Autorización progresiva: ¿un nuevo camino hacia el acceso temprano de nuevos medicamentos?

Dal-Ré, Rafael; Carné, Xavier
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&#171;Agencia Europea del Medicamento&#187;&#93;&#59; Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios &#91;AEMPS&#93;&#41; toma&#44; lo hace con un cuerpo limitado de datos y&#44; por lo tanto&#44; siempre asumiendo un determinado nivel de incertidumbre&#46; Parece&#44; sin embargo&#44; que las decisiones tomadas hasta la fecha son&#44; adem&#225;s de transparentes&#44; razonablemente correctas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#44; aunque hay casos recientes de retirada de medicamentos o limitaci&#243;n importante de su uso&#44; como ocurri&#243; con rofecoxib y rosiglitazona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; En relaci&#243;n con la rapidez con que un nuevo medicamento se comercializa&#44; hay quienes sostienen que la situaci&#243;n es mejorable&#44; y por eso ha surgido desde hace unos a&#241;os una idea &#8211;la autorizaci&#243;n progresiva &#40;AP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; tambi&#233;n conocida como autorizaci&#243;n adaptativa o escalonada&#8211; que puede llegar a suponer un cambio importante en c&#243;mo la sociedad en su conjunto entiende la manera de regular el acceso a algunos nuevos medicamentos&#46; La definici&#243;n de la AP se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">C&#243;mo llega a comercializarse un medicamento en la actualidad</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El recorrido desde que se inicia la investigaci&#243;n cl&#237;nica con un medicamento hasta que est&#225; disponible para su utilizaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica real es complejo y largo&#46; El papel de las agencias de regulaci&#243;n de medicamentos consiste en dar garant&#237;a p&#250;blica de que los medicamentos comercializados cumplen con determinados est&#225;ndares de calidad&#44; eficacia y seguridad&#46; Actualmente&#44; esta misi&#243;n se concreta en una serie de actividades&#44; de las que la m&#225;s importante es la decisi&#243;n de autorizar la comercializaci&#243;n de un medicamento en una indicaci&#243;n y una poblaci&#243;n determinadas a partir de los datos que le ha proporcionado la compa&#241;&#237;a fabricante&#46; La evaluaci&#243;n de los datos cl&#237;nicos&#44; mayoritariamente&#44; procedentes de ensayos cl&#237;nicos &#40;EC&#41; controlados&#44; es la parte cr&#237;tica de la evaluaci&#243;n&#46; El desarrollo cl&#237;nico del medicamento se ha descrito en fases &#40;1&#44; 2 y 3&#41; correlativas&#44; de forma que&#44; en general&#44; no se empieza una hasta que la anterior no ha sido concluida con &#233;xito&#46; El desarrollo cl&#237;nico de un nuevo medicamento dura una media de 6&#44;4 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; a los que hay que a&#241;adir el a&#241;o &#40;mediana&#41; que tardan las agencias de regulaci&#243;n en autorizarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Cuando la agencia de regulaci&#243;n autoriza su comercializaci&#243;n&#44; hay otro proceso que debe cumplirse antes de que est&#233; disponible para su prescripci&#243;n&#58; la decisi&#243;n sobre precio&#44; reembolso y sus condiciones de uso&#44; si el medicamento se incluye en el Sistema Nacional de Salud &#40;SNS&#41;&#46; En Espa&#241;a&#44; este proceso puede llegar a tardar hasta 2 a&#241;os tras la autorizaci&#243;n t&#233;cnica por parte de la AEMPS&#46; Para esta decisi&#243;n&#44; se tiene en cuenta la relaci&#243;n coste-efectividad del nuevo medicamento frente a las alternativas terap&#233;uticas existentes&#46; En algunos pa&#237;ses&#44; las agencias de evaluaci&#243;n de tecnolog&#237;as &#40;sanitarias&#41; &#40;AET&#41; &#8211;por ejemplo&#44; NICE en el Reino Unido e IQWIG en Alemania&#8211;&#44; recomiendan o no&#44; tras la evaluaci&#243;n de la relaci&#243;n coste-efectividad&#44; su uso para el SNS&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Autorizaci&#243;n progresiva&#58; cu&#225;l debe ser el marco de actuaci&#243;n</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; hasta que el nuevo medicamento alcanza el mercado&#44; la &#250;nica forma que un paciente tiene para ser tratado con &#233;l es su inclusi&#243;n en un EC o mediante un uso compasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Las agencias de regulaci&#243;n cuentan en la actualidad con sistemas que permiten la comercializaci&#243;n r&#225;pida de ciertos medicamentos para pacientes sin tratamientos disponibles&#58; la &#171;autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n condicional&#187; y la &#171;aprobaci&#243;n acelerada&#187; de las agencias europea &#8211;EMA&#8211; y estadounidense &#8211;<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#8211;&#44; respectivamente&#46; La AP pretende que los pacientes tengan acceso al nuevo medicamento tras una autorizaci&#243;n inicial que se ir&#237;a refinando con el tiempo&#44; algo que ser&#237;a posible aplicando las regulaciones vigentes para la EMA y la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El marco general de la AP deber&#237;a fundamentarse en los 4 pilares descritos por De Jong et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece obvio que&#44; dado que la AP supondr&#225; que habr&#225; m&#225;s incertidumbre en la relaci&#243;n beneficio-riesgo que cuando se comercializa un nuevo medicamento con el modelo tradicional&#44; las agencias de regulaci&#243;n deber&#225;n comunicar todas las decisiones que tomen de forma que la opini&#243;n p&#250;blica est&#233; puntualmente informada&#46; Esto es de suma importancia&#44; habida cuenta de que en la actualidad gran parte de la poblaci&#243;n cree&#44; equivocadamente&#44; que las agencias de regulaci&#243;n solo autorizan nuevos medicamentos que son muy eficaces y que carecen de efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que la AP supondr&#225; un nuevo desaf&#237;o tambi&#233;n para la toma de decisiones sobre financiaci&#243;n y precio-reembolso&#46; No parece tener mucho sentido que la regulaci&#243;n y las decisiones de acceso a medicamentos est&#233;n desconectadas&#46; El sentido com&#250;n dicta que el desarrollo de los nuevos medicamentos no solo tenga en cuenta la demostraci&#243;n de su eficacia y seguridad&#44; sino que vaya encaminada a demostrar su valor a&#241;adido respecto a las alternativas disponibles y&#44; por tanto&#44; a facilitar la decisi&#243;n del SNS y los ciudadanos a pagar por ello&#46; La consecuci&#243;n de este doble objetivo exige mejoras en la regulaci&#243;n del desarrollo de medicamentos ahora existente&#44; que bien podr&#237;a empezar a producirse de forma reglada en la AP&#46; Pero tambi&#233;n exige una puesta en com&#250;n de los actores en el proceso&#58; industria biofarmac&#233;utica&#44; agencias de regulaci&#243;n y financiadores &#40;el SNS en Espa&#241;a&#41;&#46; Este es un proceso no exento de dificultades&#44; dado que si bien la autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n tiende a ser cada vez m&#225;s global&#44; las decisiones sobre financiaci&#243;n y reembolso son de &#237;ndole nacional y&#44; a veces&#44; incluso de &#225;mbito local&#46; Por tanto&#44; es imprescindible conocer los criterios y necesidades del financiador en la discusi&#243;n sobre los planes de desarrollo cl&#237;nico&#46; Pi&#233;nsese que&#44; por ejemplo&#44; en menos de la mitad de las evaluaciones de f&#225;rmacos oncol&#243;gicos llevadas a cabo por el NICE&#44; este recomend&#243; su uso en el SNS brit&#225;nico&#44; tal y como hab&#237;a sido aprobado por la agencia de regulaci&#243;n brit&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Qu&#233; sabemos de la autorizaci&#243;n progresiva</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA ha puesto en marcha un proyecto piloto para que las compa&#241;&#237;as que lo deseen presenten de forma prospectiva los planes de desarrollo cl&#237;nico de nuevos productos en las fases tempranas de su desarrollo cl&#237;nico &#40;durante&#44; o incluso antes&#44; de la fase 2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En las discusiones de este programa&#44; se pretende que participen no solo la compa&#241;&#237;a interesada y la EMA&#44; sino tambi&#233;n los SNS&#44; las asociaciones de pacientes y las sociedades cient&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En el pr&#243;ximo futuro asistiremos a los primeros pasos de la AP en Europa&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay&#44; sin embargo&#44; un antecedente que lleva tiempo trabajando en la AP&#44; el<span class="elsevierStyleItalic">New Drug Development Paradigms</span>&#40;NEWDIGS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Esta es una iniciativa del Centro para la Innovaci&#243;n Biom&#233;dica del <span class="elsevierStyleItalic">Massachusetts Institute of Technology</span> &#40;EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; que comenz&#243; en 2010 y en el que est&#225;n representadas las agencias de regulaci&#243;n &#40;EMA&#44; FDA y otras&#41;&#44; las AET&#44; compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas&#44; pacientes&#44; proveedores e investigadores acad&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El proyecto ha evaluado 12 productos&#44; presentados por 9 compa&#241;&#237;as diferentes&#44; de los que solo 2 se entiende son realmente candidatos a una AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Mientras&#44; un an&#225;lisis te&#243;rico de 3 medicamentos &#40;para melanoma&#44; esclerosis m&#250;ltiple y obesidad&#41; ha mostrado que la AP presenta claras ventajas para las compa&#241;&#237;as&#44; las agencias reguladoras y los pacientes&#44; hay que destacar que en este estudio no se consider&#243; a los financiadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Los aspectos conflictivos de la autorizaci&#243;n progresiva</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras unos autores plantean la AP para cualquier tipo de medicamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; otros la limitan a aquellos dirigidos a necesidades m&#233;dicas no resueltas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;unmet medical needs&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Entendemos&#44; como la EMA en su programa piloto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; que la AP debe orientarse a problemas de salud no resueltos&#44; entre los que sin duda habr&#225; muchas enfermedades de baja prevalencia&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en los &#250;ltimos a&#241;os la EMA y la FDA&#44; de manera creciente&#44; solicitan estudios posautorizaci&#243;n a las compa&#241;&#237;as biofarmac&#233;uticas&#44; lo cierto es que el esfuerzo m&#225;s importante en relaci&#243;n con el desarrollo cl&#237;nico se sigue haciendo antes de la comercializaci&#243;n del medicamento&#46; Con la AP esto no deber&#237;a ser as&#237;&#44; puesto que el proceso de comercializaci&#243;n se llevar&#237;a a cabo de una forma m&#225;s controlada y graduada&#46; No solo los reguladores&#44; sino&#44; sobre todo&#44; los m&#233;dicos y los pacientes&#44; deber&#225;n estar dispuestos a que la incertidumbre de la relaci&#243;n beneficio-riesgo sea mayor que en la actualidad&#44; y se vaya poco a poco reduciendo conforme se acumulan m&#225;s datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esto&#44; a su vez&#44; ser&#225; criticado por los que entiendan que comercializar un medicamento en condiciones de mayor incertidumbre no es otra cosa que reducir las exigencias y los est&#225;ndares actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La AP supone aceptar que hay mucho que aprender del medicamento ya comercializado&#44; sobre todo de su perfil de seguridad&#44; lo que comportar&#225; la necesidad de un mejor manejo de las reacciones adversas&#46; En este sentido&#44; la sociedad debe decidir si la legislaci&#243;n actual es adecuada para abordar la resoluci&#243;n de los eventuales litigios derivados de la aparici&#243;n de reacciones adversas graves en la pr&#225;ctica cl&#237;nica tras una AP&#46; Se ha propuesto que una vez comercializado el medicamento&#44; quiz&#225;s se deber&#225; informar a los pacientes mediante hojas de informaci&#243;n espec&#237;ficas&#44; a trav&#233;s de un proceso que implique la obtenci&#243;n de un consentimiento informado&#44; lo que&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#44; deber&#237;a permitir una disminuci&#243;n de los eventuales litigios por problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el per&#237;odo inmediatamente posterior a la comercializaci&#243;n deber&#237;a haber una restricci&#243;n del uso del nuevo medicamento&#44; como ya ocurre en la actualidad en ciertos &#171;planes de gesti&#243;n de riesgos&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Un proceso como el descrito deber&#225; ser aceptado por los prescriptores y por los pacientes&#46; El objetivo ser&#237;a que solo los pacientes a los que va dirigido el medicamento lo reciban&#44; evitando su uso en condiciones diferentes de las de la ficha t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;off-label&#41;</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> sin menoscabo de los compromisos deontol&#243;gicos del m&#233;dico con los intereses del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las compa&#241;&#237;as biofarmac&#233;uticas deber&#225;n comprometerse a realizar y concluir estudios poscomercializaci&#243;n en tiempo y forma &#8211;algo que en la actualidad no siempre ocurre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#8211;&#44; hasta que se obtengan los datos que se hayan acordado con las agencias reguladoras y las AET&#46; El proceso de AP deber&#225; endurecer las reglas que ayuden a evitar este tipo de incumplimientos&#46; En todo caso&#44; hay que reconocer que los estudios pos-AP ya no tendr&#225;n que ser siempre EC controlados &#8211;y&#44; desde luego&#44; no frente a placebo&#8211;&#44; pudiendo ser muy &#250;tiles&#44; adem&#225;s de los EC pragm&#225;ticos&#44; los estudios observacionales y los datos procedentes de registros&#46; La comercializaci&#243;n temprana probablemente conlleve una menor disponibilidad de pacientes para participar en todo tipo de EC&#46; Por otra parte&#44; tambi&#233;n se obtendr&#225; conocimiento cient&#237;fico sobre los efectos de los medicamentos en estudios imbricados en la propia asistencia m&#233;dica habitual&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay quienes se preguntan si las compa&#241;&#237;as biofarmac&#233;uticas estar&#225;n suficientemente motivadas para entrar con decisi&#243;n en la AP&#44; que supone&#44; como se ha visto&#44; un cambio radical de las reglas del juego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Pronto se ver&#225; en el programa piloto de la EMA&#46; Lo cierto es que desde el empresariado europeo se est&#225;n proponiendo pasos que faciliten la investigaci&#243;n y el desarrollo de nuevos medicamentos&#44; y la transici&#243;n a la AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable&#44; por tanto&#44; que a partir de 2014 vayamos a asistir al nacimiento de otra manera de evaluar y autorizar nuevos medicamentos en la Uni&#243;n Europea&#46; Es de esperar que la implantaci&#243;n de la AP sea lenta&#44; prudente y progresiva&#44; y que se comunique adecuadamente a la opini&#243;n p&#250;blica&#46; Ya hay quienes est&#225;n planteando su puesta en pr&#225;ctica en determinados casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Hay que reconocer que es probable que aparezcan sorpresas desagradables&#44; como ya ocurre en la actualidad con las autorizaciones r&#225;pidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Todos los implicados&#44; y especialmente los pacientes y los SNS&#44; deben participar en su desarrollo&#44; poniendo en pr&#225;ctica soluciones imaginativas que solventen los m&#250;ltiples problemas que ir&#225;n apareciendo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La autorizaci&#243;n progresiva puede definirse como una aproximaci&#243;n prospectiva&#44; planeada y flexible para comercializar medicamentos&#46; Se inicia con la autorizaci&#243;n de una indicaci&#243;n &#40;muy probablemente una indicaci&#243;n &#171;nicho&#187;&#41; para un medicamento&#46; Mediante fases repetidas de recogida de pruebas y autorizaciones adaptativas sucesivas sobre la indicaci&#243;n inicial autorizada y los usos terap&#233;uticos potenciales futuros del medicamento&#44; la autorizaci&#243;n progresiva busca maximizar el impacto positivo de los nuevos medicamentos en la salud p&#250;blica mediante el equilibrio entre el acceso temprano del medicamento para los pacientes y la necesidad de proporcionar la informaci&#243;n adecuada que se va obteniendo sobre beneficios y riesgos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#243;mo llevarlos a cabo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Optimizaci&#243;n de la generaci&#243;n de datos y requerimientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso de las &#171;gu&#237;as cient&#237;ficas&#187; de la EMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> adaptadas a la autorizaci&#243;n progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ensayos cl&#237;nicos&#58; uso de dise&#241;os adaptativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Recogida de datos controlados tras la autorizaci&#243;n del medicamento bajo condiciones restringidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Compartir datos entre las compa&#241;&#237;as biofarmac&#233;uticas y los investigadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Claridad en el proceso de toma de decisiones sobre riesgos y beneficios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo de m&#233;todos innovadores para evaluar la relaci&#243;n beneficio-riesgo de los medicamentos con m&#250;ltiples criterios de seguridad y eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso de m&#233;todos de simulaci&#243;n y modelizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Comunicaci&#243;n transparente de las decisiones de las agencias de regulaci&#243;n a la opini&#243;n p&#250;blica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Existencia de di&#225;logo entre las partes implicadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Redise&#241;o del procedimiento de asesor&#237;a a las compa&#241;&#237;as biofarmac&#233;uticas por las agencias de regulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Presencia de los pacientes en las deliberaciones para tener en consideraci&#243;n sus preferencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Colaboraci&#243;n m&#225;s estrecha entre la EMA y la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tener en cuenta los requerimientos de las AET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Los planes de desarrollo cl&#237;nico deben ser consensuados entre las agencias de regulaci&#243;n y las AET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La EMA ha establecido un procedimiento conjunto de asesor&#237;a cient&#237;fica con las AET en varios pa&#237;ses europeos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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