Esta revisión tiene como objetivo proporcionar información clara y precisa sobre la infección por Clostridioides difficile (ICD), con el objetivo que los médicos puedan conocerla y proceder a un diagnóstico y tratamiento oportuno.
Fuente de los datos y selecciónSe consultaron bases de datos científicas como PubMed, Ovid, SciELO, Embase y MEDLINE, además de búsquedas generales en la web y referencias previamente conocidas por los autores. Se incluyeron estudios, guías y revisiones que abordaban la epidemiología, diagnóstico, tratamiento y prevención de la ICD.
Extracción y síntesis de los datosLos datos se extrajeron de estudios que analizan la presentación clínica, métodos diagnósticos y opciones terapéuticas. La síntesis de los datos se enfocó en ofrecer una visión comprensiva de las mejores prácticas basadas en la evidencia actual.
ConclusionesLa ICD es una causa importante de enfermedad gastrointestinal en entornos de atención médica, en particular siguiendo al uso de antibióticos. Su incidencia está aumentando, incluso en personas jóvenes sin factores de riesgo. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la detección de toxinas o genes toxigénicos de Clostridioides difficile (C. difficile) mediante técnicas de biología molecular o inmunoensayo enzimático (EIA). Se enfatiza la importancia de la detección rápida y la implementación de terapias efectivas para reducir la morbilidad asociada.
This review aims to provide clear and precise information about Clostridioides difficile infection (CDI), with the goal of enabling physicians to understand it and proceed with timely diagnosis and treatment.
Data Sources and Study SelectionDatabases such as PubMed, Ovid, SciELO, Embase, and MEDLINE were consulted, along with general web searches and references previously known to the authors. Studies, guidelines, and reviews addressing the epidemiology, diagnosis, treatment, and prevention of CDI were included.
Data Extraction and SynthesisData were extracted from studies analyzing clinical presentation, diagnostic methods, and therapeutic options. The data synthesis aimed to provide a comprehensive view of best practices based on current evidence.
ConclusionsCDI is a significant cause of gastrointestinal disease in healthcare settings, particularly following antibiotic use. Its incidence is increasing, even in young people without risk factors. Diagnosis is based on clinical suspicion and the detection of C. difficile toxins or toxigenic genes using molecular biology techniques or enzyme immunoassays. This review emphasizes the importance of rapid detection and the implementation of effective therapies to reduce associated morbidity.
La infección por Clostridioides difficile (ICD) se encuentra entre las principales causas de enfermedad gastrointestinal asociada a los cuidados de la salud. Esta condición ha sido ampliamente reconocida con anterioridad en Europa y en América del Norte, pero en Latinoamérica la información relacionada con epidemiología, patogénesis y resistencia antimicrobiana ha emergido solo a partir de las tres últimas décadas1. La exposición previa a antibióticos y al ambiente hospitalario son los principales factores de riesgo que clásicamente se han vinculado con el desarrollo de la ICD, sin embargo, reportes de este tipo de infección se han hecho cada vez más frecuentes en la comunidad y sin una clara historia de exposición a antimicrobianos2,3. En Colombia, se ha logrado una caracterización de los principales perfiles clínicos, microbiológicos y moleculares de los casos de ICD en hospitales de alto nivel de complejidad4,5.
Aspectos microbiológicosClostridioides difficile (C. difficile) es un bacilo grampositivo anaeróbico, formador de esporas y productor de toxinas, que es capaz de colonizar, proliferar y generar infección en el intestino humano, especialmente después de una exposición a antibióticos. La colonización del tracto intestinal ocurre por transmisión fecal-oral, la cual es facilitada por la disrupción de la flora intestinal normal (disbiosis del microbioma), frecuentemente precedida por una terapia antibiótica2,6.
La bacteria existe en dos formas biológicas, una vegetativa que es metabólicamente activa, capaz de producir toxinas y enfermedad clínica, y como esporas, las cuales tienen un rol central en el ciclo de transmisión de la infección al ser responsables de la resistencia a condiciones físicas extremas como altas temperaturas, bajo pH y al efecto de germicidas y antibióticos, permitiendo su supervivencia por tiempo prolongado en diversos ambientes. Las toxinas producidas por C. difficile están implicadas en la fisiopatología de la enfermedad clínica, estas incluyen la toxina A, la toxina B y la toxina binaria (esta última menos frecuente), las cuales son capaces de generar un extenso daño tisular luego de unirse a receptores en las células del epitelio intestinal y desencadenar una vigorosa activación de la respuesta inmunológica7. Dichas exotoxinas contienen una serie de unidades repetidas, contiguas, en el extremo carboxilo. En el caso de la toxina A, esta región es esencial ya que permite su fijación al receptor glucolipídico específico intestinal, un paso necesario para facilitar el transporte intracelular. Además, es el epítope al que se unen los anticuerpos en las técnicas diagnósticas basadas en inmunoensayo de adsorción enzimática8.
Una vez localizadas a nivel intracelular, la toxina A y B inactivan una serie de vías regulatorias clave para el mantenimiento del citoesqueleto y la estructura celular, dando lugar a la retracción, redondeo de las células y posterior ulceración del epitelio intestinal. Ambas toxinas también causan disrupción de las uniones intercelulares estrechas al parecer por medio de la producción de enzimas hidrolíticas. La toxina A se ha asociado principalmente con edema, fuga de fluido intestinal, hemorragia y daño a la mucosa intestinal. Por su parte, la toxina B se une a receptores proteicos diferentes que la toxina A y su efecto es más citotóxico al inducir apoptosis celular. Ambas toxinas pueden activar y promover la quimiotaxis de neutrófilos. La toxina B se considera el principal factor de virulencia de C. difficile, siendo biológicamente unas 10 veces más potente que la toxina A; hoy en día se acepta que las dos toxinas tienen una actividad sinérgica9.
Los niveles de toxinas en materia fecal se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, siendo generalmente mayor la cantidad de toxina A encontrada en comparación con la toxina B. Esto se explica porque, al ser la más abundante y también más estable, la toxina A es más fácilmente detectada, especialmente mediante técnicas de EIA. Sin embargo, puede exhibir una mayor reactividad cruzada con otras proteínas o antígenos al compararla con la toxina B, la cual se considera más específica. Un 10 a 30% de las cepas de C. difficile son no-toxigénicas incapaces de producir toxinas in vitro e in vivo, pero si pueden colonizar el tracto gastrointestinal (TGI) sin ser patogénicas9,10.
Poco después de la utilización extendida de los antimicrobianos, se describió su asociación con la aparición de diarrea y colitis. Inicialmente se vinculó a la administración de clindamicina, sin embargo, el aumento en la prescripción de betalactámicos y quinolonas condujo a la implicación de prácticamente cualquier clase de antibióticos con el eventual desarrollo de una ICD11.
A comienzos del nuevo milenio, en los EE. UU. se observó que las ICD eran cada vez más frecuentes, graves, con mayores tasas de recurrencia, refractariedad a la terapia y mortalidad. Esto se atribuyó a la emergencia de una nueva cepa designada entonces como North American pulsed-field electrophoresis type 1, polymerase chain reaction ribotype 027, sequence type 1 (NAP1/027/ST1) a partir de nominaciones basadas en los diferentes métodos de tipificación, pero que se referían todas a la misma cepa, ahora conocida simplemente como 0272. La mayor virulencia de esta cepa se ha atribuido a su capacidad incrementada para producir toxinas (toxina A, B y binaria) y su emergencia ha sido fuertemente relacionada con el uso de fluoroquinolonas6.
La ribotipificación por reacción en cadena de polimerasa (PCR) es una herramienta molecular empleada para el análisis de cepas virulentas de C. difficile. Cientos de ribotipos han sido descritos a nivel global, siendo los más prevalentes 027, 001/72 y 014/020. En Colombia, los ribotipos más frecuentemente identificados y asociados a producción de toxinas son los 591, 102 y 0025.
EpidemiologíaInfección nosocomialPara el año 2017 en EE. UU. la incidencia de ICD asociada a los cuidados de la salud se estimó en 73,3 por 100.000 habitantes y actualmente se considera responsable de más del 15% de todas las infecciones adquiridas en el hospital12. El estado de portador asintomático puede ocurrir en alrededor del 8-10% de residentes en instituciones de cuidado crónico, los cuales se comportan como reservorio natural, sin embargo, la transmisión parece ser más efectiva a partir de pacientes con diarrea activa por ICD que de portadores asintomáticos13.
Infección asociada a la comunidadClásicamente se ha considerado que menos del 20% de las ICD son adquiridas en la comunidad, sin embargo, esta proporción hoy día puede haber cambiado significativamente con relación a la prescripción indiscriminada de antibióticos en el ámbito ambulatorio y la circulación de esporas en el medio ambiente14. Se ha reportado una incidencia de 48 casos por cada 100.000 personas para ICD adquirida en la comunidad, afectando inclusive a personas jóvenes sin exposición previa a antibióticos15. Aunque en general se espera que exhiban una forma menos grave de la enfermedad, hasta un 40% pueden requerir manejo hospitalario12. Lo anterior resalta la consideración de que este tipo de infecciones deben ser tenidas en cuenta aún en ausencia factores de riesgo conocidos para ICD.
Infección recurrenteSe define como aquella que reaparece dentro de cuatro a 12 semanas después de haber terminado un tratamiento apropiado con resolución completa de síntomas. El 25% de las recurrencias ocurren dentro de los 30 días de haber finalizado el tratamiento. Después de una primera, se incrementa el riesgo de futuras recurrencias (recurrencia múltiple), siendo alrededor de un 20-30% después del primer episodio, 40-50 después del segundo y hasta 60% después de un tercer episodio12. Los principales factores asociados con este hecho son la edad avanzada (65 años o más), enfermedad renal crónica, residencia en instituciones de cuidado crónico y el uso de antibióticos, inhibidores de bomba de protones (IBP) o corticosteroides en los 90 días siguientes al diagnóstico de ICD16.
Manifestaciones clínicasLa ICD puede causar un amplio espectro de manifestaciones, que van desde el estado de portador asintomático hasta las formas fulminantes. La diarrea usualmente aparece entre cinco a 10 días después de suspender el antibiótico, aunque se puede presentar hasta cuatro semanas después de su interrupción15,17.
Enfermedad no graveEl síntoma cardinal es diarrea acuosa (usualmente más de tres deposiciones en 24 horas) que típicamente afecta a pacientes que estuvieron o están expuestos a antibióticos. Puede acompañarse de dolor abdominal, hiporexia, náuseas y fiebre (usualmente inferior a 38,5°C), así como leucocitosis menor a 15.000 cels/mL y elevación de la creatinina no mayor a 1,5mg/dL (o del 50% del basal)16–19.
Enfermedad grave y fulminanteLas manifestaciones de infección grave incluyen diarrea de alto débito, dolor y distensión abdominal, fiebre, hipotensión y acidosis láctica17. Es importante resaltar que la ausencia de diarrea no descarta la posibilidad de ICD, de hecho, puede ser escasa o estar completamente ausente debido a la acumulación de secreciones intestinales en un colon atónico y dilatado como parte de íleo o, inclusive, megacolon. Este debe sospecharse en pacientes gravemente tóxicos, con disfunción multiorgánica y evidencia radiográfica de dilatación del colon (> 7 o> 12cm en el ciego). Esta grave forma de presentación puede complicarse con perforación intestinal y peritonitis secundaria2,18.
Se han desarrollado múltiples reglas de predicción clínica que consideran aspectos demográficos, clínicos y bioquímicos, con el objetivo de anticipar resultados desfavorables en ICD (como serían falla terapéutica, necesidad de colectomía y mortalidad), la mayoría de ellas, con una capacidad discriminatoria subóptima18.
Quizás la más simple y ampliamente utilizada es la elaborada por la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y el American College of Gastroenterology (ACG), que proponen como criterio para ICD grave un recuento de leucocitos mayor a 15.000 cels/mL o una elevación de la creatinina por encima de 1,5mg/dL. La forma de presentación fulminante se define como aquella que cumple criterio de enfermedad grave y además se acompaña de shock, íleo o megacolon18,19.
DiagnósticoLa ICD debe sospecharse en pacientes con diarrea aguda (> 3 deposiciones en 24horas), sin una causa obvia que la explique y con los factores de riesgo mencionados. Tan pronto sea sospechada, deben establecerse medidas preventivas de aislamiento de contacto hasta descartar el diagnóstico.
Estudios de laboratorioLas principales estrategias para llegar al diagnóstico de ICD se fundamentan en la identificación de cepas toxigénicas de C. difficile o en la detección de sus toxinas. Por esta razón, se han diseñado diversos algoritmos que emplean combinaciones de diferentes técnicas de análisis18,20. Las formas de detección incluyen la amplificación de ácidos nucleicos (NAAT), el EIA para antígeno glutamato deshidrogenasa (GDH) y/o toxina A y B, cultivos anaeróbicos de cepas toxigénicas y el análisis de neutralización de citotoxicidad en cultivos celulares. Aunque estas dos últimas (consideradas el gold standard para el diagnóstico) pueden ser altamente sensibles y específicas (85-90%), carecen de estandarización y consumen mucho tiempo, por lo que no son prácticas para ser empleadas fuera de escenarios de investigación21.
La NAAT incluye técnicas de PCR para la detección de uno o más genes específicos de las cepas toxigénicas de C. difficile en muestras de materia fecal, convencionalmente genes tcdA y/o tcdB, los cuales codifican las toxinas A y B, respectivamente. Su sensibilidad es mayor que la de las técnicas de EIA y se considera que puede superar inclusive la de las pruebas de referencia (> 95%)18,21. Su principal limitación radica en que, aunque identifican cepas toxigénicas, son incapaces de determinar la producción activa de toxinas y, en consecuencia, de diferenciar pacientes infectados de portadores asintomáticos18.
El EIA es simple, costo-efectivo, rápido y altamente específico, sin embargo, su sensibilidad es baja (5 al 83%)17. Se basa en la detección de anticuerpos mono y policlonales antitoxina A y B20. Las guías actuales no recomiendan el uso aislado de técnicas de EIA para el diagnóstico de ICD16,18,19.
El GDH es una enzima constitutiva producida por C. difficile que participa en múltiples vías metabólicas21. Su detección por EIA es rápida, simple y altamente sensible (94 al 96%) pero no discrimina entre cepas toxigénicas de las no toxigénicas18. Las pruebas de EIA comercialmente disponibles generalmente combinan la detección del antígeno GDH con las toxinas A y B, con el objetivo de mejorar su rendimiento en la identificación de cepas toxigénicas.
Es conveniente destacar que la toxina de C. difficile se degrada a temperatura ambiente y puede volverse indetectable después de dos horas, lo que hace necesario un rápido procesamiento o conservación en frío de las muestras, cuando se emplean técnicas basadas en detección de toxinas21.
Ayudas complementariasLos estudios de imagen pueden ser necesarios, especialmente en casos de enfermedad grave. Se prefiere la tomografía computarizada (TC) aunque la radiografía simple puede aportar alguna información cuando la TC no es una opción. Entre los hallazgos radiológicos del megacolon tóxico se incluyen la dilatación del colon mayor a 7cm y la presencia de niveles hidroaéreos. Otros hallazgos que sugieren colitis incluyen el signo de la «diana» o el «doble halo» que indican edema mucoso y submucoso en la pared intestinal. La presencia de neumoperitoneo debe alertar ante la posibilidad de perforación intestinal2.
Los estudios endoscópicos deben solicitarse con precaución debido al riesgo de perforación en un colon inflamado y friable; la rectosigmoidoscopia flexible puede ser una alternativa con menor riesgo. La visualización de pseudomembranas es altamente sugestiva de ICD, sin embargo, su ausencia no descarta la enfermedad22. Las pruebas histológicas se reservan básicamente para casos de evolución no esperada con el tratamiento adecuado o en quienes se desea descartar un diagnóstico alterno.
Algoritmo diagnósticoSe han propuesto diferentes algoritmos para aumentar el rendimiento diagnóstico combinando diferentes pruebas o usando un abordaje de un solo paso (básicamente empleando técnicas moleculares de NAAT/PCR)20. En los algoritmos de más de un paso, el principio consiste en incluir una prueba altamente sensible con elevado valor predictivo negativo, como la detección de antígeno GDH o la PCR, y otra altamente específica con elevado valor predictivo positivo, como la detección de toxinas A y B por EIA18. Un resultado concordante confirma ICD. En caso de obtener un resultado discordante al emplear la detección del antígeno GDH y las toxinas A y B mediante EIA, se puede utilizar la PCR para afinar el diagnóstico12.
La elección de las pruebas también depende de razones de costo-efectividad, prevalencia de la ICD, volumen de pruebas ejecutadas, disponibilidad y experiencia institucional. En la figura 1 se propone un algoritmo diagnóstico para pacientes seleccionados con alto índice de sospecha de ICD.
Tratamiento
El manejo de la ICD ha evolucionado a lo largo del tiempo. Inicialmente, el tratamiento se centraba en la suspensión del antibiótico implicado y en la reposición de líquidos y electrolitos. Posteriormente, se introdujo la vancomicina oral como una opción efectiva; sin embargo, el enfoque inicial seguía siendo conservador, y su administración solo se consideraba si el paciente no mostraba mejoría en un plazo de dos a tres días. Con el aumento en la frecuencia de enfermedad grave, fulminante y con rápida progresión hacia la muerte, se hizo necesaria la implementación de un tratamiento específico de manera más ágil6.
Si bien a finales del siglo pasado se describió que el metronidazol podría ser una opción igual de efectiva que la vancomicina (y más económica), se ha demostrado que, en caso de enfermedad grave, la vancomicina es superior en cuanto a la tasa de curación23. No obstante, el metronidazol sigue siendo una alternativa para la enfermedad no grave y también como medicamento adicional en la enfermedad fulminante con íleo18,19.
La fidaxomicina es un macrólido que, en el año 2011, demostró ser igual de eficaz que la vancomicina para lograr la cura clínica en paciente con ICD no fulminante, logrando además reducir la tasa de recurrencias, lo cual se ha atribuido a su capacidad para generar una disrupción más limitada del microbioma12,24. Por esta razón, en los lineamientos internacionales (IDSA y la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases [ESCMID]) se recomienda la fidaxomicina como tratamiento de primera línea, especialmente en pacientes con alto riesgo de recurrencia. Si bien, su principal limitante es el alto costo y la falta de disponibilidad en países como Colombia. Por otro lado, la vancomicina sigue siendo el tratamiento de elección para pacientes con ICD grave o fulminante16,18,19.
Para las formas recurrentes de ICD, se ha evaluado un anticuerpo monoclonal contra la toxina B, el bezlotoxumab, que se administra en adición al esquema antibiótico16. Su uso ha demostrado disminuir la recurrencia de la infección al compararse con la terapia estándar por sí sola. Sin embargo, en los análisis por subgrupos, se ha observado una pérdida de esta diferencia al compararlo con la fidaxomicina, lo que hace que esta última siga siendo una opción válida como monoterapia en el tratamiento de la ICD recurrente25. Esquemas de desmonte gradual de vancomicina y regímenes extendidos de fidaxomicina se proponen para casos de recurrencias subsecuentes no fulminantes12.
Para los pacientes con dos o más recurrencias o en casos refractarios a los antibióticos, se deben considerar intervenciones para restaurar el microbioma, como el trasplante de materia fecal (TMF), que parece ser superior cuando se realiza a partir de un donante en comparación con el trasplante autólogo16,18,19. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU., ha aprobado solo dos intervenciones con este objetivo: fecal microbiota live-jslm (RBX2660, noviembre 2022) y fecal microbiota spores live-bprk (SER-109, abril 2023), ambos a partir de donantes. El primero administrado como enema rectal y el segundo en cápsulas orales, iniciados entre dos y cuatro días después de haber finalizado el tratamiento antibiótico12. Es necesario establecer una adecuada estandarización en los procesos de TMF antes de que su aplicación se convierta en una práctica extendida.
En la tabla 1 se resumen cada uno de los esquemas terapéuticos, con sus dosis e indicaciones.
Tratamiento de la infección por C. difficile12,14,15
| ICD inicial | ICD recurrente | |
|---|---|---|
| Tratamiento estándar | Fidaxomicina 200mg cada 12 horas por 10 días | Tratamiento estándar (ICD inicial)+bezlotoxumab |
| Fidaxomicina dosis usual, o esquema de 200mg cada 12 horas día 1-5, seguido de 200mg cada 48 horas día 7-25. | ||
| Vancomicina oral 125mg cada 6 horas por 10 días | ||
| Trasplante de materia fecal (≥ 2 recurrencias) | ||
| Alto riesgo de recurrencia* | Fidaxomicina 200mg cada 12 horas por 10 días | |
| Tratamiento estándar+bezlotoxumab | ||
| Alternativa o pacientes de bajo riesgo** | Metronidazol 500mg cada 8 horas por 10 días | Vancomicina oral 125mg cada 6 horas por 2 semanas, luego cada 12 horas por una semana, luego cada 24 horas por una semana, luego cada 48 horas por una semana y luego cada 72 horas por una semana. |
| Enfermedad grave o fulminante | Vancomicina oral 500mg cada 6 horas+metronidazol 500mg cada 8 horas IV. Adicionar vancomicina en enema rectal 500mg cada 6 horas en caso de íleo.Considerar evaluación por cirugía. | |
ICD: infección por C. difficile; IV: intravenoso.
Más de 2: Edad mayor a 65 años, ICD nosocomial, hospitalización en los últimos 3 meses, episodio previo de ICD, ICD no asociada a uso de antibióticos, terapia con inhibidores de bomba de protones.
Edad menor a 60 años, temperatura menor a 38,3°C, albumina mayor a 2,5mg/dL, leucocitos menores 15.000 cels/mL, sin evidencia de colitis pseudomembranosa19.
Parte del pilar de tratamiento y prevención de recurrencias consiste en suspender, en la medida de lo posible, los antibióticos que recibe el paciente, así como otros medicamentos que se han asociado con recurrencia de la ICD (por ejemplo, IBP y corticosteroides). Se considera que hay una respuesta terapéutica adecuada cuando se demuestra resolución de la de la diarrea, con consistencia fecal normal y mejoría clínica a las 48-72 horas después de instaurar el tratamiento. En el caso de optar por el metronidazol, la respuesta puede ser más tardía (tres a cinco días). Se define ICD refractaria cuando no hay mejoría después del quinto día de tratamiento adecuado16.
En los pacientes hospitalizados con ICD, se debe instaurar un aislamiento por contacto hasta 48 horas después de que se resuelva la diarrea. Además, es fundamental desinfectar todos los equipos utilizados en la atención del paciente y optimizar los procesos relacionados con la transición del cuidado12,18.
ConclusionesLa ICD es una condición frecuente en la práctica clínica, que puede presentarse incluso en pacientes sin claros factores de riesgo para desarrollarla. Su reconocimiento y tratamiento oportuno son esenciales para disminuir la carga atribuible a complicaciones, incluyendo la mortalidad, derivadas de esta infección. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la detección de antígenos, toxinas o genes toxigénicos de C. difficile mediante técnicas de EIA o biología molecular respectivamente. Se propone la adopción de un algoritmo en dos pasos con el objetivo de mejorar el rendimiento diagnóstico de las pruebas actuales.
El tratamiento incluye las medidas de soporte, la suspensión del antibiótico involucrado y la administración de vancomicina o fidaxomicina (según su disponibilidad). El uso del anticuerpo monoclonal (bezlotoxumab) administrado en adición al esquema antibiótico ha demostrado ser eficaz en la reducción de recurrencias. Las terapias que buscan restaurar el microbioma requieren un riguroso proceso de estandarización antes de que su aplicación se convierta en una práctica extendida. En cuanto a la investigación futura, el desafío radicará en desarrollar estrategias ágiles y eficaces para el restablecimiento del microbioma y la generación de antimicrobianos con menor potencial disruptivo sobre este.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido ningún tipo de financiación para la elaboración de la presente revisión.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún tipo de conflicto de intereses.
Dra. Alicia Inés Hidrón, Médico, Internista, Infectólogo, vinculada al Hospital Pablo Tobón Uribe, por su aporte en la revisión del documento y construcción del algoritmo.
