El síndrome hipoglucémico por hiperinsulinismo endógeno (SHHE) es una condición clínica poco frecuente.
ObjetivosEl objetivo primario fue evaluar el cortisol plasmático basal y en la crisis hipoglucémica durante los test de ayuno, y el objetivo secundario, establecer la relación entre cortisol basal y el tiempo de evolución del SHHE.
Materiales y métodosEstudio retrospectivo, observacional y descriptivo que incluyó pacientes adultos con síndrome hipoglucémico con test de ayuno positivo.
ResultadosDe un total de 21 pacientes, 16 presentaron insulinoma, 1 nesidioblastosis, 2 insulinoma maligno y 2 SHHE sin diagnóstico anatomopatológico. El tiempo de síntomas del inicio del cuadro hasta el diagnóstico fue de 2años (Q1=1,5-Q2=5,5). La comparación entre la mediana de cortisol basal=11,8μg/dl (Q1=9-Q3=14,1) y la mediana de cortisol durante la crisis hipoglucémica=11,6μg/dl (Q1=7,8-Q3=16,1) no mostró diferencias (Z=−0,08; p>0,05). No se observó relación significativa entre cortisol basal y cortisol en la crisis hipoglucémica (r=0,16; p>0,05). Se halló correlación con tendencia negativa entre la glucemia de la crisis y el cortisol basal (r=−0,53; p=0,01). Además, cuanto mayor fue el tiempo de evolución del síndrome hipoglucémico, menores fueron los valores de cortisol basal.
ConclusionesLos valores de cortisol se mantienen bajos durante la crisis hipoglucémica, reforzando la hipótesis de la falta de respuesta de esta hormona contrarreguladora en casos de hipoglucemia recurrente.
Endogenous hyperinsulinemic hypoglycemia (EHH) is a rare clinical condition. The aim of this study was to evaluate baseline plasma cortisol concentration and its concentration during hypoglycemic crisis in fasting tests (FT) performed in our center. Secondarily, the aim was to establish the relationship between baseline cortisol and the time of evolution of EHH.
Material and MethodsA retrospective, observational, descriptive study was carried out which included patients with hypoglycemic disorder with positive FT.
ResultsOf a total of 21 patients, 16 presented insulinoma, 1 nesidioblastosis, 2 malignant insulinoma and 2 EHH without pathological diagnosis. The time from the onset of symptoms to diagnosis was 2years (Q1=1.5-Q2=5.5). The comparison between median baseline cortisol (BC)=11.8μg/dl (nmol/l 340.68) (Q1=9-Q3=14.1) and median cortisol during hypoglycemic episode (HC)=11.6μg/dl (nmol/l: 303.44) (Q1=7.8-Q3=16.1) showed no differences (Z=−0.08; P>.05). When correlating BC with HC, no significant relationship was observed (r=0.16; P>.05). When correlating the glycemic value in the crisis and the HC, a slight negative trend was found (r=−0.53; P=.01.) In addition, we found that recurrent hypoglycemic disorder is associated with lower baseline cortisol values the longer the time of its evolution.
ConclusionWe confirmed that cortisol values remain low during hypoglycemic episodes, reinforcing the hypothesis of lack of response of this counterregulatory hormone in cases of recurrent hypoglycemia.
El síndrome hipoglucémico por hiperinsulinismo endógeno (SHHE) es una condición clínica producida por un exceso de secreción de insulina. El insulinoma es la causa más común de SHHE, con una incidencia de 1-4 personas por millón en la población general1. Otras causas de SHHE incluyen la hiperplasia de células del islote pancreático, la nesidioblastosis2 y la presencia de anticuerpos contra insulina o el receptor de insulina.
La presencia de síntomas, signos o ambos, asociada a valores de glucemia menores de 55mg/dl, insulina mayor o igual a 3μU/ml, péptidoC mayor o igual a 0,6ng/ml, proinsulina de al menos 5,0pmol/l y beta hydroxibutirato menor o igual a 2,7mmol/l permite documentar el SHHE, para luego realizar los estudios diagnósticos de localización y, finalmente, confirmar la etiología3.
En los episodios de hipoglucemia, las hormonas contrarreguladoras como el cortisol, la hormona de crecimiento (GH), el glucagón, la adrenalina y la noradrenalina presentan un rol esencial para elevar la glucemia al rango normal. Sin embargo, la respuesta fisiológica de dichas hormonas frente a la hipoglucemia aguda y crónica no es la misma. En modelos experimentales donde se administra insulina intravenosa para provocar una hipoglucemia aguda, la recuperación de la hipoglucemia coincide con la respuesta de las hormonas contrarreguladoras y con la mayor producción endógena de glucosa. La menor utilización de glucosa no parece tener un rol esencial. La principal hormona involucrada en este caso es el glucagón, y las catecolaminas no parecen ser importantes en el inicio, pero toman un rol crítico cuando la respuesta del glucagón es deficiente4. Los autores Erturk et al. valoraron la respuesta de ACTH y cortisol en una prueba de hipoglucemia insulínica en 193 pacientes y observaron que la presencia de valores de cortisol por encima de 18μg/dl fue indicadora de una adecuada respuesta del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal5.
En los episodios de hipoglucemia recurrente, por el contrario, se observa una disminución en la respuesta de las hormonas contrarreguladoras. Tal como publicaron Davis et al.6, Widam7 y Moheet8, provocando dos o más episodios de hipoglucemia en diferentes días en pacientes sanos, observaron una disminución del valor umbral de glucemia requerido para desencadenar una respuesta hormonal contrarregulatoria. Este fenómeno también se ha objetivado en estudios clínicos en pacientes con hipoglucemia en otros contextos9. En un trabajo que incluyó 112 pacientes con diabetes tipo2 con hipoglucemia se observó que 23 de ellos (20,5%) presentaron una respuesta de cortisol inadecuada (<18μg/dl)10. Otro estudio experimental en pacientes con diabetes tipo1, donde se realizó el clamp hipoglucémico, observó similar respuesta defectuosa de la concentración de cortisol con un descenso del mismo (20±3μg/dl en euglucemia y 10±2μg/dl en hipoglucemia; p<0,01)11. En neonatos con hipoglucemia hiperinsulinémica donde se analizaron valores de cortisol frente a la hipoglucemia hubo también una respuesta inadecuada del cortisol frente a la misma12. En el caso de los pacientes adultos con SHHE (insulinoma, nesidioblastosis) los estudios son limitados y los resultados, heterogéneos. Hay publicaciones donde se compararon los valores de hormonas contrarreguladoras pre y poscirugía en pacientes con insulinoma mediante la realización de un clamp hipoglucémico, encontrando que existe una respuesta inicial inadecuada que se normaliza luego del tratamiento quirúrgico13,14.
Cuando el episodio de hipoglucemia no ocurre en forma espontánea, la utilización del test de ayuno permite recrear las circunstancias en donde una hipoglucemia sintomática es probable que ocurra. En el Hospital Italiano de Buenos Aires, un centro de referencia a nivel nacional para el estudio y el tratamiento de síndromes hipoglucémicos desde hace 30años, se realizan un promedio de 5test de ayuno por año. En estos años de experiencia se ha observado en los pacientes con SHHE una variabilidad en la respuesta del cortisol en la crisis hipoglucémica durante la realización del test de ayuno. Considerando que no se dispone de datos relacionados con esta observación a nivel latinoamericano, se plantea como objetivo primario del presente trabajo evaluar el comportamiento de los valores de cortisol plasmático basal y en la crisis hipoglucémica durante los test de ayuno realizados en nuestro centro en los últimos 15años, y como objetivo secundario, establecer la relación entre el valor de cortisol basal y el tiempo de evolución del SHHE.
Materiales y métodosSe realizó un estudio retrospectivo, observacional, descriptivo y de corte transversal. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 15años derivados por síndrome hipoglucémico, que presentaron test de ayuno positivo (ver anexo 2: Protocolo test de ayuno), en el periodo comprendido entre enero de 2007 y diciembre de 2021. Se excluyeron los pacientes con test de ayuno positivo en los que no se midió el cortisol basal y/o el cortisol durante la crisis hipoglucémica, aquellos con diagnóstico de insuficiencia suprarrenal previamente tratados con glucocorticoides, uso de corticoterapia durante el test de ayuno, y quienes no cumplían los criterios de inclusión. Todos los datos evaluados provienen de bases de datos secundarias del repositorio de datos de la historia clínica electrónica, que contiene toda la información médica de cada paciente del sistema de salud del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Se consideraron las siguientes variables a analizar: cortisol sérico, medido por quimioluminiscencia (rango de referencia: 5-25μg/dl), al inicio del test de ayuno y durante la crisis hipoglucémica, y el tiempo de evolución del SHHE en años.
El análisis estadístico se llevó a cabo con el software SPSS v.19.0. Las variables cuantitativas se describen con medianas con sus respectivos rangos intercuartiles. Las variables cualitativas se describen con sus frecuencias absolutas. Se realizaron test de comparación de medianas y test de correlación lineal. Valores de p menores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos.
Consideraciones éticasEste trabajo fue realizado en conformidad con los principios éticos acordes a las normas de investigación en salud humana a nivel nacional e internacional. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de Protocolos de Investigación institucional.
ResultadosSobre un total de 27 pacientes, 6 fueron excluidos por el uso de corticoterapia durante el test de ayuno y 21 pacientes formaron la muestra final analizada. Catorce fueron mujeres, la mediana de edad fue de 39años (Q1=32;Q3=50), 16 tuvieron diagnóstico definitivo de insulinoma, 1 nesidioblastosis, 2 insulinoma maligno y 2 con test de ayuno positivo sin diagnóstico etiológico. Dado que no se cuenta con la posibilidad de realizar la determinación de sulfonilureas en sangre u orina en nuestro centro ni en el país, este dato no pudo ser recabado.
La mediana del índice de masa corporal (IMC) fue de 27kg/m2 (Q1=23,5-Q3=30,7). La mediana de duración del test de ayuno fue de 7horas (Q1=3,5-Q3=28) y el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico fue de 2años (Q1=1,2-Q3=5,5). El cortisol basal fue de 11,8μg/dl (340,68nmol/l) y el cortisol durante la crisis hipoglucémica fue de 11,6μg/dl (303,44nmol/l); la comparación entre ambas muestras dependientes no mostró diferencias (Z=−0,08; p>0,05). No se observó una correlación significativa entre el cortisol basal y el cortisol durante la crisis hipoglucémica (r=0,16; p>0,05) (ver anexo 1: fig. 1). Se halló una correlación negativa entre el valor de glucemia en la crisis (mediana 39mg/dl; Q1=34-Q3=42,5) y el cortisol durante la crisis hipoglucémica (r=−0,53; p=0,01) (ver anexo 1: fig. 2 y tabla 1).
Se observó una correlación negativa entre el tiempo transcurrido desde el diagnóstico y el cortisol basal (n=17; r=−0,54; p=0,025) (ver anexo 1: fig. 3). Dicha correlación no se halló ni con el cortisol (r=−0,19; p>0,05) ni con la glucemia en la crisis hipoglucémica (r=0,21; p>0,05). No se encontró relación entre la edad de los pacientes y el valor de cortisol basal y del cortisol durante la crisis hipoglucémica (r=0,07; p>0,05 y r=−0,03; p>0,05). Tampoco se halló correlación entre el cortisol basal y el IMC, ni entre el tiempo transcurrido desde el diagnóstico y el IMC.
DiscusiónSe han observado defectos en el umbral de respuesta de las hormonas contrarreguladoras en pacientes con SHHE, sin poder hasta el día de hoy determinar el mecanismo causal. En estudios que evaluaron el efecto de las hipoglucemias reiteradas en personas sanas se planteó que existe un defecto en la secreción de cortisol, tal como publicaron Davis et al.15 y Widom y Simonson7. Este último, asimismo, determinó que los valores de glucemia necesarios para estimular la secreción de hormonas contrarreguladoras eran cada vez más bajos ante estímulos repetidos.
En el presente estudio se evaluó la cortisolemia durante un test de ayuno en personas con SHHE, encontrando valores de cortisol que no se elevaron como se esperaría en respuesta a una crisis hipoglucémica. En concordancia con nuestros hallazgos, otros reportes de casos con insulinomas mencionan que podrían presentar falta de respuesta sintomática a la hipoglucemia (hypoglycemia unawareness en inglés) y disminución en la respuesta de hormonas contrarreguladoras, similar a lo observado en hipoglucemias de pacientes con diabetes mellitus en insulinoterapia13,16,17. También Mitrakou et al.18 observaron que en episodios espontáneos y repetidos de hipoglucemia de seis pacientes con insulinoma se redujo la respuesta de hormonas contrarreguladoras como lo previamente reportado, pero además disminuían los síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos19.
Por el contrario, Vella et al.20, en un estudio que incluyó 65 pacientes con insulinoma, 8 con NIPHS (noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome [síndrome de hipoglucemia pancreatógena no-insulinoma]) vs. 23 controles durante un test de ayuno de 72horas, concluyeron que los pacientes con insulinoma tenían valores de cortisol significativamente mayores que los controles en hipoglucemia (lo contrario a nuestro hallazgo). Sin embargo, los controles nunca llegaron a valores de hipoglucemia como para hacer una adecuada comparación (el menor valor de glucemia fue 63mg/dl).
En el presente estudio no se hallaron diferencias significativas al comparar las muestras dependientes entre el cortisol basal y el cortisol en la crisis hipoglucémica (ver anexo 1: fig. 1), es decir, no se observó aumento del cortisol durante el evento de hipoglucemia. Tampoco se halló relación significativa al hacer la correlación. Esto reforzaría la idea de la falta de respuesta contrarreguladora del cortisol ante valores bajos de glucemia en personas con síndrome hipoglucémico hiperinsulinémico recurrente. Se pueden inferir similares resultados en pacientes con insulinoma en estudios previos, aunque no se reportó el análisis estadístico de esos resultados en todos ellos13,18, salvo Simonson et al., quienes lo describieron en pacientes con diabetes mellitus tipo111.
Al correlacionar los valores de glucemia en la crisis hipoglucémica y el cortisol durante la hipoglucemia se manifestó una tendencia negativa: a menores valores de glucemia, mayores valores de cortisol, situación que sí se esperaría ver en una respuesta fisiológica normal (ver anexo 1: fig. 2). En nuestro estudio no se encontró relación entre la edad de los pacientes y el valor de cortisol basal y del cortisol durante la crisis hipoglucémica. Este dato no fue reportado previamente en otros estudios.
Por otro lado, se halló una correlación negativa entre el tiempo de evolución de los síntomas hasta el diagnóstico de insulinoma y el cortisol basal (ver anexo 1: fig. 3), lo que podría traducirse en una adaptación crónica a una menor respuesta del sistema contrarregulador por el estado de hipoglucemia recurrente. En otros estudios publicados a la fecha no se describió la correlación del tiempo de evolución de los síntomas hasta el diagnóstico de insulinoma13,18, por lo que nuestro estudio es el primero en considerar la correlación entre ambas variables.
Tanto Vea et al.21 como Maran et al.22, Davis y Shamoon13 y Mitrakou et al.18 estudiaron a los pacientes antes de la cirugía de resección del insulinoma y luego de la misma: 9 semanas, 3, 5 y 6 meses, respectivamente, evidenciando una mejoría de los valores de hormonas contrarreguladoras en el posquirúrgico, logrando valores similares a los de personas normales. Dado que este es un trabajo retrospectivo y no disponemos de esos datos, sería interesante para el futuro poder analizar nuestros resultados luego de la cirugía. Sin embargo, se debe tener en cuenta que para poder valorar la recuperación de respuesta del cortisol en estos casos no sería factible repetir un test de ayuno como al diagnóstico, sino que se debería estudiar mediante un clamp hipoglucémico, como se reportó en los estudios antes mencionados13,18,21,22.
Se hipotetiza que la respuesta disminuida de las hormonas contrarreguladoras frente a la hipoglucemia recurrente puede ser por varias razones. Un artículo postula que existiría una adaptación del sistema nervioso central a la presencia de hipoglucemia recurrente, evaluado in vivo en ratas, con implantes de insulinoma antes y después de su excisión23. En caso de pacientes con diabetes, se ha propuesto que puede deberse a efectos paracrinos a nivel del islote pancreático en el caso del glucagón24, o debido a una neuropatía autonómica subclínica en el caso de la epinefrina19.
Rizza et al.25 publicaron que pacientes con insulinoma presentan hiperinsulinemia asociada a disminución de la producción y utilización de glucosa, predominando la disminución de gluconeogénesis hepática comparado con personas sanas, por un posible efecto hepático directo de la insulina. Lo que no queda claro es si estos efectos son debido a la hiperinsulinemia en sí misma, tal cual plantean Rizza et al.25, y también Davis y Shamoon13, o si también es secundario a defectos en la liberación de otras hormonas contrarreguladoras (por ejemplo, cortisol).
Por otro lado, se atribuye la disminución de la respuesta contrarreguladora a una posible insuficiencia suprarrenal (ISR). Kaffel et al.17, en su reporte de caso, postulan que un paciente con insulinoma presentaba un hipopituitarismo reversible, secundario al insulinoma. Existen estudios que hipotetizan que la exposición repetida a episodios de hipoglucemia hiperinsulinémica podrían generar una ISR secundaria por atenuación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal26,27. Solo un paciente en nuestro estudio fue sometido a un test de estímulo con tetracosáctida sintética (Synacthen®) previo a la cirugía, el cual resultó en un cortisol dentro de valores normales pre y postestímulo. Si bien el test de estímulo no forma parte del estudio previo a un insulinoma si no se sospecha ISR, sería interesante considerarlo para futuros estudios que evalúen la respuesta del cortisol en estos casos.
En conclusión, el presente trabajo confirma que los valores de cortisol se mantienen inadecuadamente bajos durante la crisis hipoglucémica, reforzando la hipótesis de la falta de respuesta de esta hormona contrarreguladora en los casos de hipoglucemia recurrente. Además, se encontró que este mismo estado de hipoglucemia recurrente, de manera prolongada, se asocia con valores de cortisol basal más bajos cuanto mayor es el tiempo de evolución del SHHE. Consideramos que dada la baja prevalencia de esta patología, resulta sumamente valioso tener estos resultados en Latinoamérica.
Hallazgos principales- •
El tiempo de evolución de síntomas hasta el diagnóstico fue de 2años.
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La comparación entre cortisol basal y cortisol durante la crisis no mostró diferencias.
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No se observó una relación significativa entre el cortisol basal y el cortisol en la crisis hipoglucémica.
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Se halló una correlación con tendencia negativa entre la glucemia en la crisis y el cortisol basal.
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A mayor tiempo de evolución del síndrome hipoglucémico, menores fueron los valores de cortisol basal.
La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
