Vitamina B12 en pacientes diabéticos tipo 2 en tratamiento con metformina

Resumen

Objetivo

Estudiar los niveles plasmáticos de vitamina B₁₂ en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina en nuestro medio.

Métodos

Estudio observacional transversal de pacientes consecutivos con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento farmacológico atendidos en consulta de Medicina Interna.

Resultados

Se estudiaron 109 pacientes (81 en tratamiento con metformina). El tiempo medio en tratamiento con metformina fue 43,5 meses y la dosis media fue 1.779 mg/día. Los pacientes tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ significativamente menores (393,5 frente a 509 pg/ml, p = 0,0008). Siete (8,6%) de 81 pacientes tratados con metformina y ninguno de los 28 no tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas inferiores a 197 pg/ml. No hubo correlación entre las concentraciones de vitamina B₁₂ y el tiempo en tratamiento con metformina o la dosis de metformina.

Conclusiones

En pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento con metformina se asocia a concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ más bajas. El déficit de vitamina B₁₂ asociado a metformina es relativamente frecuente en nuestro medio.

Abstract

Objective

To test vitamin B12 plasma levels in type 2 diabetic patients treated with metformin in our area.

Methods

A cross-sectional, observational study of consecutive type 2 diabetic patients on drug treatment attending an internal medicine outpatient clinic.

Results

One hundred and nine patients (81 treated with metformin) were enrolled into the study. Mean time on metformin treatment was 43.5 months and mean drug dose was 1,779 mg/day. Patients treated with metformin had significantly lower vitamin B₁₂ plasma levels (393.5 vs. 509 pg/mL, P = .0008). Seven (8.6%) of 81 patients treated with metformin and none of the 28 patients not treated with the drug had vitamin B₁₂ plasma levels lower than 197 pg/mL. No correlation was found between vitamin B12 plasma levles and metformin treatment time or dosage.

Conclusions

In type 2 diabetic patients, treatment with metformin is associated to lower vitamin B12 plasma levels. Vitamin B12 deficiency associated with metformin is relatively common in our area.

Introducción

El déficit de vitamina B₁₂ es relativamente frecuente, sobre todo en ancianos^1,2. Sus manifestaciones clínicas son fundamentalmente hematológicas y neuropsiquiátricas, y en ocasiones pueden ser difíciles de detectar. El déficit de vitamina B₁₂ en nuestro medio se debe habitualmente a malabsorción de la vitamina B₁₂ por diversas causas, incluyendo la clásica anemia perniciosa (AP)^1,2.

En 1971, ya se describió que 4 (5,6%) de un total de 71 pacientes diabéticos tratados a largo plazo con metformina tenían concentraciones plasmáticas bajas de vitamina B₁₂, debido a una alteración en la absorción³. Posteriormente, se han publicado diversos artículos que confirman esta asociación. Pero en nuestro conocimiento (búsqueda en MEDLINE), no existen estudios observacionales realizados en España comparando pacientes diabéticos tipo 2 tratados y no tratados con metformina.

Métodos

Se realizó un estudio observacional transversal de pacientes consecutivos con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento farmacológico atendidos en 2 consultas de Medicina Interna de un hospital de primer nivel del norte de la provincia de Cáceres. En todos los pacientes se determinaron las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂. Se definió el déficit de vitamina B₁₂ como un nivel inferior a 197 pg/ml (límite inferior del rango de normalidad de nuestro laboratorio). En los pacientes con déficit de vitamina B₁₂ se investigaron los hábitos dietéticos, y se determinaron los anticuerpos anticélulas parietales y anti-factor intrínseco, realizándose una endoscopia digestiva alta para descartar gastritis crónica atrófica cuando se consideró indicado y el paciente aceptó. El diagnóstico de AP se estableció por la existencia de unas concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ inferiores a 197 pg/ml, la presencia de anticuerpos antifactor intrínseco y/o gastritis crónica atrófica en las biopsias gástricas, y la respuesta al tratamiento con vitamina B₁₂ en los casos en que hubiese manifestaciones hematológicas o neurológicas de la AP^1,2.

El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba chi-cuadrado y el test exacto de Fisher, cuando alguno de los valores esperados fue menor de 5, para la comparación de proporciones, y la prueba de la t de Student para la comparación de medias. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p inferior a 0,05.

Resultados

Se estudiaron un total de 114 pacientes, de los que 5 (4,4%) fueron excluidos por ser diagnosticados de AP. Las características de los pacientes tratados y no tratados con metformina se describen en la tabla 1. Entre los pacientes tratados con metformina, el tiempo medio en tratamiento fue de 43,5 meses (rango 6-200 meses), y la dosis media fue 1.779 mg/día (rango 425-2.550 mg/día). Los pacientes tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ significativamente menores (393,5 ± 184,2 frente a 509 ± 176,4 pg/ml, p = 0,0008). Siete (8,6%) de un total de 81 pacientes tratados con metformina y ninguno de los 28 no tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ inferiores a 197 pg/ml. Ninguno de los pacientes con déficit de vitamina B₁₂ (excluidos los que fueron diagnosticados de anemia perniciosa) presentó anemia macrocítica, neuropatía o alteraciones cognitivas.

Tabla 1.

Características de los pacientes en tratamiento con y sin metformina

	Con metformina (n = 81)	Sin metformina (n = 28)	p
Edad	71,6 ± 12,4	75,4 ± 8,3	NS
Sexo (mujer)	56 (69,1%)	16 (57,1%)	NS
IMC (kg/m^2)	30,4 ± 5,4	29,3 ± 3,2	NS
Tratamiento con IBP	27 (33,3%)	16 (57,1%)	0,02
Tratamiento con insulina	17 (21%)	11 (39,3%)	NS
HbA1c (%)	7 ± 1,3	6,9 ± 0,9	NS

HbA_1c: hemoglobina glucosilada; IBP: inhibidor de la bomba de protones; IMC: índice de masa corporal; NS: no significación estadística (p ≥ 0,05).

No hubo correlación entre la dosis de metformina y las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ (r = -0,02, p = 0,45), ni entre el tiempo en tratamiento con metformina y las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ (r = 0,15, p = 0,78). Entre los pacientes tratados con metformina, no hubo diferencia significativa en las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ entre los que tomaban un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y los que no tomaban un IBP (409,4 ± 205,3 frente a 385,5 ± 174,1 pg/ml, p = 0,58).

Discusión

La metformina causa malabsorción de la vitamina B₁₂^2,3. La absorción de la vitamina B₁₂ unida al factor intrínseco en el íleon es calcio-dependiente. El calcio en la luz del íleon facilita la captación del complejo vitamina B₁₂—factor intrínseco por el receptor de la célula ileal, y la metformina causa una alteración de la disponibilidad del calcio a nivel del íleon⁴. Diversos estudios, como el actual, confirman la asociación del tratamiento con metformina con la disminución de las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂. Un estudio publicado en 1976 demostró niveles plasmáticos de vitamina B₁₂ bajos en 5 (16,7%) de 30 pacientes diabéticos tratados con metformina⁵. En otro estudio retrospectivo, los pacientes tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ significativamente inferiores (496 frente a 637 pg/ml)⁶. En un gran estudio observacional, el 5,8% de los pacientes diabéticos mayores de 50 años tratados con metformina durante una media de 5 años presentó un déficit de vitamina B₁₂ frente al 2,4% de los diabéticos no tratados con metformina⁷. En un estudio prospectivo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina, el 9,9% de los pacientes que recibieron metformina a dosis de 2.550 mg/día durante más de 4 años tuvo unos niveles de vitamina B₁₂ inferiores a 150 pmol/l (200 pg/ml) frente al 2,7% de los que recibieron placebo⁸. Estos resultados se pueden considerar similares a los del presente estudio.

El efecto reductor de la metformina en las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ no es transitorio y parece aumentar con la duración del tratamiento^6,8,9. Se ha descrito una disminución progresiva a lo largo del tiempo (hasta más de 4 años de seguimiento) de la media de las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ en los pacientes tratados con metformina^6,8. Un estudio de casos-controles demostró una asociación entre el déficit de vitamina B₁₂ y la dosis y duración del tratamiento con metformina⁹. Contrariamente, en el actual estudio no encontramos correlación entre la dosis de metformina o la duración del tratamiento con metformina y las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂. No obstante, hay que tener en cuenta que el tratamiento a corto plazo con metformina ya reduce las concentraciones de vitamina B₁₂. En un estudio a 6 semanas, el tratamiento con metformina redujo las concentraciones de vitamina B₁₂ una media de 20 pg/ml¹⁰. Otro estudio a 16 semanas también demostró una reducción del 14% de la concentración plasmática de vitamina B₁₂¹¹. Asimismo, el consumo de IBP se ha asociado a déficit de vitamina B₁₂¹². La inhibición de la secreción ácida dificulta la liberación de la vitamina B₁₂ de los alimentos¹³. Sin embargo, en nuestro estudio no encontramos que el tratamiento con IBP influyera negativamente en las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂. Esta observación concuerda con lo descrito en otro estudio⁹.

Todos los pacientes del presente estudio con un déficit de vitamina B₁₂ asociado a metformina tuvieron lo que se denomina déficit «asintomático» (definido como la existencia de concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ bajas y ausencia de anemia macrocítica, neuropatía o alteraciones cognitivas)^1,2. No obstante, no siempre este déficit es asintomático. En una serie de 10 pacientes con déficit de vitamina B₁₂ asociado a metformina, 9 tuvieron anemia leve y 3 neuropatía periférica¹⁴. Además, se han publicado casos aislados de pacientes con déficit de vitamina B₁₂ asociado a metformina sintomáticos¹⁵. No hay consenso sobre si los pacientes con un déficit «asintomático» de vitamina B₁₂ deben ser tratados^1,2. Hay manifestaciones del déficit de vitamina B₁₂, sobre todo en la esfera neurológica, que son difíciles de diagnosticar y que pueden llegar a ser irreversibles². Además, invariablemente el déficit de vitamina B₁₂ se asocia a una elevación de la homocisteinemia^8,11, con sus posibles consecuencias perjudiciales^16,17. Por otro lado, un estudio no ha podido demostrar mejoría de la función cognitiva con la administración de vitamina B₁₂ en pacientes ancianos con un déficit leve de vitamina B₁₂¹⁸.

Existe otro concepto que es el déficit funcional de vitamina B₁₂, definido como la existencia de concentraciones normales de vitamina B₁₂, junto con elevación de la concentración plasmática de ácido metilmalónico, basándose en que el déficit de vitamina B₁₂ causa invariablemente una elevación del ácido metilmalónico^19–21. Este déficit funcional se ha asociado a neuropatía y anemia^19–21. Recientemente, se ha descrito una mayor frecuencia de neuropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y este déficit funcional, así como la mejoría de la neuropatía tras la administración de vitamina B₁₂ y la normalización de los niveles plasmáticos de ácido metilmalónico²¹.

No existe consenso sobre la conveniencia de determinar periódicamente los niveles plasmáticos de vitamina B₁₂ en los pacientes tratados con metformina^8,9,14,15,22. Igualmente, existe controversia sobre la actitud a seguir en los pacientes con déficit de vitamina B₁₂ asociado a metformina, de manera que algunos autores incluso sugieren suspender la metformina. Al igual que otros autores^3,8, creemos razonable determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ en los pacientes tratados con metformina, aunque otros lo desaconsejan²². Además, nos parece adecuado mantener el tratamiento con metformina en los pacientes con déficit de vitamina B₁₂ y tratarlos con dicha vitamina oral o intramuscular, aunque el déficit sea «asintomático». En nuestra experiencia (datos no recogidos en el estudio) y la de otros autores¹⁴, las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ se normalizan fácilmente con vitamina B₁₂ oral o intramuscular. Todo ello, teniendo en cuenta los beneficios de la metformina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, y que el tratamiento con vitamina B₁₂ es fácil, barato e inocuo y tiene potenciales beneficios^1,2. Los suplementos de calcio oral pueden revertir la malabsorción de vitamina B₁₂ inducida por la metformina, y podrían ser una opción terapéutica⁴.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.