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The grade of inflammation was significantly different between biopsies with and without <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span> infection (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.002, <span class="elsevierStyleItalic">x</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>), and between biopsies with and without intestinal metaplasia (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.002, <span class="elsevierStyleItalic">x</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>). Top: Grade of inflammation in relation to <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span> infection. 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En amarillo se destaca el Immunoscore del carcinoma de colon representado.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imágenes microscópicas cedidas por la Dra Carolina Martinez-Ciarpaglini.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de la década de 1980, la investigación del cáncer se ha centrado en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, alrededor del estudio de la célula tumoral y sus alteraciones del ADN como elemento central, tratando de encontrar una cura a la vez que la comprensión de la biología de la enfermedad. Sin embargo, la lesión del ADN probablemente requiere meses o años antes de que dé lugar a un cáncer con repercusión biológica y clínica. Hasta la fecha, la inmortalidad de la célula tumoral sigue sin ser completamente explicada, apenas acabamos de incluir el papel de las células madre en la evolución del tumor y sus recidivas, y la alteración de las vías de regulación ofrece la imagen del cáncer como un proceso fisiológico adaptativo parecido a heridas que nunca curan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El concepto central del cáncer como una alteración del desarrollo conduce inevitablemente a los temas del envejecimiento, la regeneración, la curación, la cicatrización y la reproducción, donde actúan algunos genes y vías de regulación en común a los que actúan en el proceso tumoral.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los tumores contienen una población celular diversa, y la consideración de una expansión clonal a partir de una sola célula puede resultar simplista e inexacta. Bajo el microscopio es posible observar un tejido con una estructura tridimensional compleja, en el que junto a las células estrictamente «tumorales» aparece un rico ecosistema compuesto por células estromales (fibroblastos, miofibroblastos, schwannianas) y vasculares (endoteliales, miocitos), la respuesta inmune, la matriz extracelular (MEC), y todos ellos muestran una alteración del desarrollo y un grado variable de heterogeneidad morfológica, inmunofenotípica y genómica. Hasta la fecha, la estrategia científica de «una mutación, un tratamiento» ha sido exitosa en una minoría de cánceres. El Atlas del genoma del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, un esfuerzo titánico equivalente a 10.000 proyectos del genoma humano, muestra decenas de mutaciones diseminadas por todo el genoma sobre cualquier tumor. Con los conocimientos actuales, la búsqueda de un fármaco para cada mutación involucrada en el proceso oncológico parece inviable. Hasta los hallazgos más prometedores, como los inhibidores selectivos de quinasas para aplicaciones clínicas concretas, representan hoy por hoy un avance moderado entre las quinientas quinasas de las que dispone el genoma humano. La mayoría de los cánceres de mama, colon o páncreas muestran entre 50 y 80 genes mutados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, un solo tumor puede mostrar más de 100 mutaciones, y eso sin considerar la heterogeneidad morfológica y genética, dentro del mismo tumor.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este artículo, continuación de una revisión dedicada al estudio del tumor a través de un enfoque ampliado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>, desarrollamos la propuesta de evaluación de nuevos biomarcadores, al servicio de la implementación de las modernas terapias y posibilidades de intervención oncológica, basadas en una comprensión avanzada de la fisiología celular normal y patológica.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Evaluación y cuantificación de nuevos biomarcadores</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado actual de conocimiento de la fisiopatología del cáncer asume que la actividad de las células linfoides es el mecanismo principal que inhibe de manera natural el desarrollo de tumores humanos, ya sea a través de la inmunidad celular, que es el mecanismo dominante, pero también a través de la secreción de determinadas citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) o el interferón-gamma (IFNγ), lisis mediada por complemento, opsonización y otras. Esto implica que desde la inhibición de células inmunosupresoras, como los macrófagos, hasta la modulación de otros factores que impactan en el sistema inmunitario, como el microbioma, todos ellos inciden en última instancia en la actividad de las células linfoides y fundamentan propuestas avanzadas de estudio de la relación inmunidad-tumor, como el así llamado «inmunograma del cáncer»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La evaluación de nuevos biomarcadores pronósticos y predictivos se enfoca hacia las múltiples subpoblaciones celulares, moléculas y metabolitos del microambiente tumoral (MaT) que abren un amplio campo de investigación, estudio y experimentación para los que el patólogo dispone de insustituibles herramientas y conocimientos (inmunhistoquímica [IHQ], secuenciación de ADN/ARN/microARN, western-blot, citometría de flujo, citometría de masa). Emergen de este modo varios factores que influyen en el crecimiento tumoral que no están necesariamente conectados con las lesiones genéticas de las células de cáncer, como la comunicación célula-célula y célula-MEC, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (H-H-A), el microbioma y muchos más.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La búsqueda de nuevos biomarcadores por el patólogo, al servicio de la aplicación clínica y terapéutica, puede clasificarse en cuatro grupos funcionalmente diferentes: moléculas de escape tumoral, composición y actividad inmune tumoral, elementos propios del tumor y factores del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La tarea de evaluación de la composición y la actividad inmune, así como de los biomarcadores sistémicos y tumorales menos estudiados, cobra sentido bajo la premisa de que el éxito de la mayoría de tratamientos oncológicos, ya sean citotóxicos o dirigidos a dianas específicas, puede ser predicho por la estructura y la función del MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y especialmente por el perfil inmunológico del paciente antes de iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">5,7,8</span></a>. La gradación del MaT y la capacidad de respuesta inmune del huésped, a nivel tanto local como sistémico, determinarán la eficacia de la activación de la respuesta inmune antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las terapias más avanzadas, como la inmunoterapia, que no se basan en un efecto citotóxico directo sino que actúan a nivel inmunitario y del MaT, alcanzan en la actualidad entre el 20 y el 30% de respuestas objetivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, resultados ya mejorados con la aparición más reciente de la inmunoterapia por células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T modificadas. Quizás a ellas podría sumarse un patrón de respuesta inusual, denominado pseudoprogresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, cuando un aparente crecimiento del tumor por medios de imagen debido a la infiltración inmunitaria del estroma antecede a una reducción significativa del tamaño del tumor. De cualquier forma, la limitada cantidad de respuestas conseguidas, los serios efectos secundarios y los costes elevados hacen indispensable la identificación de biomarcadores que permitan reconocer de antemano los casos potencialmente respondedores, que por regla general serán aquellos con mayor cantidad de linfocitos CD4 y CD8 y, en algunos casos, células mieloides polarizadas hacia una respuesta tipo linfocito T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (T<span class="elsevierStyleInf">H</span>1), que está asociada con funciones efectoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Los subtipos tumorales con menor respuesta inmune por parte del huésped y aquellos con elevados niveles de factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), aunque no son los más frecuentes, sí son los que peor pronóstico muestran, con alto contenido de macrófagos M2 y consistente con un MaT inmunosuprimido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En contraste, los subtipos tumorales ricos en IFNγ y con un perfil inflamatorio son mucho más frecuentes en un estudio reciente de 10.000 tumores, comparten una respuesta inmune de tipo T<span class="elsevierStyleInf">H</span>1 y muestran un pronóstico más favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos anti-antígeno-4 asociado al linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T citotóxico (CTLA-4) y antiproteína programada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 de muerte celular (PD-1) disponen de distintos candidatos como biomarcadores predictivos. Mientras que células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria CD4<span class="elsevierStyleSup">+</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> desempeñan un papel importante tanto en la respuesta al anti-CTLA-4 como al anti-PD-1, las células natural killer (NK) se correlacionan con la respuesta clínica al tratamiento anti-PD-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Entre las aportaciones de evaluación integral más significativas hasta la fecha para el patólogo que han de servir de guía a nuevas prácticas diagnósticas y terapéuticas se encuentran el Immunoscore y el TIME, que revisamos a continuación. Otros parámetros, como el estudio de la microbiota intestinal, receptores adrenérgicos sobre la celularidad tumoral y metabolismo tumoral, permanecen a la espera de ser sistematizados para ser incorporados a una evaluación integral que permita reconocer, diseñar y aplicar tratamientos oncológicos cada vez más ajustados e individualizados en el marco de una medicina personalizada del cáncer.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Composición y actividad inmune tumoral</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier sistema de estadificación tumoral tiene como objetivo principal proveer información pronóstica o predictiva que permita tomar decisiones terapéuticas individuales. Como es sabido, el curso clínico varía de forma significativa entre pacientes que se encuentran en el mismo estadio TNM (estadificación tradicional que se basa en la carga tumoral [T], el drenaje a los ganglios linfáticos regionales [N] y la evidencia de metástasis a distancia [M]). Esta clasificación, usada en los últimos 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, se basa en una evaluación estática, de la que se trata de obtener información sobre el proceso dinámico del tumor y el tiempo en que previsiblemente podría ocurrir la recidiva o la muerte por su causa, pero adolece de una limitada información pronóstica y no predice la respuesta al tratamiento.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Immunoscore</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un intento de sistematizar la evaluación de la respuesta inmune del huésped a nivel del MaT, el Immunoscore cuantifica la densidad de las células inmunes para predecir el pronóstico del paciente y orientar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La propuesta tiene en cuenta la heterogeneidad del tumor y su MaT, por lo que desde el punto de vista espacial considera de manera diferenciada el centro del tumor y su margen invasivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En esos espacios atiende de forma específica la relevancia de las subpoblaciones de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T (CD3, CD8) en el contexto inmune del tumor. Estos biomarcadores pronósticos pueden ser estudiados por IHQ y cuantificados de forma precisa mediante técnicas de patología digital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El Immunoscore representa una parte significativa del MaT, ha mostrado un poder predictivo superior al TNM y podría ser incluido en el informe anatomopatológico como una clasificación en cinco niveles, del 0 al 4, con significación biológica e información sobre el uso de medidas terapéuticas en un marco de medicina personalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">TIME <span class="elsevierStyleItalic">(tumor immune microenvironment)</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La función fisiológica de PD-1 es evitar la propagación de la inflamación. En el contexto del cáncer, su papel inhibidor se convierte en una respuesta inapropiada, ya que impide la muerte de las células tumorales. La respuesta clínica a la terapia anti-PD1 se correlaciona lógicamente con la presencia de la expresión de PD-1, pero existen otras variables que deben ser también tenidas en cuenta, como la presencia acompañante de una respuesta inmune apreciable en el tumor. En base a ello se ha propuesto una forma de categorizar a los pacientes y sus tumores basada en la respuesta inmune del MaT, que es lo que evalúa la propuesta TIME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TIME pretende mejorar la capacidad de predecir y guiar la respuesta inmunoterápica a través del análisis y el reconocimiento de clases y subclases de MaT. La producción de IFNγ induce la expresión de PD-L1 (el ligando que activa PD-1, también llamado B7-H1) prácticamente sobre cualquier célula nucleada del organismo, por lo que la expresión de PD-L1 por el tumor se correlaciona con la presencia de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), que producen IFNγ. Según la expresión de PD-L1 y la presencia de TIL, TIME diferencia cuatro subtipos de tumor: T1 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">−</span> TIL<span class="elsevierStyleSup">−</span>), T2 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">+</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">+</span>), T3 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">−</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">+</span>) y T4 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">+</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">−</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>; la existencia de este último se discute debido a que en ausencia de TIL no es esperable la expresión de PD-L1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Los TIME que muestran abundantes células inmunitarias en la periferia, pero que están relativamente vacíos de linfocitos citotóxicos (CTL) en el centro tumoral, se denominan TIME infiltrados-excluidos (I-E) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>b). Son considerados poco inmunogénicos o «fríos». En comparación con los TIME infiltrados-inflamados (I-I), los I-E contienen CTL con baja expresión de marcadores de activación y escasa infiltración de CTL en el centro tumoral, características indicativas de un estado en el que la inmunidad adaptativa es incapaz reconocer a las células malignas al no llegar a contactar con ellas. Los tumores inmunológicamente «calientes» tienen TIME I-I (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>a) y se caracterizan por abundantes CTL que expresan PD-1 con capacidad citotóxica antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clasificación TIME basa su utilidad en la identificación de déficits inmunes subyacentes que permiten predecir la respuesta a la terapia anti-PD. Los tumores T1 (y T4) representan la mayoría de los tumores y no responden a la terapia anti-PD, debido a la falta de TIL. La falta de TIL en estos tumores invita a utilizar estrategias terapéuticas que permitan aumentar la disponibilidad de antígenos tumorales induciendo una respuesta inflamatoria sobre el MaT. Lógicamente los tumores T2 se encuentran en las mejores condiciones para responder a la inmunoterapia. Contienen TIL y otras células inmunes, y expresan PD-L1. Se especula con que los tumores T2 que no responden a anti-PD podrían ser portadores de vías inhibitorias de inmunosupresión adicional. Finalmente, los tumores T3 sí tienen TIL, pero carecen de expresión de PD-L1, probablemente debido a la ausencia de producción de IFNγ por las células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T efectoras, un signo de disfunción celular. El estudio del impacto de las células inmunes, incluyendo células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B, NK, células mieloides supresoras (MDSC), macrófagos y todas las subpoblaciones de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, demuestra que los tumores de cada paciente, cada órgano y cada tipo celular son únicos y poseen un perfil inmune diferenciado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Posibilidades de intervención inmunoterapéutica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los últimos y más significativos avances en el tratamiento del cáncer comparten como mínimo denominador común la necesidad de un mejor conocimiento de la biología tumoral y el uso a favor de los recursos defensivos del organismo, especialmente los inmunitarios, como también metabólicos, bióticos, neurohormonales y otros.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto las terapias convencionales como las nuevas terapias dirigidas pueden ocasionar efectos netamente inmunógenos. Ciertos agentes quimioterápicos tienen la virtud de eliminar células inmunosupresoras como MDSC y linfocitos Treg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. La quimioterapia y la radioterapia son tratamientos clásicos que pueden ocasionar muerte celular inmunogénica, con la inducción de <span class="elsevierStyleItalic">damage associated molecular patterns</span> (DAMP) como la liberación de ATP, <span class="elsevierStyleItalic">high mobility group</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (HMBG1), antígenos tumorales y expresión en la superficie de las células tumorales de la chaperona calreticulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Anticuerpos inmunomoduladores</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores y las células del MaT inducen señales que les permiten evadir la respuesta inmune antineoplásica. Los receptores de estas señales inhibitorias, como CTLA-4 o PD-1, se conocen como proteínas reguladoras de control inmune o <span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoints</span>, y los anticuerpos dirigidos contra estas proteínas, los <span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoint inhibitors</span> (ICI), se han convertido actualmente en un pilar fundamental en el tratamiento antineoplásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CTLA-4 es un receptor inhibidor, perteneciente a la familia de inmunoglobulinas CD28:B7, presente en la superficie celular de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T efectores e inmunosupresores de tipo Treg, que se encarga de suprimir la activación linfocitaria. El receptor PD-1 se expresa en la superficie celular de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y células NK activados e interacciona con los ligandos PD-L1 (presentes en células tumorales) y PD-L2 (en células presentadoras de antígenos como macrófagos, mastocitos y células dendríticas). La activación del eje PD-1/PD-L1 da lugar al agotamiento de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T específicos de tumor, así como a una inhibición de la proliferación de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, liberación de citocinas y citotoxicidad. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra estas proteínas, como nivolumab, pembrolizumab y otros, son capaces de revertir el estado de las células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T para volver a presentar actividad antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. En la actualidad se han identificado múltiples proteínas reguladoras de la respuesta inmune y diferentes ICI se encuentran en desarrollo precoz.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto de la máxima relevancia desde el punto de vista clínico es la potencial combinabilidad de estos anticuerpos inmunomoduladores con otras estrategias antineoplásicas con diferentes mecanismos de acción y que pueden inducir sinergia y mayor eficacia antitumoral. Ya se ha comentado con anterioridad la inmunogenicidad asociada a determinados quimioterápicos y a la radioterapia vía liberación de DAMP. También las terapias dirigidas a alteraciones moleculares específicas ocasionadas por mutaciones activadoras parecen inducir efectos inmunogénicos. Así, los inhibidores tirosina-quinasa que actúan inhibiendo la vía MAPK en melanoma portador de mutación BRAFV600 inducen un incremento en la infiltración tumoral de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> activados (Granzima-B<span class="elsevierStyleSup">+</span>), una expresión incrementada de antígenos de melanoma, así como la disminución en citoquinas inmunosupresoras tipo IL-6 e IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras pequeñas moléculas con efecto antiproliferativo y antiangiogénico sobre VEGFR parecen favorecer de igual manera la infiltración por linfocitos citotóxicos y la diferenciación de las MDSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Terapia celular adoptiva</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia celular adoptiva (TCA) es el conjunto de terapias inmunológicas basadas en la administración de células inmunes con capacidad antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Estas células pueden ser autólogas o alogénicas y, en algunos casos, modificadas genéticamente. Habitualmente el procedimiento incluye la selección y/o modificación genética, la expansión in vitro, la infusión en el paciente y la expansión in vivo. La TCA puede ser específica o no-específica según el reconocimiento de antígenos tumorales. Algunos ejemplos de esta última son la infusión de TIL, o la terapia celular con linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T con receptor de célula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T modificado o con receptor de antígeno quimérico (<span class="elsevierStyleItalic">chimeric antigen receptors</span> [CAR-T])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vacunas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son consideradas inmunoterapia activa. Potencian una respuesta inmunitaria específica antitumoral, frente a la inmunoterapia pasiva que induce esta última mediante la administración de agentes exógenos como anticuerpos o linfocitos técnicamente manipulados. Si bien la identificación y la elección del antígeno adecuado son una de las claves de las vacunas, la diseminación de la respuesta inmunitaria mediante el fenómeno del <span class="elsevierStyleItalic">epitope spreading</span> o <span class="elsevierStyleItalic">determinant spreading</span> (implica la extensión de la respuesta a varios antígenos expresados por las células tumorales) parece asociarse a mejores resultados clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Uno de los objetivos primordiales de las vacunas que contienen antígenos expresados por las células tumorales es el de inducir una presión mantenida del sistema inmunitario frente a las células que expresen esos antígenos.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha los ensayos clínicos con vacunas en oncología han ofrecido resultados modestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, aunque prometedores en determinados tipos tumorales. La combinación de vacunas antineoplásicas con anticuerpos inmunomoduladores, especialmente los que bloquean las moléculas correpresoras CTLA-4 y PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, tiene una base biológica incuestionable, que ha de ser enriquecida con la consideración de factores como el tipo tumoral según el Immunoscore/TIME y el MaT.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Inmunoviroterapia oncolítica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de diferentes virus como agentes oncolíticos tiene una larga historia; sin embargo, la aplicación en clínica de virus modificados por ingeniería genética dirigidos específicamente a células tumorales es un evento reciente. Originariamente se consideró que el mecanismo de acción principal de esta modalidad terapéutica residía en el fenómeno exclusivo de oncólisis, mediado por la replicación viral selectiva en las células tumorales y la subsiguiente muerte celular. Por este motivo, en un principio se acuñó el término de viroterapia oncolítica. Más tarde se descubrió que la respuesta inmunitaria del huésped es crítica para la eficacia antitumoral de estos tratamientos, de tal modo que es posible detectar el rol crucial de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> y su especificidad contra epítopos inmunodominantes derivados de proteínas virales y tumorales, y de ahí el término «inmunoviroterapia oncolítica»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. La inserción de genes inmunoestimuladores aglutina las nuevas y más complejas estrategias basadas en virus oncolíticos, cuyo mecanismo de acción principal es la inducción de muerte celular inmunogénica. El mecanismo se relaciona con la exposición en la superficie celular de calreticulina, la liberación en medio extracelular de ATP y proteína del grupo de alta movilidad box<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (HMGB1), debajo de las rutas moleculares involucradas en proceso de muerte (estrés del retículo endoplásmico, autofagia y permeabilización de membrana plasmática en el proceso de necrosis). Algunos virus oncolíticos alcanzan mayor efecto inmune antitumoral tras la disminución de las MDSC en el MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Citoquinas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son péptidos producidos por diferentes tipos celulares como monocitos/macrófagos, células dendríticas y endoteliales, linfocitos o fibroblastos. Comparten una serie de características comunes, entre ellas que estructuralmente representan proteínas solubles de bajo peso molecular, y que funcionalmente actúan como reguladores de la actividad celular, estando implicadas en la regulación de la respuesta inmunitaria Th1 o Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las citoquinas implicadas en la inmunidad celular (Th1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, las de mayor interés son IL-2 y los interferones. IL-2 es secretada por los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T activados y se considera el principal factor de crecimiento de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, B y NK, así como de la secreción de otras citoquinas como IFNγ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. La complejidad técnica de su administración y la elevada toxicidad han llevado al progresivo abandono de esta modalidad terapéutica.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IFNγ es otra citoquina promotora de respuestas Th1, activadora de macrófagos para potenciar su efecto antitumoral y la inhibición de la proliferación de linfocitos Th2. Entre las citoquinas implicadas en la inmunidad humoral (Th2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> cabe destacar la IL-10, citoquina con potente acción antiinflamatoria, producida por linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B, macrófagos y queratinocitos. Tanto en la respuesta Th1 como en la Th2, la regulación por quimiocinas parece jugar también un papel relevante, de modo que los linfocitos Th2 expresan en su membrana CCR3, CCR4 y CCR8, por cuanto los linfocitos Th1 expresan CCR5 y CXCR3.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Otras estrategias inmunitarias antineoplásicas</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La modulación farmacológica de enzimas que degradan aminoácidos ejerce efectos inmunomoduladores en relación con la respuesta antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Los niveles altos de L-arginina intracelular favorecen la activación y la diferenciación de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, así como la inducción de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria antitumorales. Sin embargo, la depleción de L-arginina suprime de manera potente la respuesta inmune, promoviendo la anergia de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T. El incremento en la actividad de la enzima arginasa conlleva la inducción de un MaT hostil con la acumulación de macrófagos asociados al tumor (TAM) y MDSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Otro aminoácido, el L-triptófano, es catabolizado por la ruta de las kynureninas. Una actividad aberrante de IDO1 (indolamina 2,3-dioxigenasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) ha sido detectada en determinados tipos de tumores sólidos y hematológicos, por lo que se ha considerado una potencial diana terapéutica en oncología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son receptores fundamentales en la orquestación de la respuesta inmunitaria frente a patógenos y moléculas endógenas expresadas ante situaciones de daño y estrés celular, a los que se les ha reconocido una notable importancia en el rechazo tumoral inmunomediado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Los PRR detectan <span class="elsevierStyleItalic">microbe-associated molecular patterns</span> (MAMP) como lipopolisacáridos, lipoproteínas y otro tipo de moléculas provenientes de microorganismos, pero también DAMP endógenos liberados tras estrés celular, apoptosis o necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. El reconocimiento de los MAMP y DAMP por los PRR conduce a la expresión transitoria de genes proinflamatorios y a la consecuente activación inmunitaria. Sin embargo, la activación de los PRR puede también asociarse a enfermedades autoinmunes e inflamación crónica, con el consiguiente riesgo de inducción de cáncer. Se reconocen 5 familias de PRR, y entre ellas una de alto interés presente en procesos oncológicos es la de los <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span> (TLR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, que actúan como moléculas de coestímulo. Otra familia importante de PRR es la de los receptores de ácidos nucleicos citosólicos, como CGAS y RIG-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, que estimulan la producción de citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Los PRR pueden también ocasionar efectos inmunosupresores mediante la activación y la proliferación de linfocitos Treg, o tumorigénicos, induciendo inflamación crónica y neoangiogénesis.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la esfera clínica se dispone de datos preliminares interesantes con el empleo de agonistas TLR intralesionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">42-44</span></a>, que abren una vía nueva y diferente de investigación en la búsqueda de una estimulación inmunitaria antineoplásica más eficaz.</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Biomarcadores sistémicos y tumorales emergentes</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos factores que muestran capacidad de modificar la respuesta inmunitaria, la MEC y el proceso adaptativo de angiogénesis muestran también la capacidad de inducir un efecto apreciable sobre el MaT y la evolución del tumor. Factores del huésped como la disbiosis intestinal, neurotrasmisores/neurohormonas implicados en el estrés, el ejercicio físico, el metabolismo del huésped y del tumor, estímulos infecciosos, emocionales, quirúrgicos, fisicoquímicos, etc., podrían predecir la respuesta al tratamiento, activar el eje H-H-A y aumentar el riesgo de metástasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adquisición de las propiedades de agresividad viene dada a través de varios mecanismos, entre los que cabe destacar la transición epitelio-mesenquimal (TEM), que conlleva la adquisición de nuevas capacidades de desplazamiento, invasión y diseminación. Asimismo es interesante reconocer su proceso inverso, la transición mesenquimal a epitelial (TME), como una oportunidad de intervención a nivel clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> en busca de la regresión del fenotipo maligno hacia la normalidad.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TEM puede llevar a la adquisición de rasgos similares a las células madre tumorales, lo cual modifica sus propiedades inmunorreguladoras y de comportamiento físico-mecánico, bioquímico, epigenético y funcional a todos los niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. El MaT se caracteriza, entre otras cosas, por la remodelación de la MEC y la gran cantidad de factores secretados por células madre mesenquimales, que modulan activamente una multitud de vías de señalización relevantes en el proceso oncológico como JAK/STAT, Hedgehog, Wnt, Notch, NF κβ y otras, para ayudar a las células madre a mantener su propiedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los gradientes de metabolitos extracelulares, niveles de isquemia, hipoxia y lactato actúan como morfógenos y aumentan la inmunosupresión en el MaT. El estudio de los aspectos metabólicos del tumor cobra una especial relevancia para el patólogo, especialmente en la era de la inmunoterapia. Entre otros, sacan del limbo del azar la heterogeneidad tumoral, tanto la morfológica como la inmunofenotípica y genética, que responden a la alteración metabólica del estroma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>; permiten reconocer el error de muestreo como una de las causas de falta de correlación entre el estudio de biomarcadores y respuesta al tratamiento inmunoterápico; arrojan luz sobre la estructura espacial del MaT en dependencia del efecto Warburg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, y finalmente informan de la capacidad de las células tumorales para reprogramar su metabolismo y sobrevivir a las duras condiciones del MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las ideas que con carácter emergente rompen el paradigma de los últimos cien años en el tratamiento del cáncer es la posibilidad de inducir la reversión del fenotipo maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Tanto más cuando la diana se desplaza de la célula tumoral propiamente dicha hacia el ecosistema completo donde habita el tejido tumoral. Diversas maniobras persiguen modificar las relaciones de un tejido y unas células estromales con capacidad de respuesta plena a diferentes estímulos y con capacidad para modificar el sustrato sobre el que crece el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">La microbiota intestinal como fuente de regulación inmunitaria y de la estructura del MaT</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evidencias experimentales y clínicas muestran el efecto combinado de microbiota, probióticos, trasplante de heces y uso de antibióticos. La microbiota intestinal modula la respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> y tumores epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>, convirtiendo el cuidado de la microbiota en una poderosa forma de regular el equilibrio entre citoquinas pro- y antinflamatorias, células Treg, células procesadoras de antígenos, secreción de inmunoglobulinas y estructura del MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. En la otra cara de la moneda, el estado de disbiosis procura un ambiente proinflamatorio sistémico y sobre el MaT, desregula la respuesta inmune, suprime el efecto de las células procesadoras de antígenos, disminuye la concentración de agentes quimioterápicos a través de una estructura del MaT desmoplásica y aumenta la cantidad de células inmunosupresoras como MDSC, entre muchos otros efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Junto a los factores internos del huésped aparecen como relevantes todos los factores externos con capacidad de modificar la microbiota, como la dieta, el ejercicio físico, los medicamentos en general y los antibióticos en particular, el uso de probióticos, el estado metabólico, los tóxicos y los factores psicológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. La microbiota intestinal modula el metabolismo, la inflamación y las respuestas inmunitarias, influye en el desarrollo del cáncer, como en muchas otras enfermedades, y afecta claramente la respuesta al tratamiento del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antibióticos disminuyen el efecto de la quimioterapia y de la inmunoterapia de forma notable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, al alterar la microbiota, como lo hace la metformina, la dieta, el ejercicio físico o la cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>, por mencionar algunos ejemplos. Todavía sin explorar en profundidad se encuentra el hallazgo de una microbiota propia del tumor, ubicada in situ sobre el MaT, y cuyo alcance fisiopatológico y terapéutico permanece a día de hoy sin explorar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">59,60</span></a>. En la actualidad hay un gran entusiasmo sobre el potencial de la terapia microbiana del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, que, como otros campos de estudio, aparecen como un reto de conocimiento e investigación para el patólogo integrador.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">El papel del sistema nervioso y glucocorticoides en las metástasis</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de tumores expresan receptores adrenérgicos de superficie y su activación por catecolaminas desempeña un papel en la facilitación de la tumorigénesis, las metástasis y la progresión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. El importante papel que la mente y el sistema nervioso desempeñan en la regulación del MaT ya fue revisado en Noguera et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El sistema nervioso periférico constituye una parte crítica del estroma tumoral, su función y su estructura, y diversos neurotransmisores y factores psicosociales inciden sobre el equilibrio homeostático fisiológico y oncogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>, modulando la proliferación tumoral, la apoptosis, la angiogénesis y las metástasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control del estado de estrés y los factores psicosociales no solo mejora la calidad de vida del paciente, sino que ha mostrado implicaciones a nivel fisiológico sobre la actividad migratoria de las células de carcinoma en relación con los niveles de norepinefrina, dopamina y sustancia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P, que dependen del estado de activación del sistema nervioso simpático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">65,66</span></a>. Además, los glucocorticoides endógenos, como el cortisol, favorecen la diseminación metastásica y al mismo tiempo inducen un estado inmunosuprimido que favorece la progresión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">45,46,67</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto de la cirugía a este nivel debe ser ponderado con la activación de mecanismos mediadores neuroendocrinos inducidos por el estrés físico y emocional a través de su impacto sobre la inmunidad y el MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Ello invita a incorporar medidas moderadoras de los niveles de catecolaminas y prostaglandinas que muestran una fuerte correlación con la supervivencia y la progresión tumoral. Para ello el uso de β-bloqueantes, que actúan modulando los niveles de estrés y de catecolaminas, debe ser considerado como otra medida adicional de reprogramación del MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Abordaje metabólico del cáncer</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con Otto Warburg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> se inicia el estudio del metabolismo energético de los tumores, que establece la hipoxia y la acidosis como rasgos propios del cáncer, un patrón metabólico específico basado en la glucólisis aeróbica del tumor (efecto Warburg), ya sea en ausencia o disponibilidad de oxígeno, lo que es necesario como fuente de sustratos para el crecimiento celular incontrolado de los tumores. En la actualidad este enfoque está cobrando fuerza: considera los oncogenes y genes supresores de tumores como vehiculizadores de las alteraciones bioenergéticas y adquiere especial relevancia como posible diana terapéutica en la forma de reprogramación metabólica del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se produce, la lesión mitocondrial no solo incide sobre el metabolismo tumoral, sino que altera el proceso normal de apoptosis tumoral y añade el punto de vista del cáncer como una disfunción mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>, donde nuevamente quizá la parte más interesante y prometedora de esta perspectiva sea la capacidad de la mitocondria de suprimir el fenotipo maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El renacimiento del enfoque metabólico conduce la atención hacia la reprogramación del consumo de glucosa por parte de las células del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>, lo que abre un amplio campo de estudio que va desde las biguanidas (moléculas o grupos de medicamentos que funcionan como antidiabéticos orales y algunos como antimaláricos) hasta el efecto beneficioso del ejercicio físico sobre el MaT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>, todas ellas buscando desplazar el metabolismo de los glúcidos desde el anabolismo y el metabolismo antioxidante hacia la vía de la betaoxidación asociada al uso de los ácidos grasos como combustible principal del tumor. En este enfoque ampliado del cáncer, fármacos con efectos metabólicos se han incorporado recientemente como una manera de colaborar sobre el efecto de remodelación tisular. Tal es el efecto de la metformina y otras biguanidas, con un acentuado impacto sobre el MaT, la apoptosis y la respuesta inmune del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>. Se trata de un fármaco oral antidiabético que inhibe el complejo mitocondrial<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y la fosforilación oxidativa, aumenta los niveles de CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> y modula las células Treg en el microambiente tumoral, lo cual se correlaciona desde el punto de vista clínico con una evolución más favorable de diferentes tumores humanos.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de fármacos reguladores del metabolismo, del MaT y de la inmunidad cobra especial importancia en tumores con dependencia insulínica, como el cáncer de mama, el de próstata, el de ovario y el de endometrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>, en un momento en que los datos epidemiológicos disponibles relacionan claramente el estado metabólico, el sobrepeso y la obesidad con cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">78,79</span></a>. La metformina no solo actúa a nivel metabólico principalmente hepático, sino que produce su efecto hipoglucemiante de forma indirecta a través de la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>. Un enfoque sistémico del cáncer incluye el apoyo con una dieta hipoglucemiante, antiinflamatoria y probiótica, el ayuno y la generación de autofagia y el efecto sinérgico de otras sustancias, como el efecto inhibidor de la curcumina sobre las enzimas lipogénicas y su posible eficacia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>.</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años han acontecido cambios revolucionarios en el abordaje inmunoterapéutico del cáncer gracias a los resultados obtenidos con anticuerpos inmunomoduladores en un amplio grupo de neoplasias sólidas y hematológicas, así como por inmunoterapia adoptiva en leucemias y linfomas. Recientemente se ha reconocido la inmunogenicidad inducida por tratamientos oncológicos convencionales locales, locorregionales y sistémicos.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disponibilidad de una gran cantidad de información genómica, proteómica, metabolómica, epigenómica y otras ómicas actúa en sinergia, pero no ha modificado de forma relevante el método clásico científico basado en hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>. Un amplio campo de investigación, estudio y experimentación se ha desplegado en busca de nuevos biomarcadores capaces de predecir la respuesta a diversos tratamientos, la inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> y la reprogramación del estroma tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>, que de momento ejerce su acción beneficiosa solo en una proporción limitada de pacientes, con frecuencia desencadena importantes efectos secundarios y representa un importante coste económico para el sistema de salud de cualquier país.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La composición y la actividad de la respuesta inmune del huésped pueden ser evaluadas mediante sistemas capaces de predecir el pronóstico y orientar el tratamiento, como Immunoscore y TIME. El estudio del impacto de las células inmunes, incluyendo células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B, NK, MDSC, macrófagos y todas las subpoblaciones de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, demuestra que los tumores de cada órgano y cada tipo celular son únicos y poseen un perfil inmune diferenciado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Debido a la considerable heterogeneidad intratumoral, la caracterización de un tumor como positivo o negativo para PD-L1 y TIL puede ser falseada por la recolección de pequeñas muestras de biopsia, razón por la cual algunos tumores «PD-1-negativos» podrían responder a la terapia anti-PD. Pero independientemente de esta posibilidad, células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T negativas para PD-1 pueden ser rescatadas por coestimulación con agonistas OX-40 o 4-1BB, que han demostrado que tumores T3 se pueden reconvertir en T2, más tratables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PD-L1 se establece en un biomarcador de importante significación, que regula directamente el metabolismo del tumor a través de la vía mTOR y la disponibilidad de glucosa extracelular. Una forma de remodelar metabólicamente el MaT podría ser un tratamiento combinado orientado a agotar las células inmunitarias promotoras del tumor, a la vez que promueve la glucólisis en las nuevas células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de respuestas más eficaces. Esto puede lograrse con la combinación de inmunoterapia de bloqueo sobre CTLA-4, que disminuye las células Treg, e inhibidores específicos del metabolismo tumoral, con el consiguiente incremento del número y la función de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T efectoras.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La consideración del cáncer como una enfermedad metabólica apunta hacia el consumo de azúcares y grasas por el tumor, la importancia de elementos sistémicos de apoyo al tratamiento, como la restricción calórica, y el papel del ayuno como reductores de los efectos secundarios de la quimioterapia, la autofagia y la terapia metabólica mitocondrial.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enorme plasticidad que capacita a la célula tumoral para modificar su fenotipo y su función<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y la heterogeneidad dependiente del metabolismo hacen del MaT un complejo elemento de estudio y evaluación, del que depende la eficacia del tratamiento oncológico, muy especialmente el inmunoterápico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>. Todo ello invita a revisar profundamente los protocolos oncológicos actuales y avanzar hacia la búsqueda de nuevos biomarcadores al servicio de horizontes terapéuticos y de seguimiento, más eficaces y más seguros. El mecanismo principal por el que las terapias clásicas producen efectos indeseados es a través de la alteración del MaT y la inducción de un efecto proinflamatorio. Los cambios sistémicos derivados sobre la médula ósea, la microbiota y el sistema nervioso central regulan el grado de resistencia al cáncer a nivel macroscópico, microscópico y mesoscópico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>, y podrían constituir puntos de arranque en el ensayo de nuevos enfoques terapéuticos basados en una visión integral del cáncer.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiación</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado por la Fundación de la Asociación Española Contra el Cáncer (FAECC2015/006), Asociación NEN (Nico contra el cáncer infantil 2017 — PVR00157) y Fundación neuroblastoma (PVR00166).</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1321013" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1218608" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1321014" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1218609" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Evaluación y cuantificación de nuevos biomarcadores" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Composición y actividad inmune tumoral" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Immunoscore" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "TIME (tumor immune microenvironment)" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Posibilidades de intervención inmunoterapéutica" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Anticuerpos inmunomoduladores" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Terapia celular adoptiva" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Vacunas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Inmunoviroterapia oncolítica" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Citoquinas" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Otras estrategias inmunitarias antineoplásicas" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Biomarcadores sistémicos y tumorales emergentes" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "La microbiota intestinal como fuente de regulación inmunitaria y de la estructura del MaT" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "El papel del sistema nervioso y glucocorticoides en las metástasis" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Abordaje metabólico del cáncer" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-07-11" "fechaAceptado" => "2019-08-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1218608" "palabras" => array:4 [ 0 => "Microbiota" 1 => "Metabolismo" 2 => "Mitocondria" 3 => "Metástasis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1218609" "palabras" => array:4 [ 0 => "Microbiota" 1 => "Metabolism" 2 => "Mitochondria" 3 => "Metastasis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Proponemos una visión ampliada de la enfermedad oncológica, fundamentada en un enfoque sistémico de la biología, del estado de salud y de la enfermedad. Tras la revisión previa del microambiente tumoral y la emergencia de nuevos biomarcadores, dedicamos este tercer artículo a la aplicación práctica de esos principios al mundo de la Patología, a través de la identificación, evaluación y análisis cuantitativo de nuevos factores pronósticos y predictivos (Immunoscore, TIME) y el uso clínico de los nuevos y prometedores enfoques de tratamiento oncológico, como la inmunoterapia, mucho más respetuosos con el organismo y que actúan a través de sus propias capacidades de curación.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nace así una propuesta de clasificación y estadificación oncológicas, en manos del patólogo integrador y al servicio de nuevas posibilidades de intervención terapéutica, basadas en la evolución natural del conocimiento científico hacia un campo emergente de aplicación clínica que incluye y a la vez trasciende una concepción puramente genética del cáncer.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We propose a comprehensive approach to oncological disease, based on a systemic consideration of biology, health and disease. Our two previous review articles focused on tumour microenvironment and the discovery of new biomarkers; here we discuss the practical application of these principles to pathology, through the identification, evaluation and quantitative analysis of new prognostic and predictive factors (Immunoscore, TIME). We also consider the clinical use of promising, better tolerated treatments, such as immunotherapy.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The integrative pathologist now has access to the latest improved oncology stratification tools designed to identify effective treatment strategies, based on the natural evolution of clinical and scientific knowledge that transcend the gene-centric theory of cancer.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1586 "Ancho" => 3175 "Tamanyo" => 918508 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática e imágenes microscópicas de cáncer de colon con elevada infiltración linfocitaria en centro tumoral (CT) y margen invasivo (MI) junto con el tipo de lectura que se hace en el Immunoscore<span class="elsevierStyleItalic">.</span> Inmunohistoquímica de células CD3<span class="elsevierStyleSup">+</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> en centro tumoral y margen invasivo. L/H: baja y alta infiltración linfoide. En amarillo se destaca el Immunoscore del carcinoma de colon representado.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imágenes microscópicas cedidas por la Dra Carolina Martinez-Ciarpaglini.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 3811 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 1875150 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a) Representación esquemática de tumor «caliente», TIME T2, de buen pronóstico y probable buena respuesta a inmunoterapia anti-PD-1. Imágenes microscópicas de cáncer de colon. Se muestra positividad frente a linfocitos CD8 que infiltran el tumor, a PD-1 en linfocitos y a PD-L1 en las células tumorales. b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Representación esquemática de tumor TIME «infiltrado-excluido», TIME T3. Imágenes microscópicas de metástasis ganglionar de cáncer de pulmón teñidas con hematoxilina-eosina (HE) y citoqueratina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 (CK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7) para resaltar los nidos tumorales; CD3 y CD8 positivos para destacar que las células linfocitarias no infiltran el tumor, se quedan en el borde tumoral; PD-L1 negativo en el tumor, con algunos linfocitos positivos.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ag: antígeno; CTLA-4: antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico; Ig: inmunoglobulina; kb: kilobase; MaT: microambiente tumoral; PD-1: proteína programada 1 de muerte celular; PD-L1: ligando que activa PD-1; SCA: alteraciones cromosómicas segmentarias; Treg: linfocito T regulador.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tumor</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capacidad inmunogénica: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Genéticos:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Carga mutacional<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Número y carga kb de SCA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Deficiencia genes reparativos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mutaciones genes iniciadores</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marcadores sanguíneosPerfil inmune</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD3, CD8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escape inmunitario: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Polimorfismos génicosMarcadores epigenéticos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PD-1/PD-L1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistemas de punto de control inmunitario:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-CTLA4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-PD-1/anti-PD-L1</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Expresión génica vírica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MicrobiotaCitoquinasCélulas T regCélulas procesadoras AgSecreción IgEstructura MaTMitocondriaMetabolismo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptores adrenérgicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metabolismo (hipoxia y acidosis) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biotensegridad (elementos de tensión y compresión) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2264038.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nuevos biomarcadores tumorales objeto de estudio e investigación para el patólogo</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">H-E: hematoxilina-eosina; IHQ/IF: inmunohistoquímica/inmunofluorescencia; IT: inmunoterapia; MaT: microambiente tumoral.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Técnicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Guía terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema de puntuación que deriva del contexto inmunitario del tejido tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tinción:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H-E<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IHQ/IFCuantificación:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Observación microscópica semicuantitativa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Patología digital</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comprensión de la interacción tumor-huéspedImplicaciones para la ITAsociación entre MaT inflamado y buena respuesta a la ITVacunas anticáncerInhibidores de los puntos de control inmunitarios</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Refleja las poblaciones de linfocitos, su cantidad y su localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Densidad de linfocitos T:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD3, CD8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos regiones:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Centro del tumor (CT)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Margen invasivo (MI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cinco grados (0-4): CT+MI con infiltración alta/baja de CD3<span class="elsevierStyleSup">+</span>/CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Índice pronóstico de supervivencia superior al TNM y la inestabilidad de microsatélites \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2264037.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bases técnicas y conceptuales del Immunoscore®</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AAT: antígenos asociados a tumores; AET: antígenos específicos de tumores; IFNγ: interferón-gamma; PD-1: proteína programada 1 de muerte celular; PD-L1: ligando que activa PD-1.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Déficit inmune \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta a anti-PD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T1 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">−</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">−</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No presentación de AAT/AETSupresión activa de infiltrado inflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No respondedores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T2 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">+</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">+</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resistencia adaptativa por expresión de PD-L1 inducida por IFNγ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Buenos respondedores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T3 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">−</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">+</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No IFNγ por tolerancia o disfunción de la célula T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No respondedores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T4 (PD-L1<span class="elsevierStyleSup">+</span>, TIL<span class="elsevierStyleSup">−</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No presentación de AAT/AETSupresión activa de infiltrado inflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No respondedores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2264036.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">TIME: subtipo y respuesta clínica a inmunoterapia</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:88 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancers as wounds that do not heal: Differences and similarities between renal regeneration/repair and renal cell carcinoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-06-0040" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Cancer Res." 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The «cancer immunogram»" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.aaf2834" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2016" "volumen" => "352" "paginaInicial" => "658" "paginaFinal" => "660" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1081120617310657" "estado" => "S300" "issn" => "10811206" ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Current landscape and future directions of biomarkers for predicting responses to immune checkpoint inhibitors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2147/CMAR.S167400" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Manag Res." 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Journal Information
Revisión
Una visión integral del cáncer (III). Evaluación de nuevos biomarcadores y posibilidades de intervención
An integral view of cancer (III). Evaluation of new biomarkers and treatment strategies
Rosa Nogueraa,b, Rebeca Burgos-Panaderoa,b, Federico Lucantonia,b, Luis de la Cruz-Merinoc, Tomás Álvaro Naranjob,d,
Corresponding author
a Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad of Valencia / Instituto de Investigaciones Sanitarias INCLIVA, Valencia, España
b CIBERONC, Madrid, España
c Departamento de Oncología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
d Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona, España