesterol intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico ha sido aprobado este a&#241;o 2020 por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drugs Administration</span> &#40;FDA&#41; y la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; para uso en monoterapia o bien en combinaci&#243;n fija con ezetimiba para el tratamiento de la hipercolesterolemia&#46; Las indicaciones de su aprobaci&#243;n en Europa son&#58; 1&#46; En monoterapia en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria &#40;hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar&#41; o dislipemia mixta como complemento de la dieta&#46; 2&#46; En combinaci&#243;n con estatinas o estatinas con otras terapias hipolipemiantes en pacientes que no alcanzan los objetivos terap&#233;uticos recomendados de cLDL&#46; 3&#46; En monoterapia o en combinaci&#243;n en pacientes intolerantes a las estatinas o si las estatinas est&#225;n contraindicadas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismo de acci&#243;n&#46; Aspectos farmacodin&#225;micos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico &#40;ETC-1002&#44; &#225;cido 8-hidroxi-2&#44;2&#44;14&#44;14-tetrametilpentadecanodi&#243;ico&#41; modula dos dianas distintas y complementarias&#58; 1&#41; ACL&#44; acci&#243;n fundamental en humanos y 2&#41; Adenosina mono-prote&#237;na quinasa activada por fosfato &#40;AMPK&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico es un prof&#225;rmaco&#44; es una peque&#241;a mol&#233;cula capaz de atravesar las membranas celulares&#46; Se activa intracelularmente por la conversi&#243;n a &#225;cido bempedoico-coenzima A &#40;CoA&#41; a trav&#233;s de la acil-CoA sintetasa-1 de cadenas muy largas &#40;ACSVL1&#41;&#44; que de forma mayoritaria se expresa en las c&#233;lulas hep&#225;ticas y en menor proporci&#243;n en las c&#233;lulas renales&#44; estando ausente en el tejido adiposo y en las c&#233;lulas musculares&#46; Esta especificidad de acci&#243;n a nivel hep&#225;tico podr&#237;a evitar los posibles efectos secundarios musculares que se describen con las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por ello&#44; aunque tanto las estatinas como el &#225;cido bempedoico act&#250;an sobre la v&#237;a de bios&#237;ntesis del colesterol&#44; la ausencia del &#225;cido bempedoico activo en el m&#250;sculo limita su potencial efecto miot&#243;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el h&#237;gado la forma activa&#44; el &#225;cido bempedoico-CoA esterificado con un &#225;cido graso de cadena muy larga&#44; inhibe la ACL reduciendo de forma r&#225;pida la acetil CoA que es el sustrato com&#250;n para la s&#237;ntesis de &#225;cidos grasos y esteroles&#44; en un punto de la s&#237;ntesis de los l&#237;pidos proximal a la acci&#243;n de la 3-hidroxi-3-metilglutaril &#40;HMG&#41;-CoA&#44; sobre la que act&#250;an las estatinas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma complementaria a los efectos sobre la ACL&#44; en el animal de experimentaci&#243;n&#44; activa AMPK que tiene m&#250;ltiples funciones sobre el metabolismo de la glucosa&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra como el &#225;cido bempedoico interfiere en la bios&#237;ntesis del colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En animales de experimentaci&#243;n&#44; la activaci&#243;n de AMPK por el &#225;cido bempedoico conlleva la reducci&#243;n de las concentraciones de colesterol y triglic&#233;ridos en el plasma&#44; la grasa hep&#225;tica&#44; marcadores inflamatorios&#44; el control de la glicemia&#44; la presi&#243;n arterial y de forma destacada el desarrollo de la arterioclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Este efecto sobre AMPK es probablemente selectivo en roedores y no ocurre en humanos&#46; El &#225;cido bempedoico activa la isoforma b-1 de la AMPK que es la que se expresa en ratones&#44; mientras que la isoforma b-2&#44; expresada en humanos no es activada por el f&#225;rmaco&#46; Por tanto&#44; la acci&#243;n del &#225;cido bempedoico activando AMPK a nivel hep&#225;tico est&#225; restringido a los roedores y no se ha demostrado que contribuya a la reducci&#243;n de cLDL en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el hepatocito&#44; el exceso de glucosa activa el ciclo del &#225;cido tricarbox&#237;lico mitocondrial &#40;TCA&#41; que mediante la v&#237;a de ACL cataliza la escisi&#243;n del citrato en oxaloacetato y acetil-CoA&#44; ambos son mol&#233;culas intermedias importantes en la bios&#237;ntesis de &#225;cidos grasos y colesterol&#46; La enzima ACL se expresa de forma importante en tejidos lipog&#233;nicos como el h&#237;gado y el tejido adiposo blanco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En la bios&#237;ntesis del colesterol&#44; la acetil-CoA sirve como sustrato para la s&#237;ntesis de colesterol y &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La inhibici&#243;n del ACL por del &#225;cido bempedoico reduce la concentraci&#243;n de colesterol en el citosol de la c&#233;lula hep&#225;tica&#44; lo que activa el factor de transcripci&#243;n &#40;SREBP-2&#41; que determina un aumento de la expresi&#243;n de los receptores de LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento en n&#250;mero de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos produce un mayor aclaramiento de las part&#237;culas de LDL circulantes y por tanto la disminuci&#243;n de su concentraci&#243;n sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En animales de experimentaci&#243;n se ha observado que la inhibici&#243;n de ACL por la acci&#243;n de &#225;cido bempedoico disminuye tambi&#233;n la s&#237;ntesis de &#225;cidos grasos y triglic&#233;ridos&#44; si bien sus efectos sobre los niveles de triglic&#233;ridos circulantes en humanos son muy limitados&#46; Sin embargo&#44; el &#225;cido bempedoico parece disminuir la acumulaci&#243;n de triglic&#233;ridos intracelulares en los hepatocitos&#44; lo que puede traducirse en un beneficio cl&#237;nico de protecci&#243;n contra la esteatosis hep&#225;tica&#44; a menudo asociada con dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span></a>&#46; En modelos animales&#44; el bloqueo de ACL espec&#237;fico del h&#237;gado protege de la esteatosis hep&#225;tica adem&#225;s de reducir los niveles de cLDL&#46; En un estudio con ratones obesos y diab&#233;ticos s&#233; observ&#243; que la administraci&#243;n de &#225;cido bempedoico mejoraba no solo la esteatosis hep&#225;tica&#44; sino que se acompa&#241;&#243; de una reducci&#243;n en plasma de las lipoprote&#237;nas no HDL&#44; triglic&#233;ridos y mejor&#243; la tolerancia a glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las principales caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas del &#225;cido bempedoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico se administra por v&#237;a oral en comprimidos de 180 mg&#44; una vez al d&#237;a con o sin alimentos y alcanza una concentraci&#243;n estable despu&#233;s de siete d&#237;as&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico se absorbe r&#225;pidamente a trav&#233;s de intestino delgado y penetra en el h&#237;gado mediante transportadores diferentes a los de las estatinas por lo que no existe una absorci&#243;n hep&#225;tica competitiva con las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Alcanza la concentraci&#243;n m&#225;xima a las 3&#44;5 horas&#46; Su vida media aproximada oscila entre 15 y 24 horas&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se metaboliza reversiblemente a ESP15228&#44; otro metabolito activo&#46;&#160;Tanto el &#225;cido bempedoico como el ESP15228 son inactivados por UGT2B7 mediante glucuronizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se excreta predominantemente por la orina &#40;&#8764;70&#37;&#41; y el resto se excreta a trav&#233;s de las heces &#40;&#8764; 30&#37;&#41;&#46; Estudios cin&#233;ticos en grupos reducidos mostraron que el &#225;rea bajo la curva &#40;AUC&#41; media del &#225;cido bempedoico en sujetos con insuficiencia renal leve&#44; moderada o grave fueron 1&#44;5&#44; 2&#44;3 y 2&#44;4 veces mayores&#44; respectivamente&#44; que en sujetos con funci&#243;n renal normal tras la administraci&#243;n de una sola dosis&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis farmacocin&#233;tico poblacional agrupando todos los ensayos cl&#237;nicos realizados &#40;n &#61; 2&#46;261&#41; revel&#243; que la media de exposici&#243;n al &#225;cido bempedoico fue 1&#44;4 y 1&#44;9 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada&#44; respectivamente&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes con funci&#243;n renal normal&#44; diferencias que no se consideraron cl&#237;nicamente significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> y el AUC medias de una sola dosis de &#225;cido bempedoico o bien de su metabolito activo&#44; disminuy&#243; en pacientes con insuficiencia hep&#225;tica leve y moderada&#44; sin embargo&#44; los cambios observados no conllevaron una menor eficacia del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico y su forma glucuronizada son inhibidores d&#233;biles de los transportadores hep&#225;ticos OATP1B1 y OATP1B3&#46; El &#225;cido bempedoico inhibe tambi&#233;n de forma d&#233;bil el transportador OAT2&#44; lo que parece ser el mecanismo por el cual produce los peque&#241;os aumentos de la creatinina s&#233;rica y del &#225;cido &#250;rico observados en los estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de OATP1B1 y OATP1B3 probablemente explicar&#237;a las interacciones medicamentosas con algunas estatinas y el riesgo de aumentar la toxicidad muscular de &#233;stas&#46; La exposici&#243;n sist&#233;mica de simvastatina y pravastatina aument&#243; dos veces y la atorvastatina y rosuvastatina 1&#44;7 veces al ser coadministrados con &#225;cido bempedoico&#46; Por ello&#44; se recomienda restringir la dosis de simvastatina 20 mg y pravastatina 40 mg cuando se usan de forma concomitante con el &#225;cido bempedoico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con &#225;cido bempedoico han permitido demostrar que no es un inhibidor del citocromo P450 3A 4 &#40;CYP3A4&#41; ni de la &#171;<span class="elsevierStyleItalic">breast cancer resistance proteins</span>&#187; &#40;BCRP&#41;&#46; En un ensayo cl&#237;nico de fase II con atorvastatina 80 mg&#47;d&#237;a y &#225;cido bempedoico &#40;2&#58;1&#41; durante cuatro semanas&#44; en el que se evalu&#243; el impacto sobre los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#44; se observ&#243; un aumento en un 30&#37; de la exposici&#243;n ala atorvastatina y su principal metabolito activo&#44; sin embargo&#44; ello no se consider&#243; cl&#237;nicamente significativo para causar efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ezetimiba es un hipolipemiante que act&#250;a inhibiendo de forma selectiva el transportador de intestinal selectivo de colesterol <span class="elsevierStyleItalic">niemann-pick</span> C1 <span class="elsevierStyleItalic">like</span> 1&#40;NPC1L1&#41;&#46; Se metaboliza mediante glucuronizaci&#243;n por la acci&#243;n de uridina 5&#769;-difosfato-glucuronosiltranferasa &#40;UGT&#41; en el intestino&#46; No se han descrito interacciones entre ezetimiba y el &#225;cido bempedoico&#46; En algunos estudios cl&#237;nicos con la combinaci&#243;n de &#225;cido bempedoico con ezetimiba se ha observado un discreto aumento del &#225;cido &#250;rico&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; es un marcador tradicional de inflamaci&#243;n que se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En diferentes ensayos cl&#237;nicos de Fase II en pacientes hipercolesterol&#233;micos tratados con &#225;cido bempedoico solo o bien en combinaci&#243;n con otros f&#225;rmacos hipolipemiantes se ha observado una reducci&#243;n estad&#237;sticamente significativa de la PCR en comparaci&#243;n con el grupo placebo&#46; Esta reducci&#243;n de la PCR tras la administraci&#243;n de &#225;cido bempedoico se ha observado de forma persistente en diferentes grupos estudiados&#44; en pacientes con diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia&#44; en pacientes intolerantes a las estatinas o en pacientes tratados con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las evidencias relativamente robustas sobre la acci&#243;n del &#225;cido bempedoico en los niveles de PCR&#44; no se ha identificado ning&#250;n mecanismo plausible por la que el &#225;cido bempedoico pueda ejercer esta acci&#243;n antiinflamatoria&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mensajes clave</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ACL es una enzima cr&#237;tica que une el catabolismo de la glucosa con la lipog&#233;nesis al proporcionar acetil-CoA del citrato de las mitocondrias para la bios&#237;ntesis de &#225;cidos grasos y colesterol en humanos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la ACL es una nueva v&#237;a para disminuir la bios&#237;ntesis de colesterol y la consecuente reducci&#243;n de cLDL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico es el primer f&#225;rmaco oral capaz de inhibir ACL&#46; Dado que precisa ser esterificado mediante la enzima ACSVL1&#44; y que se expresa de forma pr&#225;cticamente exclusiva en el h&#237;gado&#44; tiene una elevada especificidad de acci&#243;n hep&#225;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido bempedoico ha sido autorizado en EE&#46; UU&#46; como f&#225;rmaco hipolipemiante como complemento de la dieta&#44; en combinaci&#243;n con estatina y otro f&#225;rmaco hipolipemiante en aquellos pacientes que no alcanzan objetivos terap&#233;uticos de cLDL en monoterapia o en combinaci&#243;n con ezetimiba&#58;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con hipercolesterolemia primaria &#40;hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dislipemia mixta&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes intolerantes a las estatinas o bien si la estatina est&#225; contraindicada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span><span id="sec9040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect9060">Nota al suplemento</span><p id="par00140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento &#171;Tratamiento de las dislipemias y prevenci&#243;n cardiovascular&#187;&#44; que cuenta con el patrocinio de Daiichi-Sankyo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable farmacocin&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;xima &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#41; a la dosis de 180 mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#44;6 &#177; 6&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Concentraci&#243;n plasm&#225;tica &#40;AUC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">289&#44;0 &#177; 96&#44;4 &#956;g&#47;h&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo en alcanzar concentraciones plasm&#225;ticas estables con el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> del metabolito activo ESP15228&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;8 &#177; 0&#44;9 &#956;g&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">AUC del metabolito activo ESP15228&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">51&#44;2 &#177; 17&#44;2 &#956;g&#47;h&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo medio de absorci&#243;n &#40;dosis 180 mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interacci&#243;n con la comida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No se produce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Volumen de distribuci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18 L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">99&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Eliminaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;2 mL&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vida media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21 &#43; 11 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metabolizaci&#243;n hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acil-glucuronizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 02149168
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.arteri.2021.02.012

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2024 Septiembre	3148	244	3392
2024 Agosto	2402	155	2557
2024 Julio	2190	228	2418
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2022 Marzo	424	74	498
2022 Febrero	422	116	538
2022 Enero	419	104	523
2021 Diciembre	293	74	367
2021 Noviembre	551	145	696
2021 Octubre	507	150	657
2021 Septiembre	271	97	368
2021 Agosto	206	49	255
2021 Julio	219	66	285
2021 Junio	200	62	262
2021 Mayo	56	41	97

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