Cuándo tratar la hipercolesterolemia

Pedro-Botet, Juan; Climent, Elisenda; Benaiges, David; Llauradó, Gemma
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adem&#225;s&#44; pueden obtener peque&#241;as cantidades de colesterol procedente de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41;&#46; De hecho&#44; ning&#250;n tejido depende de la transferencia de colesterol a partir del cLDL&#59; as&#237;&#44; los ovarios&#44; los test&#237;culos y la corteza suprarrenal producen colesterol de <span class="elsevierStyleItalic">novo</span> o lo importan de las part&#237;culas HDL a trav&#233;s de los receptores SR-B1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el organismo humano es incapaz de metabolizar el colesterol al no poder romper su esqueleto central constituido por el anillo ciclopentanoperhidrofenantreno&#44; hecho que pone de relieve la trascendencia de la homeostasis del colesterol mediante el equilibrio entre la s&#237;ntesis end&#243;gena&#44; la absorci&#243;n intestinal y la excreci&#243;n de &#225;cidos biliares&#46; Todo ello justifica&#44; sin duda alguna&#44; el inter&#233;s depositado en los mecanismos de s&#237;ntesis y absorci&#243;n intestinal del colesterol como dianas terap&#233;uticas para disminuir la colesterolemia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipercolesterolemia y el consiguiente ac&#250;mulo de colesterol en los tejidos como la escler&#243;tica&#44; dermis y tendones&#44; pero principalmente en la pared arterial&#44; puede comportar complicaciones cl&#237;nicas graves&#46; En este sentido&#44; la enfermedad cardiovascular &#40;ECV&#41;&#44; especialmente la enfermedad coronaria y el ictus isqu&#233;mico aterotromb&#243;tico&#44; son la principal causa de mortalidad en el mundo y uno de los principales factores de discapacidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">El colesterol como agente etiol&#243;gico de la arteriosclerosis</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la descripci&#243;n en 1913 de la relaci&#243;n entre la hipercolesterolemia y la arteriosclerosis por Anichkow al alimentar a conejos con una dieta rica en colesterol&#44; el conocimiento fisiopatol&#243;gico de la aterosclerosis ha progresado de forma considerable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#44; concluyendo que el cLDL es un t&#243;xico vascular&#46; Las part&#237;culas LDL son el producto final del metabolismo lipoproteico&#44; y su principal v&#237;a de eliminaci&#243;n es a trav&#233;s de los receptores LDL&#59; cuando el n&#250;mero de part&#237;culas es excesivo o son de peque&#241;o tama&#241;o&#44; se depositan por transcitosis en la &#237;ntima de la pared arterial y son captadas por los macr&#243;fagos&#46; A este nivel&#44; las part&#237;culas LDL causan disfunci&#243;n endotelial y estimulan fen&#243;menos inflamatorios y de proliferaci&#243;n celular en la pared vascular&#46; De acuerdo con el <span class="elsevierStyleItalic">Cholesterol Treatment Trialist Collaboration</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; la reducci&#243;n del riesgo cardiovascular asociado a la terapia con estatinas es debida al descenso absoluto de las concentraciones s&#233;ricas de cLDL&#46; Asimismo&#44; la disminuci&#243;n del cLDL mediada por otros f&#225;rmacos como la ezetimiba o los inhibidores de la proprote&#237;na convertasa subtilisina&#47;kexina tipo 9 &#40;PCSK9&#41; o incluso por intervenciones no farmacol&#243;gicas como la dieta o la cirug&#237;a de derivaci&#243;n ileal comportan la misma disminuci&#243;n de riesgo por unidad de cLDL reducido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esta asociaci&#243;n ha sido corroborada por los estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; y persiste para la enfermedad subcl&#237;nica de acuerdo con los hallazgos del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Progression of Early Subclinical Atherosclerosis</span> &#40;PESA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios modernos de regresi&#243;n con ecograf&#237;a intravascular aplicando novedosas t&#233;cnicas de an&#225;lisis de imagen han mostrado que la consecuci&#243;n de bajos niveles de cLDL&#44; gracias a la terapia combinada de estatinas e inhibidores de PCSK9&#44; se acompa&#241;a de efectos beneficiosos en la composici&#243;n de la placa junto a una disminuci&#243;n de la carga ateroscler&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#59; por tanto&#44; en este escenario cl&#237;nico estamos realizando un tratamiento etiol&#243;gico de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">El colesterol y las gu&#237;as cl&#237;nicas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo expuesto en las l&#237;neas precedentes argumenta que el cLDL sea considerado el principal objetivo terap&#233;utico en prevenci&#243;n cardiovascular por las gu&#237;as cl&#237;nicas para el control de la dislipemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;13</span></a>&#46; Estas son un conjunto de recomendaciones basadas en la revisi&#243;n sistem&#225;tica de la evidencia disponible y en la evaluaci&#243;n de las diferentes alternativas para optimizar la atenci&#243;n sanitaria a los pacientes&#44; facilitando algoritmos&#44; calculadoras y tablas de riesgo&#46; Sin embargo&#44; las recomendaciones emitidas por las distintas gu&#237;as cl&#237;nicas revelan similitudes en numerosos aspectos y discrepancias relevantes en otros&#46; Las principales fuentes de variaci&#243;n conciernen a las diferencias en el riesgo cardiovascular seg&#250;n la etnia&#59; sin embargo&#44; no deja de ser llamativo que a pesar de evaluar la misma evidencia cient&#237;fica llegan a distintas conclusiones&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de las gu&#237;as cl&#237;nicas no est&#225;n exentas de limitaciones&#44; entre las que cabe citar la inadecuada personalizaci&#243;n de la asistencia&#44; la lenta incorporaci&#243;n de nuevos conocimientos&#44; las estrategias terap&#233;uticas relativamente conservadoras&#44; y ser demasiado extensas y complejas&#44; lo que las hace poco atractivas para muchos profesionales y&#44; por ende&#44; infraconsultadas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las directrices actuales subrayan la necesidad de alcanzar los objetivos de cLDL en los adultos mayores de 40 a&#241;os de alto&#47;muy alto riesgo cardiovascular&#46; Sin embargo&#44; no debemos olvidar que las complicaciones cl&#237;nicas se inician a edades m&#225;s tempranas&#44; aconteciendo aproximadamente la mitad de los episodios cardiovasculares antes de los 65 a&#241;os&#44; y una cuarta parte como forma de presentaci&#243;n en varones menores de 55 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; es imperativo realizar un diagn&#243;stico precoz de la hipercolesterolemia familiar &#40;HF&#41; y de otras dislipemias monog&#233;nicas de alto riesgo cardiovascular para poder iniciar un tratamiento a edades tempranas&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones para el control de la colesterolemia en adultos de 20 a 40 a&#241;os sin HF&#44; diabetes mellitus&#44; enfermedad renal cr&#243;nica o ECV del <span class="elsevierStyleItalic">National Lipid Association</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">American</span><span class="elsevierStyleItalic">College of Cardiology</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span> &#40;ACC&#47;AHA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Cardiology&#47;European Atherosclerosis Society</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;ESC&#47;EAS&#41; o la <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Cardiovascular Society</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> son menos contundentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si nos centramos en la gu&#237;a ESC&#47;EAS 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> para el control de la dislipemia&#44; la indicaci&#243;n de la terapia con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas en pacientes a partir de los de 40 a&#241;os estriba en el riesgo cardiovascular a 10 a&#241;os&#44; estimado mediante el algoritmo de predicci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Systematic COronary Risk Evaluation</span> &#40;SCORE2&#41;&#46; Aunque la gu&#237;a no ofrece una predicci&#243;n del riesgo para los menores de 40 a&#241;os&#44; incluye una figura del riesgo relativo en los individuos m&#225;s j&#243;venes&#44; destacando los posibles cambios con el aumento de la colesterolemia y la presi&#243;n arterial&#46; La gu&#237;a europea aconseja la modificaci&#243;n del estilo de vida para los pacientes m&#225;s j&#243;venes con riesgo cardiovascular elevado&#44; pero no brinda una orientaci&#243;n espec&#237;fica en el uso de f&#225;rmacos hipolipemiantes para los menores de 40 a&#241;os sin HF&#44; diabetes o enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> la prevalencia global de una colesterolemia total &#8805; 190 mg&#47;dL en mayores de 18 a&#241;os a partir de 2008 es cercana a 40&#37;&#46; En poblaci&#243;n general espa&#241;ola la prevalencia se cifra entre 30 y 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Hay que destacar que las concentraciones de cLDL medidas antes de la edad adulta predicen el riesgo de ECV o aterosclerosis subcl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otra parte&#44; algunos estudios han mostrado que las gu&#237;as cl&#237;nicas no habr&#237;an recomendado el tratamiento hipolipemiante para al menos la mitad de los pacientes que posteriormente presentan un infarto de miocardio prematuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Ello explica&#44; al menos en parte&#44; la escasa utilizaci&#243;n de las estatinas en los adultos j&#243;venes con cLDL moderadamente elevado en la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se exponen los riesgos y beneficios del tratamiento hipolipemiante precoz en los adultos hipercolesterol&#233;micos m&#225;s j&#243;venes sin ECV&#44; HF&#44; diabetes o disfunci&#243;n renal&#44; escenario cl&#237;nico no contemplado de forma espec&#237;fica en las actuales gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">La aterosclerosis se inicia a edades tempranas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aterosclerosis es una enfermedad cr&#243;nica que comienza en la primera infancia&#44; y sin intervenci&#243;n&#44; progresa a lo largo de la vida&#44; e inevitablemente empeora con el tiempo&#44; en ocasiones de forma acelerada&#46; El iniciador de la aterog&#233;nesis es el dep&#243;sito de las lipoprote&#237;nas que contienen la apolipoprote&#237;na &#40;apo&#41; B&#44; entre ellas las LDL&#44; en el espacio subendotelial&#46; En ausencia del dep&#243;sito lip&#237;dico en la pared arterial&#44; la inflamaci&#243;n es m&#237;nima o nula y&#44; no hay aterosclerosis&#46; Es decir&#44; sin cLDL no hay aterosclerosis&#44; por lo que la evoluci&#243;n de la enfermedad es modificable&#44; e incluso reversible&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios necr&#243;psicos han documentado lesiones ateroscler&#243;ticas en el &#225;rbol coronario de adultos j&#243;venes fallecidos en la guerra de Corea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; as&#237; como en v&#237;ctimas j&#243;venes &#40;12 a 35 a&#241;os&#41; de causa traum&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El impacto mantenido del cLDL elevado en la progresi&#243;n de la aterosclerosis se ejemplifica en los individuos con HF&#44; que al estar expuestos desde el nacimiento a concentraciones muy altas de cLDL&#44; presentan complicaciones cardiovasculares antes de los 15 a&#241;os en la forma homocigota&#44; y a la edad adulta joven en la forma heterocigota&#44; si no reciben tratamiento farmacol&#243;gico hipolipemiante&#46; En cambio&#44; los sujetos portadores de determinadas mutaciones gen&#233;ticas que causan niveles bajos de cLDL est&#225;n protegidos de la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">La modificaci&#243;n del estilo de vida es beneficiosa&#44; pero&#8230;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se pudiera mantener el cLDL por debajo de los objetivos recomendados s&#243;lo con un estilo de vida saludable&#44; el beneficio ser&#237;a inmenso&#46; En este sentido&#44; remitimos al lector a las evidencias nacionales con dieta mediterr&#225;nea de los estudios PREDIMED y CORDIOPREV en prevenci&#243;n primaria y secundaria de la ECV&#44; respectivamente&#46; Sin embargo&#44; los actuales &#237;ndices de obesidad infantil y de s&#237;ndrome metab&#243;lico generan un inevitable escepticismo en la capacidad de corregir y&#47;o mejorar el estilo de vida de las sociedades industrializadas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que sucede con otros factores de riesgo cardiovascular&#44; como el tabaquismo&#44; la hipertensi&#243;n arterial o la diabetes&#44; el hecho de que no sea &#250;nicamente la concentraci&#243;n de colesterol&#44; sino el tiempo de exposici&#243;n acumulada&#44; incita positivamente a optimizar las estrategias actuales&#46; Es m&#225;s&#44; hemos de sopesar que el retraso terap&#233;utico continuar&#225; exponiendo a las personas m&#225;s j&#243;venes a un riesgo <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> evitable&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Beneficios&#47;riesgos de la terapia precoz con estatinas</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epidemia de diabesidad y el control deficitario de los objetivos en cLDL seg&#250;n el riesgo cardiovascular&#44; auguran que la ECV seguir&#225; siendo un problema sanitario de primera magnitud&#59; por tanto&#44; el inicio precoz de la terapia hipolipemiante podr&#237;a rebajar la carga de ECV y potenciar los beneficios en aquellos con mayor riesgo&#46; Aunque son limitados los datos econ&#243;micos de la terapia con estatinas en adultos menores de 40 a&#241;os&#44; un an&#225;lisis simulado del impacto de las estatinas en sujetos entre 18 y 39 a&#241;os con una concentraci&#243;n de cLDL &#62; 130 mg&#47;dL apunt&#243; que ser&#237;a altamente rentable en los varones y moderadamente rentable en las mujeres para prevenir o retrasar los episodios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la aprobaci&#243;n de la lovastatina en 1987 para su uso en humanos&#44; las estatinas han demostrado un excelente perfil de seguridad&#46; Aunque no hay datos a largo plazo en gente joven&#44; la evidencia acumulada con estatinas en los adultos durante las &#250;ltimas d&#233;cadas confirma que son seguras y bien toleradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los estudios de farmacovigilancia efectuados en ni&#241;os con HF tampoco han revelado efectos adversos&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas musculares asociados a las estatinas &#40;SMAE&#41; descritos hasta en 30&#37; de las personas tratadas con dichos f&#225;rmacos&#44; son un motivo frecuente de falta de adherencia y discontinuaci&#243;n del tratamiento&#46; En este punto es obligado mencionar que los ensayos cl&#237;nicos controlados aleatorizados no han constatado diferencias en la frecuencia de la sintomatolog&#237;a muscular entre el grupo de tratamiento activo con estatina y el placebo&#44; invocando la participaci&#243;n del efecto nocebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los SMAE suelen ser m&#225;s frecuentes en los adultos mayores&#44; por lo que no acostumbran a representar una barrera para el uso de estatinas en los m&#225;s j&#243;venes&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mujer joven y por lo general en edad f&#233;rtil&#44; la posibilidad de embarazo es tambi&#233;n un factor a tener en cuenta&#46; Cl&#225;sicamente&#44; las estatinas se han negado a las mujeres embarazadas o que est&#225;n en una situaci&#243;n de iniciar una gestaci&#243;n debido al riesgo te&#243;rico de teratog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En 2021&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; suspendi&#243; esta contraindicaci&#243;n al no existir datos relevantes de defectos cong&#233;nitos relacionados con las estatinas&#44; y recomienda proseguir con la estatina en las mujeres que pueden quedar embarazadas&#44; pero suspenderlas durante el embarazo y la lactancia en todas&#44; excepto en aquellas con muy alto riesgo cardiovascular&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estrategias complementarias para la reducci&#243;n de cLDL</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo conceptual de la terapia hipolipemiante es la reducci&#243;n del riesgo cardiovascular mediante la disminuci&#243;n del cLDL a una concentraci&#243;n plasm&#225;tica tal que evite el inicio&#44; progresi&#243;n o complicaci&#243;n de la ECV aterosclerosa&#46; Ello muy probablemente comportar&#225; instaurar dicho tratamiento antes y a concentraciones m&#225;s bajas de cLDL &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Para identificar y tratar de forma m&#225;s precoz a estos sujetos&#44; incluso aunque su riesgo absoluto pueda ser bajo&#44; presentamos a continuaci&#243;n una serie de estrategias complementarias de m&#225;s tradicionales a m&#225;s innovadoras&#44; para facilitar el control de la hipercolesterolemia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Utilizaci&#243;n de herramientas de estratificaci&#243;n del riesgo cardiovascular</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n europea vigente de inicio de la terapia con estatinas basada en el riesgo cardiovascular estimado a 10 a&#241;os a partir de los 40 a&#241;os no facilita la intervenci&#243;n temprana&#44; cuando el potencial de reducci&#243;n del riesgo es mayor&#46; Por dicho motivo&#44; se ha dise&#241;ado un modelo de estimaci&#243;n del riesgo cardiovascular a 30 a&#241;os&#46; Los estudios retrospectivos de la aplicabilidad de este modelo han se&#241;alado un progreso considerable en la predicci&#243;n de episodios cl&#237;nicos que comportan una utilizaci&#243;n m&#225;s temprana de estatinas y un menor riesgo cardiovascular en individuos m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimaci&#243;n del riesgo cardiovascular a lo largo de la vida es otro m&#233;todo de estratificaci&#243;n del riesgo&#46; La mayor&#237;a de los adultos j&#243;venes considerados de riesgo cardiovascular bajo o moderado con las tablas actuales de riesgo a 10 a&#241;os&#44; probablemente pasar&#237;an a ser de alto riesgo si se considerara el riesgo en un plazo de tiempo mayor&#44; como ser&#237;a a lo largo de los a&#241;os de vida restante&#46; En este sentido&#44; se han dise&#241;ado diversas calculadoras que estiman el riesgo cardiovascular a lo largo de la vida como la ecuaci&#243;n QRISK-LTR en el Reino Unido o la desarrollada por la ACC&#47;AHA&#46; M&#225;s recientemente&#44; la gu&#237;a europea de prevenci&#243;n cardiovascular 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> aporta aplicaciones para su estimaci&#243;n &#40;LIFE-CVD&#41;&#44; as&#237; como de los beneficios del tratamiento en t&#233;rminos de a&#241;os de vida ganados sin ECV&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras herramientas para mejorar la identificaci&#243;n de los pacientes j&#243;venes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento precoz radican en el diagn&#243;stico por la imagen o en biomarcadores&#46; Entre las primeras&#44; la cuantificaci&#243;n del calcio de las arterias coronarias &#40;CAC&#41; con tomograf&#237;a computarizada es &#250;til para identificar pacientes con alto riesgo cardiovascular al proporcionar evidencia directa de la enfermedad ateroscler&#243;tica&#46; La carga de CAC es un potente predictor de episodios cardiovasculares independientemente de otros factores de riesgo&#46; Sin embargo&#44; es oportuno realizar las siguientes puntualizaciones&#46; La calcificaci&#243;n de la placa ocurre en etapas avanzadas y&#44; por lo tanto&#44; no logra una detecci&#243;n previa a la formaci&#243;n de la placa&#46; De hecho&#44; la placa no calcificada presenta una elevada probabilidad de causar trombosis intraarterial&#44; y se ha se&#241;alado que est&#225; presente en pacientes con puntuaci&#243;n CAC de 0&#46; En poblaci&#243;n de mediana edad y mayor&#44; la ausencia de CAC puede ser tranquilizadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en pacientes m&#225;s j&#243;venes que han tenido menos tiempo para desarrollar placas calcificadas&#44; la ausencia de CAC debe interpretarse con cautela&#46; De hecho&#44; el valor predictivo de CAC para la enfermedad coronaria obstructiva en adultos mayores de 18 a&#241;os vari&#243; seg&#250;n el grupo etario&#44; siendo menos predictivo en los menores de 40 a&#241;os y m&#225;s predictivo en los mayores de 70 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En definitiva&#44; si bien la presencia de CAC en pacientes m&#225;s j&#243;venes es altamente predictiva de ECV&#44; e incluso m&#225;s potente que en pacientes mayores&#44; una puntuaci&#243;n de CAC de cero debe valorarse con precauci&#243;n en esta poblaci&#243;n&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre los biomarcadores para mejorar la estratificaci&#243;n del riesgo cardiovascular es obligado nombrar la lipoprote&#237;na&#40;a&#41; &#91;Lp&#40;a&#41;&#93;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#44; una part&#237;cula LDL con una apo espec&#237;fica&#44; la apo&#40;a&#41;&#44; unida mediante un puente disulfuro a la apo B&#46; La evidencia cient&#237;fica procedente de los estudios observacionales&#44; de aleatorizaci&#243;n mendeliana y de asociaci&#243;n de todo el genoma ha confirmado que la Lp&#40;a&#41; elevada se asocia con un mayor riesgo de ECV independientemente del cLDL&#44; aunque se desconoce el mecanismo preciso&#46; La concentraci&#243;n de Lp&#40;a&#41; est&#225; determinada gen&#233;ticamente y se mantiene estable a lo largo de la vida&#46; Si bien la concentraci&#243;n de Lp&#40;a&#41; es refractaria a la terapia con estatinas&#44; dicho tratamiento en aquellos con Lp&#40;a&#41; elevada se asocia con una disminuci&#243;n del riesgo cardiovascular&#46; En la actualidad hay varias terapias en desarrollo para reducir los niveles elevados de Lp&#40;a&#41;&#46; La cuantificaci&#243;n de Lp&#40;a&#41; en adultos j&#243;venes debe considerarse para identificar a las personas que han heredado un nivel extremadamente elevado de Lp&#40;a&#41; &#8805; 180 mg&#47;dL &#40;&#8805; 430 nmol&#47;L&#41; y&#44; por lo tanto&#44; tienen un riesgo cardiovascular de por vida muy alto&#44; equivalente al riesgo asociado con la HF heterocigota&#46; Adem&#225;s&#44; esta estrategia permite identificar a las personas con elevaciones menos extremas de Lp&#40;a&#41; que pueden tener un mayor riesgo que el reflejado en las tablas SCORE&#44; y deber&#237;a impulsar un enfoque m&#225;s agresivo para la reducci&#243;n de cLDL&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Esquema de reducci&#243;n precoz&#44; potente y discontinuo del cLDL</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento a largo plazo de varios estudios de intervenci&#243;n con estatinas en prevenci&#243;n primaria proporciona la evidencia de un efecto &#171;legado&#187; basado en que la reducci&#243;n precoz y potente del cLDL tiene un impacto duradero y beneficioso en la estabilizaci&#243;n de la placa&#44; la carga ateroscler&#243;tica y el riesgo de episodios cardiovasculares&#46; As&#237;&#44; los participantes tratados con estatinas durante tres a cinco a&#241;os siguen teniendo un riesgo cardiovascular menor durante periodos de seguimiento cl&#237;nico de 11 a 20 a&#241;os&#46; Los valedores de esta estrategia han indicado un periodo inicial de tres a&#241;os de terapia hipocolesterolemiante de alta intensidad dirigida a la consecuci&#243;n de una concentraci&#243;n de cLDL entre 20 y 40 mg&#47;dL&#44; que podr&#237;a repetirse de forma peri&#243;dica cada 10 a&#241;os para mantener una carga de placa baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se requieren m&#225;s estudios para precisar la duraci&#243;n terap&#233;utica &#243;ptima necesaria para estimular la regresi&#243;n&#44; as&#237; como el intervalo m&#237;nimo entre los periodos de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tablas de riesgo polig&#233;nico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Expertos en gen&#233;tica de la ECV sustentan que las formas no familiares se relacionan principalmente con una combinaci&#243;n de variantes frecuentes con un efecto reducido distribuidas por todo el genoma y de variantes raras de efecto moderado situadas en genes conocidos por causar formas familiares de la enfermedad&#46; El concepto de puntuaci&#243;n de riesgo polig&#233;nico surgi&#243; poco despu&#233;s de que los estudios de asociaci&#243;n completa de genoma &#40;GWAS&#41; a gran escala avanzaran en la identificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> gen&#243;micos para rasgos relacionados con la ECV&#44; con la observaci&#243;n de que los portadores de m&#225;s alelos de riesgo ten&#237;an un riesgo notablemente mayor de episodios cardiovasculares&#46; Aunque el n&#250;mero de estudios con estimaciones del riesgo polig&#233;nico ha crecido de forma exponencial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; su utilidad cl&#237;nica sigue siendo limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Las puntuaciones de riesgo polig&#233;nico han demostrado una mejora modesta en la capacidad predictiva de la poblaci&#243;n adulta en comparaci&#243;n con la evaluaci&#243;n de riesgo convencional y fueron predictivos de la respuesta a las estatinas en ciertos subgrupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; En conjunto&#44; es de esperar que a medida que las puntuaciones de riesgo polig&#233;nico evolucionen y las cohortes de GWAS aumenten en tama&#241;o y diversidad&#44; estas puntuaciones aportar&#225;n un valor predictivo adicional a las tablas de riesgo cardiovascular actuales&#44; especialmente en los grupos de edad m&#225;s j&#243;venes&#46; Para optimizar su utilidad cl&#237;nica&#44; habr&#225; que evaluar minuciosamente su valor predictivo y rentabilidad en cada grupo etario&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Edici&#243;n de genes</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque inicialmente se especul&#243; que las variantes gen&#233;ticas eran no modificables y deterministas&#44; el advenimiento de la tecnolog&#237;a de edici&#243;n de ADN en 2012 comport&#243; el potencial para la correcci&#243;n gen&#233;tica de condiciones monog&#233;nicas&#44; incluida la ECV&#46; As&#237;&#44; ha crecido el inter&#233;s en la aplicaci&#243;n de la edici&#243;n de genes para alterar de forma permanente aquellos involucrados en el metabolismo del colesterol&#44; obviando la necesidad de una futura terapia farmacol&#243;gica&#46; Las herramientas de edici&#243;n gen&#233;tica basadas en CRISPR-Cas9 y los editores de bases <span class="elsevierStyleItalic">Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats</span> &#40;CRISPR&#41; tienen la capacidad de alterar de forma permanente el genoma de los tejidos diana&#46; Un estudio precl&#237;nico en primates con editores de bases CRISPR dirigidos al gen PCSK9 dio como resultado una disminuci&#243;n en la concentraci&#243;n de PCSK9 de 90 y 60&#37; en el cLDL despu&#233;s de una sola infusi&#243;n&#44; y se mantuvo durante al menos ocho meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este estudio experimental proporcion&#243; la construcci&#243;n del editor de bases CRISPR VERVE-101 dirigida al gen PCSK9 humano&#44; aprobado recientemente para un primer ensayo cl&#237;nico de fase 1 en humanos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusi&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En referencia a la hipercolesterolemia&#44; y teniendo en el horizonte el <span class="elsevierStyleItalic">continuum</span> del riesgo cardiovascular&#44; cuando un paciente presenta un episodio cardiovascular&#44; ya sea coronario o extra-coronario&#44; se sit&#250;a en el &#225;mbito de la prevenci&#243;n secundaria&#59; esta debe interpretarse fisiopatol&#243;gicamente como el fracaso de la prevenci&#243;n primaria&#46; La reducci&#243;n del cLDL cuanto m&#225;s bajo mejor en las personas con ECV&#44; aterosclerosis subcl&#237;nica avanzada&#44; disfunci&#243;n mioc&#225;rdica&#44; diabetes o insuficiencia renal debe considerarse el tratamiento etiol&#243;gico fundamental de la enfermedad aterosclerosa&#44; no una aut&#233;ntica prevenci&#243;n&#46; Hay que reconocer que el &#233;nfasis de la prevenci&#243;n cardiovascular recala en el tratamiento a partir de la cuarta&#47;quinta d&#233;cadas de la vida&#44; cuando hay una carga avanzada de enfermedad&#46; En el presente art&#237;culo&#44; apoyamos la hip&#243;tesis de que la terapia para reducir el cLDL m&#225;s temprana en el curso de la vida&#44; cuando la aterosclerosis es menos grave y m&#225;s reversible&#44; podr&#237;a ser la estrategia id&#243;nea para llevar a cabo una prevenci&#243;n cardiovascular eficaz &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#171;La vida no tiene precio&#44; pero s&#237; un coste&#187;&#44; y este tiende a dominar las decisiones en las pol&#237;ticas sanitarias&#46; A pesar de los avances en nuestra capacidad de modificar el riesgo cardiovascular&#44; todav&#237;a hay luces y sombras en la forma &#243;ptima de tratar a los adultos menores de 40 a&#241;os con un cLDL elevado sin comorbilidades asociadas&#46; Estamos convencidos de que en un futuro no lejano dispondremos de estudios cl&#237;nicos que nos esclarecer&#225;n en qu&#233; adultos j&#243;venes hay que reducir agresivamente el cLDL&#44; a qu&#233; edades&#44; a qu&#233; niveles y con qu&#233; terapias&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiaci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no han recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n para la elaboraci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no han tenido ning&#250;n conflicto de intereses en la elaboraci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Estimaci&#243;n RCV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evaluar RCV de por vida&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Evaluar RCV a 30 a&#241;os o de por vida con la ecuaci&#243;n de cohortes agrupadas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evaluar RCV de por vida o riesgo relativo a 10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Evaluar RCV con los modelos validados &#40;FRS o CLEM&#41;&#46; Los sujetos de 30-59 a&#241;os sin DM&#44; la presencia de ECV precoz en los familiares de primer grado incrementa el RCV individual estimado por FRS en casi dos veces&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estrategia terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No recomendaci&#243;n espec&#237;fica por la edad&#46; Terapia con estatinas de primera l&#237;nea para todos los que tienen indicaci&#243;n terap&#233;utica&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modificaci&#243;n del estilo de vida&#46;Valorar la terapia hipolipemiante si cLDL &#8805; 160 mg&#47;dL y antecedentes familiares de ECV prematura&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Recomendaciones del estilo de vida&#46;S&#243;lo se considera el tratamiento hipolipemiante en presencia de HF u otros factores de riesgo&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No recomendaci&#243;n espec&#237;fica por la edad&#46;En prevenci&#243;n primaria&#44; terapia con estatinas seg&#250;n el RCV&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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