La encefalopatía hipertensiva (EH) es una emergencia vital causada por la acción directa sobre los capilares cerebrales de la elevación brusca de la presión arterial por encima de los límites de la autorregulación cerebral. Este efecto es capaz de provocar la extravasación de plasma por hiperperfusión tras superar la protección que ofrece la barrera hematoencefálica (BHE), dando lugar al desarrollo de edema cerebral.
Hasta ahora el principal objetivo del tratamiento de la EH ha sido reducir la presion arterial con farmacos, sin que exista ningun tratamiento especifico dirigido a la reparacion de la BHE. El mejor conocimiento de la composicion de la BHE y el descubrimiento de los peptidos inhibidores de δPKC ha hecho surgir la posibilidad de un planteamiento terapeutico diferente que, aunque esta todavia lejos de poder aplicarse en la clinica, nos permite conocer mejor las bases moleculares del proceso de la EH y plantear la posibilidad de nuevas dianas terapeuticas.
La BHE es una unidad gliovascular compuesta por las células endoteliales de los capilares y los pericitos, que están rodeados por la lámina basal, por las neuronas perivasculares y por las terminaciones en forma de pedicelos de los astrocitos. Los pericitos contienen actina y miosina y poseen propiedades contráctiles.
Las células endoteliales se encuentran ligadas entre sí mediante enlaces fuertes que actúan como una barrera que es altamente eficaz para permitir la entrada selectiva de los nutrientes, al mismo tiempo que protege el sistema nervioso central de las moléculas patógenas o peligrosas que puedan estar circulando por la sangre.
Estos enlaces fuertes están formados por proteínas transmembrana (ocludina, claudina y molécula de adhesión del enlace) y proteínas accesorias citoplasmáticas. Las moléculas de claudina forman dímeros y se unen a las de la célula adyacente estableciendo una primera puerta cuya principal función parece ser regular la resistencia eléctrica a través de la barrera y disminuir la permeabilidad paracelular.
Otras proteínas citoplasmáticas accesorias se asocian a estos componentes transmembrana y sirven como proteínas de reconocimiento y de soporte para otras moléculas de transducción de señales, además de conectar las proteínas transmembrana al citoesqueleto de actina, que es una función crítica para la estabilidad y función de los enlaces.
La δPKC es una isoenzima de la PKC que se expresa en diversos tejidos y que esta implicada en procesos de inhibicion de crecimiento, muerte celular y dano isquemico.
Trabajos previos han demostrado que la fosforilacion de la proteina de oclusion (ZO-1) por la δPKC promueve la migracion de la ZO-1 a la membrana plasmatica y aumenta la permeabilidad de la BHE, y tambien que la anulacion de la δPKC es capaz de mejorar el dano cerebral inducido por la oclusion de la arteria cerebral media en modelos animales. La anulacion de los efectos de la δPKC ya se habia conseguido con el empleo de peptidos disenados para bloquear la union a su receptor (RACK). Dichos peptidos son llevados a la celula por moleculas transportadoras (TAT).
Este trabajo se ha llevado a cabo por investigadores del Departamento de Quimica y Biologia de Sistemas de la Universidad de Stanford y en el se analiza el papel protector que podria jugar la inhibicion farmacologica sostenida de la δPKC sobre el desarrollo de encefalopatia hipertensiva en un modelo experimental de ratas hipertensas.
MétodosRatas Dahl sensibles a la sal fueron alimentadas a partir de la sexta semana de edad durante un período de diez semanas con una dieta muy rica en sal y finalmente perfundidas con solución salina para que desarrollaran encefalopatía hipertensiva.
La mitad de los animales empleados recibio tratamiento por via subcutanea mediante el empleo de minibombas con TAT-δV1-1, un peptido inhibidor selectivo de la δPKC, mientras la otra mitad, que recibio solo el peptido TAT carente de actividad, sirvio como grupo control.
Ademas del analisis de mortalidad, se compararon los sintomas de encefalopatia hipertensiva que se desarrollaron en ambos grupos y los efectos sobre la traslocacion molecular de la δPKC, la permeabilidad de la BHE, la inmunorreactividad desarrollada en la microcirculacion cerebral y los efectos especificos que se produjeron sobre las uniones fuertes existentes entre las celulas endoteliales.
ResultadosLa hipertension creada produjo la rotura de la BHE como pudo demostrarse por el aumento de la permeabilidad de la BHE y la edematizacion de los astrocitos y de las celulas endoteliales, asi como por el incremento de la mortalidad en un 60% a la decimoquinta semana. La alteracion de las enlaces intercelulares se correlaciono con varios cambios bioquimicos entre los que se encontraban bajos niveles de ZO-1 y ocludina asociados con el citoesqueleto, aumento de la fosfoliracion de ZO-1 y un aumento en la traslocacion a la membrana de la δPKC.
Por el contrario, la administracion mantenida del peptido inhibidor TAT-δV1-1 a partir de la semana 11 atenuo la fosforilacion de ZO-1, aumento la asociacion de ZO-1 y ocludina con el citoesqueleto, redujo el paso de fluido a traves de las enlaces y mejoro la tasa de supervivencia a mas del 90% en la semana quince.
Los efectos beneficiosos de la aplicacion de TAT-δ V1-1 fueron debidos con toda probabilidad a haber evitado la rotura de la BHE, puesto que el tratamiento no produjo disminucion de la presion arterial ni modifico la funcion cardiaca.
