El carcinoma denominado «de células altas con polaridad invertida» (tall cell carcinoma with reversed polarity) es un tipo de carcinoma de mama reconocido como entidad independiente por primera vez en la clasificación de la OMS 2018. Se trata de una entidad poco frecuente, todavía no totalmente caracterizada en cuanto a su comportamiento clínico y evolución.
Su diagnóstico diferencial incluye el carcinoma papilar de tiroides, así como otros tipos de carcinomas papilares de la mama.
Revisamos la literatura y presentamos un caso con 3 años de seguimiento y con especial atención a sus características clínicas, morfológicas, inmunohistoquímicas, genéticas y de seguimiento. Se discute los principales diagnósticos diferenciales de la entidad y se revisa la literatura.
Tall cell carcinoma with reversed polarity is a type of breast carcinoma recognized as an independent entity for the first time in the WHO 2018 classification. It is a rare entity, not yet fully characterized in terms of its clinical behavior and evolution.
Its differential diagnosis includes papillary thyroid carcinoma as well as other types of papillary carcinomas of the breast.
We review the literature and present a case with three years of follow-up and with special attention to its clinical, morphologic, immunohistochemical, genetic and follow-up features. We discuss the main differential diagnoses of the entity and review the literature.
El carcinoma de células altas con polaridad invertida fue reconocido como entidad independiente por primera vez en la clasificación de la OMS 20181. Por sus características morfológicas, debe hacerse el diagnóstico diferencial con carcinoma papilar de tiroides metastásico, así como con otros carcinomas papilares de la mama2.
Información de la pacienteMujer de 71 años sin antecedentes personales de interés. Menopausia a los 48 años. Fumadora desde los 17 hasta los 71 años (una cajetilla/día [IPA 54]). Situación basal estable, con pareja. Trabajo de oficina. Sin deterioro cognitivo.
Hallazgos clínicosDentro de los hallazgos clínicos se encuentran una tía materna diagnosticada de carcinoma de mama a los 75 años, una sobrina con carcinoma de mama a los 40 años y otra (hija de otro hermano materno) con probable sarcoma a los 18 años.
Línea temporalConsulta por nódulo palpable en la mama izquierda (MI) de 3 meses de evolución.
Evaluación diagnósticaMamografía: nódulo en los cuadrantes internos de MI de 26 x 24 x 21 mm.
RM mama con contraste (secuencias dinámicas) bilateral: nódulo en la MI de 27,5 x 27 x 23 mm con retracción de pezón. Sin adenopatías sospechosas de malignidad.
Biopsia con aguja gruesa (BAG) del nódulo de la MI: carcinoma papilar de tipo histológico indefinido por la escasa representación tumoral en la muestra. Inmunofenotipo triple negativo (TN). Se decide mastectomía con biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC).
En el estudio microscópico de la pieza se evidenció un carcinoma infiltrante de 23 x 20 mm, heterogéneo, con estructuras sólidas alternando con otras papilares y tubulares, ocasionalmente rellenas de secreción eosinófila de aspecto coloideo. Células tumorales de citoplasmas amplios con núcleos de polaridad invertida, atipia leve o moderada, con ocasionales nucléolos. Frecuente infiltración de las papilas por histiocitos microvacuolados. Bajo índice mitótico. Microcalcificaciones aisladas. No se identifica componente intraductal. Ausencia de necrosis y de infiltración linfo-vascular. Márgenes quirúrgicos libres. Ganglio centinela sin evidencia de malignidad (0/1). pTN: pT2 pN(sn)0 (pTNM (8.ª ed).
Inmunofenotipo: triple negativo-like (receptores de estrógeno [RE], progesterona [RP] y HER2 negativos). Índice de proliferación (Ki-67) <5%. GATA3 y calretinina positivas. Receptores de andrógenos (RA) y GCDFP-15: expresión débilmente positiva, parcheada. TTF-1, p63 y PD-L1 negativos.
Diagnóstico: carcinoma de células altas con polaridad invertida (TCRP). En el test genético Blueprint™ se identificó el carcinoma como tipo basal, en concordancia con el fenotipo TN.
En el estudio genético mediante NGS con tecnología Illumina MiSeq y panel multianalítico de OncoSpot se mostraron mutaciones en IDH2, PIK3CA, NTRK1 y TP53.
Seguimiento y resultadosNo se realiza tratamiento adyuvante. Tras 3 años de seguimiento, la paciente se halla libre de enfermedad.
DiscusiónEl TCRP constituye una entidad clínica recientemente reconocida, cuyo diagnóstico diferencial puede ser complejo. Fue descrito por primera vez por Eusebi en 2003 como breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma (BTRPTC) en referencia a sus similitudes con el carcinoma papilar de tiroides3. Estudios posteriores demostraron diferencias y Masood, en 2012, propuso el nombre de Tall cell variant of papillary breast carcinoma4. Posteriormente, en 2016, Chiang observó que el tumor presenta áreas sólidas alternando con estructuras papilares tapizadas por células columnares con polaridad inversa, proponiendo el nombre de Solid papillary carcinoma with reverse polarization (SPCRP)5. En 2019, la OMS incluye el TCRP como una variante rara de tumor de glándula salivar1.
Se trata de un tumor muy infrecuente (78 casos descritos hasta donde alcanza nuestro conocimiento), que suele corresponder a mujeres posmenopáusicas (rango de edad de 52 a 75 años).
Morfológicamente, son de arquitectura multinodular, bien circunscritos, de patrón sólido, quístico o papilar. Las áreas quísticas se hallan frecuentemente rellenas de secreción eosinófila tipo coloide. Es frecuente la infiltración por histiocitos microvacuolados de los ejes de las papilas (fig. 1). Estas se hallan tapizadas por células columnares de polaridad invertida, con citoplasmas eosinófilos y frecuentes hendiduras nucleares tipo «grano de café», así como seudoinclusiones nucleares. La actividad mitótica es baja. No se observan células mioepiteliales. Pueden observarse calcificaciones tipo cuerpos de psammoma. No se ha descrito necrosis ni infiltración linfo-vascular. El estroma tumoral es laxo habiéndose descrito abundancia de capilares que se disponen a modo de guirnalda, hallazgo observado focalmente en nuestro caso y descrito anteriormente por Agoumi y Foschini6,7. Uno de los hallazgos distintivos de este tumor es la polaridad invertida de los núcleos, característicamente dispuestos en el borde apical de las células (fig. 2).
Análisis transcriptómicos revelan un enriquecimiento en la vía del proteoglicano (KEGG database), implicada en el crecimiento celular y el control de la diferenciación8. Aunque no existen todavía datos definitivos al respecto, ello podría explicar, al menos en parte, la alteración de la polaridad en estos tumores.
El inmunofenotipo tumoral suele ser TN o con mínima expresión de receptores hormonales y positividad para marcadores de diferenciación mamaria (GATA3, GCDFP-15)7,9,10, aunque los casos descritos presentan menor agresividad que los TN convencionales, considerándose el TCRP como uno de los tumores del subgrupo de bajo riesgo dentro de los carcinomas TN3,5,11–14.
Dada su similitud morfológica con el carcinoma papilar de tiroides, es imprescindible explorar la expresión inmunohistoquímica de TTF-1, negativa en la mayoría de los TCRP, pero positiva en el tiroides. El diagnóstico diferencial incluye también otros tumores papilares de la mama como el papilar encapsulado y el sólido papilar, para lo que el estudio inmunohistoquímico es de gran ayuda15. Interesante reseñar la expresión positiva de calretinina en los TCRP, relacionada en algunos estudios con carcinoma de mal pronóstico, especialmente de fenotipo basal-like16–18.
Por el momento, no ha podido definirse la existencia de ninguna lesión precursora, aunque CDIS clásico fue reportado en 3 casos. No se observó, en nuestro caso, componente intraductal en ningún punto de la lesión11.
El inmunofenotipo de nuestro caso es similar al de los casos descritos en la literatura, observándose bajo índice proliferativo (Ki-67 del 5%), positividad para calretinina, CK5/6, GATA3 y GCDFP-15 y negatividad para RE, RP, HER2, TTF-1 y p63. El hecho de que no se observen células mioepiteliales (p63/calponina negativas) soporta el carácter infiltrante de estos tumores a pesar de su patrón de crecimiento expansivo19,20.
Estudios moleculares muestran mutación IDH2 (R172S) como un hallazgo constante en la mayoría de los casos descritos, constituyendo un rasgo distintivo de este tipo de tumor9,11,21.
El estudio genético mediante NGS (tecnología Illumina MiSeq y panel multianalítico Oncomine) mostró la característica mutación IDH2 p.R172M, presente en el 78% de los TCRP, así como mutaciones en PIK3CA, también descritas por otros autores hasta en el 86% de los casos21, y que Chiang5 considera probablemente responsables del fenotipo especial del TCRP7.
Nuestro caso mostró también mutaciones puntuales NTRK 1, P53, CHECK y FANCD2, pudiendo ser la mutación PIK3CA la única en común con el carcinoma papilar de tiroides22. A pesar de esta similitud, la hipótesis de una conexión entre ambos tipos de tumor ha sido definitivamente abandonada. También se han descrito otras variantes genéticas como PRUNE2 y ACACB, significativamente presentes en estos tumores en comparación con los controles, no detectadas en nuestro caso. Alteraciones genéticas prevalentes en el carcinoma papilar de tiroides como reordenamientos RET/PTC y mutaciones en BRAF son muy poco frecuentes en los TCRP23–25 y tampoco fueron encontradas en nuestro caso.
Algunos autores han demostrado la utilidad del anticuerpo monoclonal anti-IDH2 R172S (Clon - 11C8B1), no utilizado en nuestro caso.
Nuestro caso fue de subtipo basal (BluePrint™) a pesar de la expresión inmunohistoquímica de marcadores luminales como GATA3, lo que refuerza la necesidad del estudio morfológico como punto de partida diagnóstico, pronóstico y predictivo de la lesión.
Aunque de curso generalmente indolente, se ha descrito un caso con metástasis óseas13 y 3 casos con metástasis ganglionares, 2 axilares y uno en un ganglio intramamario, todos ellos con seguimiento y evolución favorables7,11,13.
Todos los casos publicados fueron tratados con cirugía. En 3 de ellos se realizó BSGC, negativa en los 3 casos. Ocasionalmente, se ha indicado quimioterapia y radioterapia adyuvantes7, aunque los datos disponibles revelan ser de muy baja eficacia26. Seguimientos de entre 24 y 132 meses evidencian ausencia de recidivas y metástasis, independientemente de la adyuvancia.
Nuestra paciente fue tratada solo con cirugía. Tras la discusión en el comité de tumores, se aceptó no realizar ningún tratamiento adyuvante dados los criterios morfológicos de bajo riesgo, la experiencia descrita en la literatura y las preferencias de la paciente, libre de enfermedad tras 3 años de seguimiento.
ConclusiónCreemos que TCRP, hasta disponer de nuevos datos, debe ser considerado como carcinoma TN de bajo grado y «buen pronóstico» cuyo tratamiento incluye cirugía sin quimio ni radioterapia adyuvantes. El estudio de TTF1 y mutación IDH2 son esenciales para un correcto diagnóstico.
Responsabilidades éticasLos autores declaran que han seguido los protocolos y las guías de actuación según los criterios éticos de su institución y han obtenido los permisos correspondientes. No se ha experimentado con animales, no se ha realizado ensayos clínicos.
Consentimiento informadoLos autores declaran que han obtenido el consentimiento de la paciente para la publicación de este artículo.
FinanciaciónNo ha habido financiación para la realización del estudio.
Conflicto de interesesNo existen conflictos de intereses.
