Artículo especial
Autorización progresiva: ¿un nuevo camino hacia el acceso temprano de nuevos medicamentos?
Adaptive authorization: A new way for the early access of new drugs?
a Investigación Clínica, Programa BUC (Biociencias UAM+CSIC), Centro de Excelencia Internacional, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
b Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Departamento de Anatomía Patológica, Farmacología y Microbiología, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
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El momento adecuado para autorizar la comercialización de un medicamento debería ser el que ni demorara innecesariamente su acceso a los pacientes, ya que puede suponerles una ventaja relevante de salud, ni tampoco los expusiera a un balance de beneficios y riesgos todavía demasiado incierto. Las decisiones que nuestro entorno regulador (<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> [EMA, «Agencia Europea del Medicamento»]; Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [AEMPS]) toma, lo hace con un cuerpo limitado de datos y, por lo tanto, siempre asumiendo un determinado nivel de incertidumbre. Parece, sin embargo, que las decisiones tomadas hasta la fecha son, además de transparentes, razonablemente correctas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>, aunque hay casos recientes de retirada de medicamentos o limitación importante de su uso, como ocurrió con rofecoxib y rosiglitazona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. En relación con la rapidez con que un nuevo medicamento se comercializa, hay quienes sostienen que la situación es mejorable, y por eso ha surgido desde hace unos años una idea –la autorización progresiva (AP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, también conocida como autorización adaptativa o escalonada– que puede llegar a suponer un cambio importante en cómo la sociedad en su conjunto entiende la manera de regular el acceso a algunos nuevos medicamentos. La definición de la AP se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Cómo llega a comercializarse un medicamento en la actualidad</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El recorrido desde que se inicia la investigación clínica con un medicamento hasta que está disponible para su utilización en la práctica clínica real es complejo y largo. El papel de las agencias de regulación de medicamentos consiste en dar garantía pública de que los medicamentos comercializados cumplen con determinados estándares de calidad, eficacia y seguridad. Actualmente, esta misión se concreta en una serie de actividades, de las que la más importante es la decisión de autorizar la comercialización de un medicamento en una indicación y una población determinadas a partir de los datos que le ha proporcionado la compañía fabricante. La evaluación de los datos clínicos, mayoritariamente, procedentes de ensayos clínicos (EC) controlados, es la parte crítica de la evaluación. El desarrollo clínico del medicamento se ha descrito en fases (1, 2 y 3) correlativas, de forma que, en general, no se empieza una hasta que la anterior no ha sido concluida con éxito. El desarrollo clínico de un nuevo medicamento dura una media de 6,4 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, a los que hay que añadir el año (mediana) que tardan las agencias de regulación en autorizarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Cuando la agencia de regulación autoriza su comercialización, hay otro proceso que debe cumplirse antes de que esté disponible para su prescripción: la decisión sobre precio, reembolso y sus condiciones de uso, si el medicamento se incluye en el Sistema Nacional de Salud (SNS). En España, este proceso puede llegar a tardar hasta 2 años tras la autorización técnica por parte de la AEMPS. Para esta decisión, se tiene en cuenta la relación coste-efectividad del nuevo medicamento frente a las alternativas terapéuticas existentes. En algunos países, las agencias de evaluación de tecnologías (sanitarias) (AET) –por ejemplo, NICE en el Reino Unido e IQWIG en Alemania–, recomiendan o no, tras la evaluación de la relación coste-efectividad, su uso para el SNS.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Autorización progresiva: cuál debe ser el marco de actuación</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, hasta que el nuevo medicamento alcanza el mercado, la única forma que un paciente tiene para ser tratado con él es su inclusión en un EC o mediante un uso compasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Las agencias de regulación cuentan en la actualidad con sistemas que permiten la comercialización rápida de ciertos medicamentos para pacientes sin tratamientos disponibles: la «autorización de comercialización condicional» y la «aprobación acelerada» de las agencias europea –EMA– y estadounidense –<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA)–, respectivamente. La AP pretende que los pacientes tengan acceso al nuevo medicamento tras una autorización inicial que se iría refinando con el tiempo, algo que sería posible aplicando las regulaciones vigentes para la EMA y la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El marco general de la AP debería fundamentarse en los 4 pilares descritos por De Jong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece obvio que, dado que la AP supondrá que habrá más incertidumbre en la relación beneficio-riesgo que cuando se comercializa un nuevo medicamento con el modelo tradicional, las agencias de regulación deberán comunicar todas las decisiones que tomen de forma que la opinión pública esté puntualmente informada. Esto es de suma importancia, habida cuenta de que en la actualidad gran parte de la población cree, equivocadamente, que las agencias de regulación solo autorizan nuevos medicamentos que son muy eficaces y que carecen de efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es evidente que la AP supondrá un nuevo desafío también para la toma de decisiones sobre financiación y precio-reembolso. No parece tener mucho sentido que la regulación y las decisiones de acceso a medicamentos estén desconectadas. El sentido común dicta que el desarrollo de los nuevos medicamentos no solo tenga en cuenta la demostración de su eficacia y seguridad, sino que vaya encaminada a demostrar su valor añadido respecto a las alternativas disponibles y, por tanto, a facilitar la decisión del SNS y los ciudadanos a pagar por ello. La consecución de este doble objetivo exige mejoras en la regulación del desarrollo de medicamentos ahora existente, que bien podría empezar a producirse de forma reglada en la AP. Pero también exige una puesta en común de los actores en el proceso: industria biofarmacéutica, agencias de regulación y financiadores (el SNS en España). Este es un proceso no exento de dificultades, dado que si bien la autorización de comercialización tiende a ser cada vez más global, las decisiones sobre financiación y reembolso son de índole nacional y, a veces, incluso de ámbito local. Por tanto, es imprescindible conocer los criterios y necesidades del financiador en la discusión sobre los planes de desarrollo clínico. Piénsese que, por ejemplo, en menos de la mitad de las evaluaciones de fármacos oncológicos llevadas a cabo por el NICE, este recomendó su uso en el SNS británico, tal y como había sido aprobado por la agencia de regulación británica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Qué sabemos de la autorización progresiva</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA ha puesto en marcha un proyecto piloto para que las compañías que lo deseen presenten de forma prospectiva los planes de desarrollo clínico de nuevos productos en las fases tempranas de su desarrollo clínico (durante, o incluso antes, de la fase 2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En las discusiones de este programa, se pretende que participen no solo la compañía interesada y la EMA, sino también los SNS, las asociaciones de pacientes y las sociedades científicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En el próximo futuro asistiremos a los primeros pasos de la AP en Europa.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay, sin embargo, un antecedente que lleva tiempo trabajando en la AP, el<span class="elsevierStyleItalic">New Drug Development Paradigms</span>(NEWDIGS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Esta es una iniciativa del Centro para la Innovación Biomédica del <span class="elsevierStyleItalic">Massachusetts Institute of Technology</span> (EE. UU.), que comenzó en 2010 y en el que están representadas las agencias de regulación (EMA, FDA y otras), las AET, compañías farmacéuticas, pacientes, proveedores e investigadores académicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. El proyecto ha evaluado 12 productos, presentados por 9 compañías diferentes, de los que solo 2 se entiende son realmente candidatos a una AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Mientras, un análisis teórico de 3 medicamentos (para melanoma, esclerosis múltiple y obesidad) ha mostrado que la AP presenta claras ventajas para las compañías, las agencias reguladoras y los pacientes, hay que destacar que en este estudio no se consideró a los financiadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Los aspectos conflictivos de la autorización progresiva</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras unos autores plantean la AP para cualquier tipo de medicamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, otros la limitan a aquellos dirigidos a necesidades médicas no resueltas <span class="elsevierStyleItalic">(unmet medical needs)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Entendemos, como la EMA en su programa piloto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, que la AP debe orientarse a problemas de salud no resueltos, entre los que sin duda habrá muchas enfermedades de baja prevalencia.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en los últimos años la EMA y la FDA, de manera creciente, solicitan estudios posautorización a las compañías biofarmacéuticas, lo cierto es que el esfuerzo más importante en relación con el desarrollo clínico se sigue haciendo antes de la comercialización del medicamento. Con la AP esto no debería ser así, puesto que el proceso de comercialización se llevaría a cabo de una forma más controlada y graduada. No solo los reguladores, sino, sobre todo, los médicos y los pacientes, deberán estar dispuestos a que la incertidumbre de la relación beneficio-riesgo sea mayor que en la actualidad, y se vaya poco a poco reduciendo conforme se acumulan más datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Esto, a su vez, será criticado por los que entiendan que comercializar un medicamento en condiciones de mayor incertidumbre no es otra cosa que reducir las exigencias y los estándares actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La AP supone aceptar que hay mucho que aprender del medicamento ya comercializado, sobre todo de su perfil de seguridad, lo que comportará la necesidad de un mejor manejo de las reacciones adversas. En este sentido, la sociedad debe decidir si la legislación actual es adecuada para abordar la resolución de los eventuales litigios derivados de la aparición de reacciones adversas graves en la práctica clínica tras una AP. Se ha propuesto que una vez comercializado el medicamento, quizás se deberá informar a los pacientes mediante hojas de información específicas, a través de un proceso que implique la obtención de un consentimiento informado, lo que, <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>, debería permitir una disminución de los eventuales litigios por problemas de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el período inmediatamente posterior a la comercialización debería haber una restricción del uso del nuevo medicamento, como ya ocurre en la actualidad en ciertos «planes de gestión de riesgos»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Un proceso como el descrito deberá ser aceptado por los prescriptores y por los pacientes. El objetivo sería que solo los pacientes a los que va dirigido el medicamento lo reciban, evitando su uso en condiciones diferentes de las de la ficha técnica <span class="elsevierStyleItalic">(off-label)</span>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> sin menoscabo de los compromisos deontológicos del médico con los intereses del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las compañías biofarmacéuticas deberán comprometerse a realizar y concluir estudios poscomercialización en tiempo y forma –algo que en la actualidad no siempre ocurre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>–, hasta que se obtengan los datos que se hayan acordado con las agencias reguladoras y las AET. El proceso de AP deberá endurecer las reglas que ayuden a evitar este tipo de incumplimientos. En todo caso, hay que reconocer que los estudios pos-AP ya no tendrán que ser siempre EC controlados –y, desde luego, no frente a placebo–, pudiendo ser muy útiles, además de los EC pragmáticos, los estudios observacionales y los datos procedentes de registros. La comercialización temprana probablemente conlleve una menor disponibilidad de pacientes para participar en todo tipo de EC. Por otra parte, también se obtendrá conocimiento científico sobre los efectos de los medicamentos en estudios imbricados en la propia asistencia médica habitual.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay quienes se preguntan si las compañías biofarmacéuticas estarán suficientemente motivadas para entrar con decisión en la AP, que supone, como se ha visto, un cambio radical de las reglas del juego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Pronto se verá en el programa piloto de la EMA. Lo cierto es que desde el empresariado europeo se están proponiendo pasos que faciliten la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos, y la transición a la AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conclusiones</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable, por tanto, que a partir de 2014 vayamos a asistir al nacimiento de otra manera de evaluar y autorizar nuevos medicamentos en la Unión Europea. Es de esperar que la implantación de la AP sea lenta, prudente y progresiva, y que se comunique adecuadamente a la opinión pública. Ya hay quienes están planteando su puesta en práctica en determinados casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Hay que reconocer que es probable que aparezcan sorpresas desagradables, como ya ocurre en la actualidad con las autorizaciones rápidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Todos los implicados, y especialmente los pacientes y los SNS, deben participar en su desarrollo, poniendo en práctica soluciones imaginativas que solventen los múltiples problemas que irán apareciendo.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Cómo llega a comercializarse un medicamento en la actualidad" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Autorización progresiva: cuál debe ser el marco de actuación" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Qué sabemos de la autorización progresiva" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Los aspectos conflictivos de la autorización progresiva" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-06-10" "fechaAceptado" => "2014-06-17" "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente:<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La autorización progresiva puede definirse como una aproximación prospectiva, planeada y flexible para comercializar medicamentos. Se inicia con la autorización de una indicación (muy probablemente una indicación «nicho») para un medicamento. Mediante fases repetidas de recogida de pruebas y autorizaciones adaptativas sucesivas sobre la indicación inicial autorizada y los usos terapéuticos potenciales futuros del medicamento, la autorización progresiva busca maximizar el impacto positivo de los nuevos medicamentos en la salud pública mediante el equilibrio entre el acceso temprano del medicamento para los pacientes y la necesidad de proporcionar la información adecuada que se va obteniendo sobre beneficios y riesgos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab682108.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">También conocida como autorización adaptativa o escalonada. La Agencia Europea de Medicamentos utiliza el término <span class="elsevierStyleItalic">adaptive licensing.</span></p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Autorización progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>: definición propuesta por la Agencia Europea de Medicamentos</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AET: agencia de evaluación de tecnologías (sanitarias); EMA: <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (agencia de regulación europea); FDA: <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (agencia de regulación estadounidense).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pilares básicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cómo llevarlos a cabo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Optimización de la generación de datos y requerimientos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Uso de las «guías científicas» de la EMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> adaptadas a la autorización progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ensayos clínicos: uso de diseños adaptativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Recogida de datos controlados tras la autorización del medicamento bajo condiciones restringidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Compartir datos entre las compañías biofarmacéuticas y los investigadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Claridad en el proceso de toma de decisiones sobre riesgos y beneficios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desarrollo de métodos innovadores para evaluar la relación beneficio-riesgo de los medicamentos con múltiples criterios de seguridad y eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Uso de métodos de simulación y modelización de ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Comunicación transparente de las decisiones de las agencias de regulación a la opinión pública \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Existencia de diálogo entre las partes implicadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rediseño del procedimiento de asesoría a las compañías biofarmacéuticas por las agencias de regulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Presencia de los pacientes en las deliberaciones para tener en consideración sus preferencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Colaboración más estrecha entre la EMA y la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tener en cuenta los requerimientos de las AET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Los planes de desarrollo clínico deben ser consensuados entre las agencias de regulación y las AET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La EMA ha establecido un procedimiento conjunto de asesoría científica con las AET en varios países europeos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab682109.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pilares básicos que deben sustentar la autorización progresiva</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:34 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Balancing early market access to new drugs with the need for benefit/risk data: A mounting dilemma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 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