En los últimos años se han desarrollado nuevas terapias enfocadas al tratamiento del cáncer metastásico. Entre estas, cobran especial relevancia las enfocadas a potenciar las respuestas inmunes del paciente contra las células tumorales. El descubrimiento en la década de los noventa de las moléculas CTLA-4 (antígeno 4 asociado al LT citotóxicos), PD-1 (proteína de muerte celular programada) y PD-L1 (ligando de PD-1) por Krummel y Allison1 e Ishida et al.2, han facilitado el desarrollo de un novedoso arsenal de tratamientos oncológicos conocidos como inhibidores de puntos de control (IPC) inmune.
La acción de los anticuerpos dirigidos contra CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) y PD-1 ligando (atezolizumab, avelumab, durvalumab) se basa en un aumento de la inmunidad antitumoral, bloqueando los receptores inhibidores de células T expresados por las células tumorales3.
Sin embargo, las proteínas PD-1 y CTLA-4 juegan un papel fundamental en los mecanismos de autotolerancia en humanos. Por ello, los efectos adversos derivados de los IPC están relacionados con un aumento de las respuestas autoinmunes en el huésped (inmune relaten adverse events [irAEs])4, siendo los sistemas más frecuentemente implicados el aparato digestivo, el hígado, el pulmón y la piel5.
Aunque los efectos adversos neurológicos suelen ser poco frecuentes, estos pueden llegar a ser muy graves (0,3-0,8% con tratamientos anti-CTLA-4 y del 0,2-0,4% con anti-PD-L1). Se han descrito entre otros, diversos tipos de encefalopatías (incluyendo encefalopatías desmielinizantes, vasculíticas y síndrome de encefalopatía posterior reversible)6,7, mielopatías, meningitis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatías periféricas y síndromes miasteniformes6,8. Estos últimos pueden cursar de forma agresiva y exhibir escasa respuesta al tratamiento, especialmente si asocian procesos inflamatorios a otros niveles (por ejemplo, miositis y/o miocarditis)9. Además, los IPC pueden precipitar exacerbaciones de enfermedades autoinmunes previas con un riesgo estimado del 27-42% de exacerbaciones leves-moderadas6.
Aquí describimos el caso de un paciente con antecedente de miastenia gravis (MG) generalizada en remisión, que presentó una grave crisis miasténica asociada a miocarditis y miositis tras tratamiento con nivolumab.
Se trata de un varón de 72 años con antecedentes personales de hipertensión arterial y MG estadio IIB seropositiva para anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (AARA) diagnosticado en 2010, clínicamente estable en tratamiento con piridostigmina 60mg/8h y prednisona 10mg/24h. En 2016 es diagnosticado de un carcinoma epidermoide de parótida izquierda (estadio pT4pN2b), tratado con exéresis tumoral, vaciamiento ganglionar subdigástrico y radioterapia adyuvante.
En PET/TC realizado en noviembre de 2017 se objetiva progresión metastásica y se inicia tratamiento con platino y cetuximab. El paciente desarrolló una polineuropatía axonal secundaria al tratamiento y progresión tumoral local y metastásica, ante lo que se decide iniciar tratamiento con nivolumab (3mg/kg) en uso compasivo. Antes de iniciar el tratamiento se consideró, dada la estabilidad de MG, un bajo riesgo de reactivación. El tratamiento se inició en julio de 2018.
Dos semanas antes de la tercera dosis de nivolumab, el paciente ingresa en urgencias de nuestro centro por cuadro progresivo de una semana de evolución consistente en disnea y ortopnea, diplopía, disfagia y debilidad muscular generalizada. En la exploración física destacaba taquipnea, tiraje respiratorio e hipofonesis pulmonar generalizada, así como disartria, ptosis de ojo derecho, diplopía fatigable en todas las posiciones de la mirada, debilidad facial y debilidad apendicular generalizada y fatigable de predominio proximal con balance muscular según escala MRC de 3/5 a nivel proximal y 4+/5 a nivel distal. El estudio de flujo aéreo mediante peak flow presentaba una capacidad vital forzada de 0,7l.
La gasometría arterial realizada en urgencias muestra una acidosis metabólica compensada (pH 7,46; pCO2 24mmHg, pO2 84mmHg; HCO3− 17mEq/l; Lac 3mmol/l). En la analítica de sangre se objetivan múltiples alteraciones compatibles con daño hepático, cardíaco y muscular (LDH 1.571U/l (240-480), CK 2.361U/l (1-190), CK-MB 117ng/ml (0,1-5), troponina I 28,8ng/ml (<0,05), pro-BNP 9.828pg/ml (1-125), ALT 145U/l (5-40), AST 222Ul (5-40), GGT 721U/l, fosfatasa alcalina 202Ul). El electrocardiograma presentaba un bloqueo de rama derecha y bloqueo aurículo-ventricular de segundo grado tipo Wenckebach. Un ecocardiograma inicial mostraba una disfunción global del ventrículo izquierdo con fracción de eyección biplano (FEVI) estimada del 40%. La determinación de AARA mostraba positividad a título alto (>20nmol/l).
En función de los hallazgos clínicos y de las pruebas complementarias previamente descritas, el paciente fue diagnosticado de crisis miasténica, así como, miositis y miocarditis con grave trastorno de la conducción en probable relación con toxicidad secundaria a tratamiento con nivolumab. El paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos (UCI) donde se inició tratamiento con metilprednisolona 1g vía intravenosa e inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) a dosis de 0,4g/kg repartidas en 5 días consecutivos.
A pesar del tratamiento, el paciente experimentó un deterioro clínico progresivo con progresión de la disfunción sistólica a las 48h (nuevo ecocardiograma con FEVI 10-15%) y shock de características cardiogénicas con hipoperfusión sistémica, acidosis metabólica hiperlactacidémica, coagulopatía y fracaso multiorgánico, con ausencia de respuesta al aporte de volumen e inotropos. Se desestimó plasmaféresis dada la grave afectación cardíaca presentada. El paciente falleció a las 72h del ingreso en la UCI.
Este caso clínico resalta la gravedad potencial de las complicaciones desarrolladas por los IPC. Dentro de las complicaciones neurológicas reportadas, las exacerbaciones de MG o su aparición de novo son los irAEs más comunes, representando hasta el 0,1% de los efectos adversos graves secundarios al tratamiento con IPC6,8,9.
La MG asociada a IPC (MG-IPC), parece presentar mayor gravedad y curso más rápidamente progresivo respecto a la forma idiopática9. Estas características clínicas, así como su frecuente asociación con otros trastornos inmunológicos (p. ej., miositis y miocarditis), ponen de manifiesto la importancia de identificar de forma prematura esta complicación. Aunque el diagnóstico de miastenia es fundamentalmente clínico, este puede ser apoyado por la positividad de anticuerpos AARA (identificados en más del 60% de los pacientes con MG-IPC)10. El incremento de CK sérica y marcadores de daño miocárdico son también frecuentes en estos pacientes9,10.
La seguridad de los IPC en pacientes con trastorno inmunológico previo no está claramente establecida y su uso requiere una vigilancia clínica estrecha. En la literatura revisada en aquellos pacientes con MG preexistente, el porcentaje de crisis miasténicas tras el inicio de IPC parece mayor en aquellos con enfermedad activa respecto a estable (60 vs. 30%) y en aquellos con tratamiento inmunosupresor de cualquier tipo con respecto a pacientes sin tratamiento (50 vs. 31%)11,12. No obstante, la gravedad de la MG preexistente podría no jugar un rol determinante, ya que se ha descrito un caso de exacerbación grave en una paciente con MG ocular en remisión que presentó crisis con grave compromiso respiratorio y posterior fallecimiento tras nivolumab13.
El tratamiento de los irAEs secundarios a IPC es complejo, y requiere un manejo multidisciplinar. La aproximación terapéutica inicial incluye la suspensión inmediata de la medicación y la iniciación de corticoesteroides a altas dosis11. En pacientes con manifestaciones graves, se recomienda añadir desde el inicio IGIV o plasmaféresis8,10. La respuesta al tratamiento de la MG-IPC es variable, requiriendo en casos más graves soporte ventilatorio9. En el momento actual, no existen recomendaciones establecidas sobre la dosis de inicio, el tiempo del mantenimiento o el beneficio de IGIV frente a plasmaféresis en estos pacientes.
Es posible, que otros tratamientos inmunomoduladores tengan un papel en el tratamiento de MG asociada a otros trastornos inflamatorios sistémicos, con relación a un caso de respuesta total con abatacept (agonista de los receptores CTLA4) en miocarditis grave corticorrefractaria secundaria a nivolumab14.
En conclusión, el uso de IPC en pacientes con antecedente de MG es controvertido. Consideramos que se requieren más estudios para establecer las pautas de tratamiento óptimo en caso de empeoramiento de MG tras tratamiento con IPC, y que el uso de IPC n pacientes con MG, debería realizarse tras una evaluación multidisciplinar del paciente y bajo estrecha monitorización clínica y analítica, dada la potencial gravedad de las complicaciones descritas.
FinanciaciónNo se ha obtenido financiación para la realización del trabajo.
A todos los compañeros que colaboran en la labor asistencial e investigadora.
