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El órgano espiral de Corti, situado en el laberinto membranoso, en el interior del conducto coclear, está formado por una gran variedad de tipos celulares, y su compleja arquitectura constituye un ejemplo de la especialización funcional alcanzada durante la evolución de los mamíferos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoacusia es una entidad que afecta alrededor de 278 millones de personas en todo el mundo, según la OMS. La gran mayoría son hipoacusias neurosensoriales, por alteraciones de las células ciliadas cocleares (CCC) y, en grado variable, de sus neuronas asociadas debido a la deaferentación, causadas por la pérdida de factores tróficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. La neuropatía auditiva, que causa sordera por disfunción o degeneración primaria del nervio auditivo, es menos frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Varios factores genéticos y ambientales están implicados en este proceso, como mutaciones, infecciones virales, autoinmunidad, la exposición crónica al ruido, la edad, los medicamentos ototóxicos y otros factores que originan alteraciones degenerativas similares entre ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Esta sordera permanente es el resultado de la incapacidad de la cóclea para regenerar las CCC, al contrario que las células ciliadas vestibulares que se pueden regenerar en un número limitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, la única forma de restaurar la función auditiva de las CCC dañadas es la estimulación directa del nervio auditivo a través de implantes cocleares o el uso de prótesis auditivas para hipoacusias moderadas-severas. No obstante, ambos presentan limitaciones importantes debido a la compleja patogénesis de la pérdida de audición y a los diferentes grados de lesión tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La solución ideal sería conseguir un método que pudiese prevenir la pérdida de CCC, o crear un modelo de regeneración de las CCC y neuronas del ganglio espiral (<span class="elsevierStyleItalic">spiral ganglionneurons</span> [SGN]) dañadas mediante células madre (CM), terapia génica o terapia farmacológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Si las SGN están también afectadas después de la pérdida de las CCC, nuestra terapia tendría que incluir obligatoriamente la sustitución de ambas.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta falta de capacidad proliferativa endógena espontánea hace necesario el uso de células exógenas, o la activación de las células de soporte mediante terapia génica para inducir su diferenciación hacia células ciliadas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La continua investigación en esta área está contribuyendo para que el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial pueda llegar a ser una combinación de terapia génica, terapia celular e implante coclear (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos de regeneración celular en el oído interno</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células de soporte del órgano de Cortide de los mamíferos, que rodean las CCC, poseen la capacidad para volver a entrar en el ciclo celular, dividirse y sustituir las CCC dañadas. Estas células de soporte, que expresan Lgr5, son las células de Deiters y las células del pilar interno, que pueden diferenciarse hacia CCC. Esta diferenciación ha sido demostrada en ratones recién nacidos, tras una lesión ototóxica, mediante la inhibición farmacológica de la señales activadas por <span class="elsevierStyleItalic">Notch</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Aunque no exista una regeneración celular funcional en adultos, varios estudios han demostrado la presencia de CM en el oído interno (0,025% del total de células del utrículo), que se transdiferencian y proliferan en respuesta a la pérdida de CCC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,6,11</span></a>. Además, cuando son transferidas a un ambiente adecuado, como el otocisto de gallina, son capaces de diferenciarse en varios tipos celulares diferentes, como células ciliadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,6</span></a>. Estas células cuando son cultivadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> pueden reiniciar el ciclo celular, dividirse y transdiferenciarse en CCC, identificadas por la expresión de miosina <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. No obstante, esta población de CM aisladas en el utrículo de mamíferos disminuye significativamente después del nacimiento y desaparece a partir de la tercera semana de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4,12</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células de soporte de la cóclea de mamíferos comparten, durante el desarrollo, un progenitor común con las CCC de las aves. Sin embargo, estas células de soporte Lgr5+, aunque presentes en la vida adulta, no son capaces de mostrar en los mamíferos adultos una respuesta regenerativa a la pérdida de CCC de forma espontánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los órganos vestibulares (utrículo, sáculo y crestas ampulares) poseen una arquitectura celular más simple, similar al oído interno de las aves y reptiles, donde se puede observar la presencia de células ciliadas inmaduras 2 semanas después de una lesión vestibular inducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El gen <span class="elsevierStyleItalic">atonal homolog 1 (ATOH1)</span> codifica el factor de transcripción <span class="elsevierStyleItalic">Math1</span> que es necesario para la formación de neuronas y células ciliadas internas de la cóclea. Algunas células de soporte de mamífero adulto mantienen características de CM, que cuando son tratadas con un vector que sobreexpresa <span class="elsevierStyleItalic">ATOH1</span> producen una mejoría morfológica (aumento del número de cilios en las CCC), así como una recuperación funcional de los potenciales evocados del tronco cerebral en comparación con oídos no tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,7</span></a>. La respuesta tisular a la sobreexpresión de <span class="elsevierStyleItalic">ATOH1</span> depende del mecanismo de sordera, del tiempo de tratamiento después de la sordera y del grado de diferenciación de las células no sensoriales supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras células con potencial de CM que se pueden encontrar en la cóclea adulta de ratón son células mesenquimales derivadas de células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea. Aunque estas células derivadas de las HSC se diferencian sobre todo en macrófagos y fibrocitos, es posible que se puedan diferenciar en CCC y sustituirlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las SGN son neuronas aferentes primarias del sistema auditivo, y envían proyecciones a las CCC y al tronco cerebral, bajo el control durante el desarrollo embrionario de numerosas señales moleculares que las guían.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al contrario de las CCC, hay alguna evidencia de la presencia de progenitores neurales en el nervio auditivo adulto. Así, la expansión y diferenciación de fuentes celulares endógenas, espontáneamente o tras el estímulo sobre estas por fármacos, terapia génica o factores paracrinos, conduciría a una regeneración de SGN y a la consecuente recuperación funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,13</span></a>. No obstante, pese a este potencial regenerativo del ganglio espiral de mamíferos adultos, la recuperación auditiva no parece ocurrir después del daño primario de SGN o de CCC (aun cuando sobrevive el cuerpo celular o el axón central)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,13</span></a>. Solo en un modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de ratones recién nacidos se ha demostrado que las fibras periféricas potenciadas por factores neurotróficos han podido crecer espontáneamente hacia CCC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismos de preservación de las neuronas del ganglio espiral</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 mecanismos que cuando son activados poco tiempo después de la lesión de las CCC podrían asegurar la supervivencia de las SGN: los factores neurotróficos, la estimulación eléctrica y la inhibición de la apoptosis neuronal. Cuando estos factores fallan o la terapia se demora muchos meses, la pérdida de las SGN es mayor y la terapia alternativa tendría que incluir la sustitución de las mismas a través de un trasplante celular exógeno.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Neurotrofinas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las neuronas en desarrollo dependen de NTF para la supervivencia y maduración de sus axones y sinapsis. La falta de estos factores limita su desarrollo e impide la formación apropiada de conexiones sinápticas con otras neuronas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,12</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las NTF son proteínas secretadas mayoritariamente por el órgano de Corti y constituyen las primeras señales que mantienen la supervivencia de las SGN después de la deaferentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> describe las características de las principales NTF en el ganglio espiral: el factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), la NTF-3 y NTF-4. El órgano de Corti es la fuente primaria de NT3 y BDNF en la cóclea madura, pero las SGN reciben también NTF de otras fuentes, incluyendo los núcleos cocleares, las células de Schwann y las propias SGN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de las neurotrofinas, otros factores proteicos tróficos, como el TGF-β, el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y el factor derivado de fibroblastos 1 y 2 (FGF-1, FGF-2) también participan en el desarrollo de las SGN y mantienen su supervivencia posnatal después de la deaferentación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,15</span></a>. Todos estos factores activan diferentes receptores que usan distintas señales intracelulares, favoreciendo la supervivencia o inhibiendo la muerte celular, de forma sinérgica. Por lo tanto, muchas estrategias de neuroprotección incluyen una acción combinada de 2 o más factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infusión combinada de BDNF y CNTF en la cóclea puede aumentar la supervivencia de las SGN y restablecer la respuesta de los potenciales evocados auditivos en una cobaya sorda químicamente, cuando se emplea juntamente con estimulación eléctrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La aplicación de BDNF sobre la ventana redonda de cobaya aumentó la superviviencia de SGN en la espira basal coclear, pero no mejoró la amplitud de los potenciales evocados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Otros estudios han demostrado que la infusión concomitante de BDFN y FGF-1 en la escala timpánica a los 4 días, 3 semanas y 6 semanas tras lesionar las CCC, promueve la supervivencia de las SGN y de los axones periféricos del nervio auditivo de cobaya<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los experimentos en humanos con NTF están limitados por el corto tiempo de vida media, las bajas propiedades farmacocinéticas, la degradación proteolítica y la dificultad para cruzar la barrera hematoencefálica cuando son administrados por vía sistémica. No obstante, avances recientes en técnicas de administración de fármacos, como la terapia génica, el trasplante de células, la microencapsulación de NTF y el diseño de moléculas de NTF de menor tamaño, son potenciales soluciones para que estos factores puedan ser administrados de forma continuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Además, cuando se coloca un implante coclear se pueden introducir NTF directamente en la ventana redonda, reduciendo el efecto de la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y obteniendo mejores resultados en cuanto a supervivencia de NTF y densidad de axones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Sin embargo, son necesarios ensayos clínicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> para establecer la seguridad de su aplicación en humanos, para que se puedan usar como tratamiento de soporte con el implante coclear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Señales eléctricas aumentan la supervivencia de las neuronas del ganglio espiral</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimulación eléctrica tiene varios efectos positivos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre las células trasplantadas, promoviendo la supervivencia de SGN y la diferenciación de CM hacia un fenotipo neural <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La actividad eléctrica de membrana, la despolarización con la consiguiente liberación de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> intracelular y la activación de cascadas de señales pro-supervivencia son necesarias para transmitir la información sensorial hacia el sistema nervioso central (SNC) y pueden desempeñar un papel en establecer y mantener la inervación coclear aferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Esta respuesta a la estimulación eléctrica es independiente y acumulativa a la que es inducida por los NTF, porque usan diferentes receptores y mensajeros intracelulares, lo que aumenta la supervivencia de las SGN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En modelos animales, una estimulación corta e intermitente es suficiente para rescatar SNG, si la estimulación empieza poco tiempo después de la deaferentación. Sin embargo, los resultados en humanos son menos satisfactorios que los obtenidos con los modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inhibidores de la muerte celular que evitan la degeneración celular</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición de las señales de muerte celular en las SGN deaferenciadas constituye una alternativa a los factores tróficos para inhibir la degeneración del nervio auditivo. La identificación de los mecanismos de muerte celular ha permitido identificar nuevas dianas terapéuticas tales como especies reactivas de oxígeno, c-Jun N-terminal cinasa, proteasas y miembros proapoptóticos de la familia de Bcl-2. El uso de estos inhibidores de muerte celular presenta una potencial ventaja, que es la protección de otras células en la cóclea, incluyendo las células ciliadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estrategias para la regeneración celular del oído interno</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo que determina la quiescencia de las CM del oído interno comienza a ser comprendido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Si se pudiese estimular la proliferación y diferenciación de las células de soporte, que rodean las CCC en individuos adultos, se podría obtener una regeneración del oído interno lesionado, actuando sobre los genes responsables de esta activación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Sin embargo, son necesarios más estudios para conocer las señales que activa Notch en las CM endógenas. Por esto, y dadas las limitaciones terapéuticas de los dispositivos implantables, el trasplante celular exógeno presenta un potencial muy alto para el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 estrategias para recuperar la audición en un paciente con hipoacusia neurosensorial mediante regeneración celular:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Regenerar el órgano de Corti, mediante reparación o regeneración de los distintos tipos celulares que lo forman y que incluyen desde células ciliadas neurosensoriales hasta células de soporte altamente especializadas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Regenerar el ganglio espiral de Corti y el nervio coclear mediante la generación de nuevas SGN.</p></li></ul></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La manipulación de CM directamente en el oído interno proporcionaría el ambiente ideal para poder regenerar nuevas células y los mismos principios pueden ser usados con CM exógenas. La generación de células del oído interno <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> a partir de células madre embrionarias (ESC), CM del oído interno adulto y CM neurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, con buena integración neuronal en la cóclea, ha supuesto un avance importante. Ahora bien, no es suficiente trasplantar CM en la cóclea y esperar a que el microabiente coclear por sí solo active el programa de desarrollo para regenerar el órgano de Corti, ya que este no posee suficientes reguladores locales en el adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Es necesario que las CM sean previamente inducidas hacia progenitores neurales y estos al destino de neuronas sensoriales usando señales moleculares y eventualmente aplicando también NTF para facilitar la conexión entre cerebro y oído interno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las ventajas del trasplante celular es que se podría aislar, expandir y direccionar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> las CM hacia un tipo celular específico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. No obstante, varios desafíos se presentan en la utilización de CM en la cóclea:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferenciación de las células en un fenotipo neural apropiado (con las características electrofisiológicas específicas).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trasplante efectivo en la cóclea (incluyendo evitar el rechazo inmunológico, que parece ser bajo en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Integración funcional de las nuevas neuronas en las estructuras cocleares y cerebrales endógenas, restaurando el circuito auditivo a través de sinapsis con las CCC y núcleos cocleares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,16</span></a>.</p></li></ul></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados experimentales obtenidos han sido variables con diferenciación de algunas de las células en neuronas, glía y posiblemente células ciliadas o de soporte y con pérdida de otras. En la práctica, las colonias celulares se seleccionan por su morfología, se expanden para obtener un número suficiente de células y finalmente la diferenciación de estas colonias se comprueba por la expresión de marcadores celulares específicos, mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica, pero estos marcadores no distinguen si realmente son células funcionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Regeneración del órgano de Corti</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La compleja arquitectura del órgano de Corti dificulta la regeneración del mismo, pues sería necesario generar varios tipos celulares, incluyendo células ciliadas neurosensoriales y células de soporte. Otro problema es la limitada capacidad de migración celular al lugar de la lesión. Esto es debido a la escasez de factores quimiotácticos, y también a que las células de soporte inmediatamente ocupan el lugar de las CCC lesionadas, para evitar la comunicación del espacio endolinfático con el perilinfático, ocupando el espacio para las células trasplantadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El ambiente paracrino de la cóclea es esencial para la supervivencia del trasplante (primeros 3 días mayor supervivencia que a partir del 7.° poslesión)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, la endolinfa contiene altos niveles de K<span class="elsevierStyleSup">+</span>, que es tóxico para las células trasplantadas en este compartimento. La membrana basilar (rica en colágeno) se comporta también como un obstáculo para la migración celular hacia la escala timpánica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Sin embargo, la mayor dificultad para la obtención de CCC funcionales es la tonotopia. Las CCC presentan una especialización estructural que alcanza el nivel molecular en el número y actividad de los canales de potasio, y es determinante para la percepción de la frecuencia del sonido. Así, las CCC no son homogéneas en toda la longitud de la cóclea, y esta distribución basal-apical e interna-externa es la que origina una audición tan especializada. Asimismo, para recuperar la función, las nuevas CCC trasplantadas deben atraer y formar sinapsis con las SGN apropiadas para mantener la tonotopicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Además, un número inapropiado de células o células en condiciones inapropiadas originaría distorsiones importantes del sonido y tendría efectos muy graves en la audición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. No obstante, algunos estudios sugieren que la recuperación de la función sería posible sin necesidad de seguir el programa de desarrollo embrionario del órgano de Corti. Cualquier célula capaz de transducir de modo eficiente un estímulo mecánico y de activar una neurona aferente podría funcionar como sustituto eficaz de una cóclea lesionada, y no haría falta generar la arquitectura coclear completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Con la generación de una hoja continua de células ciliadas genéricas del tipo de la papila auditiva de las aves se obtendría el estímulo trófico necesario para las neuronas auditivas, mejorando el resultado de un implante coclear.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Regeneración del ganglio espiral de Corti</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicación de las CM ofrece un mayor potencial terapéutico, tal es su empleo en la regeneración de las SGN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. La deaferentación neural causada por la lesión y pérdida de las CCC origina degeneración del nervio auditivo y pérdida de los cuerpos celulares del SGN por deprivación de NTF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Los benefícios del implante coclear, que restablece la audición sobrepasando el epitelio sensorial dañado y presentando las señales eléctricas codificadas directamente a las SGN, dependen de la densidad y excitabilidad de las SGN supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Con el avance en la tecnología de los implantes, incluyendo mayores tasas y más complejas estrategias de estimulación, campos de voltaje restringidos y colocación de los electrodos cada vez más cerca del nervio auditivo, se exigirá más del mismo para la obtención de un resultado óptimo. Así, mientras el 10% de SGN son suficientes para el éxito inicial, la degeneración de las SGN será un factor limitante a medio plazo para el resultado deseado en implantes cocleares más avanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Es esperable que estos continúen funcionando durante varias décadas desde su activación, y su funcionamiento adecuado será dependiente de la preservación de un número suficiente de SGN que permita mantener la inteligibilidad vocal.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que a partir de CM se pueden generar neuronas que extienden, de forma primitiva, axones hacia el órgano de Corti e inervan las CCC <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,16</span></a>. Sin embargo, la diferenciación hacia linajes específicos, como las SGN, es limitada y no evidencian la formación de un circuito funcional sináptico ni la recuperación auditiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Esto probablemente es resultado de la ausencia de un marcador neuronal específico que caracterice las SGN, y de la dificultad en generar una población homogénea de SGN a partir de una CM que produce prácticamente cualquier tipo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CM deben ser capaces de diferenciarse hacia progenitores neurales y finalmente SGN. Las SGN deberían ser mayoritariamente SGN de tipo 1, ser de origen humano, poseer las propiedades electrofisiológicas específicas e integrarse funcionalmente con las estructuras endógenas del oído interno y el cerebro, incluyendo evitar el rechazo inmunológico. El fenotipo de las SGN tipo 1 y 2 se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para condicionar la diferenciación de las CM hacia SGN se usan los mismos principios moleculares del desarrollo embrionario de la placoda ótica, y cuanto menos diferenciadas son las células trasplantadas, más potencial tienen a nivel de migración y distribución a través de la cóclea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados globales de exhaustivos estudios confirman que independientemente de la CM utilizada (ESC, CM adultas o iPSCs) o de la técnica de trasplante, varias CM exógenas son capaces de migrar extensivamente y sobrevivir en la cóclea en varios modelos animales en los que se ha inducido hipoacusia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, un gran porcentaje de CM expresan marcadores neuronales y gliales después de la implantación <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y pueden ser condicionadas para su diferenciación hacia CCC con estereocilios funcionantes y actividad electromecánica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,7,12</span></a> y, por último, el trasplante genera una mínima respuesta tisular local<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,16</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, la regeneración o sustitución de las SGN sería uno de los puntos primordiales para restaurar la función auditiva en la hipoacusia neurosensorial y para permitir la rehabilitación auditiva con los futuros implantes cocleares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,17</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El próximo reto en este proceso será determinar cómo preservar el órgano de Corti o el ganglio espiral regenerados del sistema inmune del receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Fuentes de obtención de células madre para su aplicación en la regeneración del oído interno</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CM endógenas podrían ser inducidas para la generación de CCC tras una lesión del órgano de Corti, pero la generación de elementos neurales para su empleo en el trasplante otológico es un proceso que se debe realizar en el laboratorio a partir de distintos tipos celulares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Células madre endógenas del oído interno</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una población de CM fue descubierta en la cóclea humana fetal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Estas células que preservan la expresión de marcadores celulares de CM (Nestin, Sox2, Oct4 y Rex1), pueden proliferar durante varios meses, y cuando son tratadas en condiciones de cultivo especiales presentan características de SGN y CCC y expresan marcadores de diferenciación neuronal como la <span class="elsevierStyleItalic">Neurogen1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Brn3a</span>, b-tubulin <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y neurofilament 200<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Células madre embrionarias</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han generado progenitores de oído interno a partir de células ES murinas. Estos progenitores óticos fueron diferenciados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, y una subpoblación de ellos mostró un fenotipo de célula ciliada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Cuando se injertaron en el oído interno de embrión de pollo inician la expresión de marcadores de células ciliadas solo cuando se sitúan en el epitelio sensorial durante el desarrollo, y no en otros lugares del oído interno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han generado también neuroprogenitores derivados de ESC que pueden producir células tipo CCC y SGN cuando son manipuladas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, que sobreviven, se diferencian y envían proyecciones hacia el epitelio ótico sensorial en la cobaya con hipoacusia, mostrando evidente recuperación funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. No obstante, el rendimiento es bajo y las técnicas deben ser mejoradas para aumentar el número de CCC obtenidas a partir de ESC (0,36%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, así como para purificar las mismas de la contaminación de otras células derivadas de ESC. Las iPSC derivadas de fibroblastos de ratón también pueden ser diferenciadas hacia CCC idénticas a las derivadas de ESC con una eficiencia del 0,24%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios grupos de trabajo han empleado ESC para la sustitución de SGN <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13,19,20</span></a>, obteniendo la ocupación del espacio correspondiente al nervio auditivo por neuritas con sinapsis eficientes entre CCC y núcleos cocleares, así como la restauración de los potenciales evocados de tronco cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Células madre adultas</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CM adultas que se han utilizado para la regeneración del oído interno son: las CM hematopoyéticas de la médula ósea, las CM mesenquimales y las CM neuronales.</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Células madre hematopoyéticas</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción de células del estroma de la médula ósea de chinchilla origina un aumento de la expresión de marcadores celulares gliales y neuronales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Otros autores utilizaron CM CD133+ derivadas de la médula ósea para producir células con características de células ciliadas, usando factores de crecimiento y la expresión forzada del factor de transcripción Atoh1; sin embargo, las células generadas no mostraron integración o recuperación funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,12</span></a>. Una posibilidad es que estas CM actúen de forma paracrina, ayudando en el proceso de regeneración a partir de CM endógenas del oído<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Células madre mesenquimales</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha intentado obtener neuronas a partir de células madre mesenquimales (MSC), que aparte de diferenciarse en hueso, cartílago, adipocitos y músculo, también se han podido diferenciar en neuronas y astrocitos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas de las MSC incluyen: un elevado potencial de expansión, estabilidad genética, son fácilmente colectadas y enviadas desde el laboratorio hacia el paciente hospitalario, tienen la habilidad de migrar hacia el lugar de la lesión y poseen una propiedad inmunosupresiva fuerte que puede ser explotada para el trasplante autólogo y heterólogo. Sin embargo, una de las desventajas es la carencia de un marcador específico que defina claramente el fenotipo de las MSC. Esta variabilidad en el fenotipo limita su aplicabilidad, pues la funcionalidad de la población celular obtenida depende directamente de las diferentes fuentes y de la técnica de extracción y cultivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se pueden obtener MSC de tejido adiposo, hígado, tendones, membrana sinovial, líquido amniótico, placenta, cordón umbilical y dientes, la mejor fuente de MSC es el aspirado de médula ósea. Algunos estudios han intentado, con éxito, transferir MSC para la cóclea para regenerar/reemplazar los fibrocitos cocleares. A pesar de que no son epitelio sensorial desempeñan un papel importante en la fisiología coclear y se van degenerando con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Las células trasplantadas carecen de diferenciación espontánea a células de tipo coclear cuando son movilizadas de la médula ósea. Su efecto es más bien de protección vía secreción de NTF y moduladores de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Las CM derivadas del tejido adiposo tienen características similares a las MSC y podrían ser obtenidas más facilmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, son necesarios más estudios para poder usar MSC como una terapia celular para la hipoacusia neurosensorial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Células madre neuronales</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células madre neuronales (NSC), presentes en el SNC y periférico, poseen poca renovación celular constitutiva, pero pueden ser reclutadas para sustituir neuronas perdidas y han sido injertadas con éxito en el oído interno de ratón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12,19</span></a>. Las células trasplantadas sobrevivieron varias semanas, expresaron marcadores neuronales de células gliales, neuronas y células ciliadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y formaron conexiones hacia las CCC en la cóclea denervada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En el oído interno se han descubierto células con características de NSC <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, aunque se desconoce si son verdaderas NSC o si son células mesenquimales que contaminan la muestra y que están presentes en el estroma del oído interno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicación clínica de las NSC fue demostrada en varios estudios realizados en animales con el trasplante de CM o progenitoras para regenerar o recuperar una lesión nerviosa. Sin embargo, el mecanismo de regeneración es desconocido, y no se ha determinado si se produce por: a) la sustitución directa de las células lesionadas por células trasplantadas; o b) la acción paracrina de citoquinas, factores de crecimiento y hormonas liberados por las células trasplantadas y que actúan sobre las células preexistentes. Esta acción paracrina no se ha tenido en cuenta durante mucho tiempo como el mecanismo principal de la regeneración celular. Son necesarios nuevos estudios para establecer si el mecanismo exacto de restauración funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Generación de neuronas a través de reprogramación celular</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad práctica para acceder a las CM endógenas del oído interno, el problema ético que plantea el uso de ESC humanas y el bajo rendimiento de las CM adultas en otros tejidos hacia un fenotipo ótico o neural ha sido solventado parcialmente mediante la reprogramación celular. Así, actualmente la reprogramación de células somáticas constituye el método de elección para la generación de casi cualquier tipo celular, incluyendo neuronas sensoriales. La versatilidad de esta técnica y sus potenciales aplicaciones justifican plenamente que los investigadores Yamanaka y Gurdon recibiesen el Premio Nobel de Medicina en 2012.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferenciación neural puede ser obtenida mediante reprogramación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de 2 formas:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reprogramación de células somáticas hasta iPSCs y, a partir de estas, obtener neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Las células adultas diferenciadas no son una entidad estancada en el proceso evolutivo. Esta plasticidad se debe a la silenciación de programas de expresión génica que pueden ser activados en células diferenciadas por factores de transcripción específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, que las permite retroceder y avanzar en su destino celular y generar todos los tipos celulares incluyendo neuronas, células hematopoyéticas y cardiomiocitos. No obstante, es un método difícil y muchas veces con resultados variables e impredecibles. El objetivo es generar iPSC, y a partir de estas imitar todos los estados de la diferenciación, desde progenitores neurales hasta neuronas maduras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,26</span></a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> presenta la secuencia de la reprogramación de células mononucleares de sangre humana realizada en nuestro laboratorio mediante transfección con el virus Sendai. Las colonias de iPSC comienzan a formarse a partir del día 9-10. Estas colonias deben expandirse durante varias semanas para posteriormente realizar la caracterización y validación de la pluripotencialidad. En una fase posterior estas iPSC pueden ser diferenciadas hasta células ciliadas o neuronas auditivas para desarrollar un modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de enfermedad. Así, la identificación de mutaciones candidatas en formas familiares de hipoacusia, como ocurre en la enfermedad de Menière<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, va a permitir la obtención de iPSC específicas con las mutaciones de interés para investigar los mecanismos moleculares de la enfermedad.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reprogramación directa de la célula somática a neurona madura. A pesar de que la generación de iPSC ha revolucionado el campo de la medicina regenerativa y ha creado las bases para la obtención de tipos celulares diferenciados, estudios posteriores han demostrado que es posible obtener células adultas diferenciadas convirtiendo directamente una célula adulta diferenciada en otra adulta de diferente linaje celular, usando una combinación de factores de transcripción específicos o micro ARN, sin que la célula tenga que pasar por el estado de iPSC. Se trataría de obligar la sobreexpresión de factores de transcripción que activarían genes específicos de una neurona madura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>.</p></li></ul></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esto se ha conseguido <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a través de la utilización de factores de transcripción: Ascl1, Brn2 y Myt1l. Combinando estos con el factor de transcripción NeuroD1 se podrían convertir fibroblastos humanos en neuronas inducidas con morfología típica y expresión de marcadores neuronales, pero con una capacidad limitada para generar sinapsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las fuentes celulares que se han empleado para la experimentación en el oído interno son muy diversas e incluyen células del ganglio de la raíz dorsal, progenitores neurales, CM o progenitoras aisladas del oído interno, neuroblastos auditivos inmortalizados, ESC y CM de la médula ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Actualmente, el conocimiento alcanzado sobre diferenciación celular hace posible que la investigación con CM pueda continuar en la mayoría de los casos sin recurrir al uso de ESC.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">¿Cómo introducir estas terapias en la cóclea?</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de nuevas técnicas para la aplicación de estas terapias avanzadas para la cóclea sigue siendo un componente esencial para que estas sean eficaces (trasplante de CM, terapia génica y la introducción de fármacos o factores tróficos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de CM exógenas en la cóclea y su migración hacia el canal de Rosenthal (CR), donde las SGN están localizadas, es una técnica difícil. La estructura coclear limita la migración celular y el acceso quirúrgico a la cóclea puede resultar en una pérdida auditiva severa.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha intentado diferentes rutas para el trasplante, como por ejemplo intra-perilinfa e intra-endolinfa, que son más accesibles pero resultan en baja supervivencia celular y baja migración hacia el CR, o la vía del modiolo o tronco nervioso auditivo que genera mayor supervivencia y migración celular, pero puede causar pérdida auditiva severa. Las células trasplantadas para ocupar el CR tienen más proyecciones nerviosas hacia las CCC y núcleos cocleares que las colocadas en la escala timpánica o media<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Como todavía no se ha definido una vía ideal se siguen investigando vías alternativas. Hay autores que defienden que la vía de la pared lateral coclear puede ser una ruta posible para el trasplante celular debido al abundante tejido e irrigación vascular, que permite la supervivencia del trasplante, y a la baja probabilidad de lesión de las estructuras cocleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. La vía de la pared lateral de la cóclea ofrece una tasa de supervivencia celular y migración hacia el CR superior a otras vías. Esta migración, como otras, puede ser optimizada con el uso concomitante de factores moleculares quimiotácticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de un microinyector o una bomba osmótica acoplada con un sistema de catéteres para que se permita realizar inyecciones múltiples de pequeños volúmenes celulares en lugares específicos de la cóclea podría mejorar el rendimiento de la técnica. El desarrollo de instrumentos especializados, como microendoscopios o sistemas de inoculación asociados al implante coclear, constituyen otras opciones para la inoculación de fármacos, terapia génica y en el trasplante de progenitores celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todas las técnicas el factor limitante del trasplante sigue siendo la dificultad en integrarse apropiadamente en la estructura compleja del órgano de Corti (uniones celulares estrechas) y la posible pérdida de endolinfa del conducto coclear, resultado del procedimiento quirúrgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclusiones</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad para reprogramar iPSC humanas obtenidas del propio paciente constituye el método más seguro para la regeneración de células ciliadas neurosensoriales y neuronas cocleares.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación de CM endógenas mediante la sobreexpresión o inhibición de genes por terapia génica o farmacológica resulta una terapia muy prometedora.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación de varias técnicas con efecto sinérgico, como implantes cocleares con CM, terapia génica y tratamientos farmacológicos parece la estrategia terapéutica que mejores resultados podría producir a medio plazo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias tendrán que ser aplicadas de forma personalizada, en función de la reserva coclear y neuronal de cada paciente.</p></li></ul></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiación</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Meniere's Society, Reino Unido, e Instituto de Salud Carlos III PI13/1242.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => 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En los humanos no existe regeneración celular endógena en el oído interno, ni una terapia exógena que permita la sustitución de las células dañadas. El tratamiento actual se basa en las prótesis auditivas y los implantes cocleares. Estos dispositivos presentan resultados variables entre pacientes, con limitaciones en la discriminación auditiva y una vida útil limitada. La tecnología, cada vez más avanzada, está limitada por la capacidad funcional de las neuronas restantes del ganglio espiral. Las terapias emergentes, con células madre y reprogramación celular, han desarrollado varias posibilidades para inducir la regeneración endógena o para trasplantar células madre que puedan sustituir las células dañadas y restaurar la función auditiva. El conocimiento de la biología celular y molecular del oído interno y su desarrollo embrionario permite plantear el uso de células madre inducidas como modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de enfermedad y terapia celular sustitutiva. La investigación traslacional en la hipoacusia neurosensorial está orientada al desarrollo de una terapia celular con aplicación clínica para el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial profunda.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sensorineural hearing loss is a caused by the loss of the cochlear hair cells with the consequent deafferentation of spiral ganglion neurons. Humans do not show endogenous cellular regeneration in the inner ear and there is no exogenous therapy that allows the replacement of the damaged hair cells. Currently, treatment is based on the use of hearing aids and cochlear implants that present different outcomes, some difficulties in auditory discrimination and a limited useful life. More advanced technology is hindered by the functional capacity of the remaining spiral ganglion neurons. The latest advances with stem cell therapy and cellular reprogramming have developed several possibilities to induce endogenous regeneration or stem cell transplantation to replace damaged inner ear hair cells and restore hearing function. With further knowledge of the cellular and molecular biology of the inner ear and its embryonic development, it will be possible to use induced stem cells as <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> models of disease and as replacement cellular therapy. 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Control de la proliferación, diferenciación y supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">BDNF</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Factor neurotrófico derivado de cerebro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">247 AA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Trk, LNGFR B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Desarrollo y mantenimiento de neuronas del SNC y periférico. Control de la proliferación y diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">NT3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Neurotrofina 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">257 AA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">TrkC, TrkB, Trk, LNGFR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Diferenciación y mantenimiento de subpoblaciones neuronales en el SNC y periférico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">NT4</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Neurotrofina 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">260 AA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">TrkB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Diferenciación y mantenimiento de subpoblaciones neuronales en el SNC y periférico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab886710.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Factores neurotróficos en el sistema auditivo</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inervación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estructura \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SGN tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">90-95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Convergente: inervan exclusivamente CCC internas con la proporción 12 neuronas tipo 1 para una CC interna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Bipolares, grandes y mielinizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SGN tipo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5-10% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Divergente. Una neurona inerva varias CCC externas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Bipolares, pequeñas y no mielinizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab886711.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tipos de neuronas sensoriales (SGN) del ganglio espiral de Corti</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ESC: células madre embrionarias; HSC: células madre hematopoyéticas; iPSC: células madre pluripotenciales inducidas; MSC: células madre mesenquimales; NSC: células madre neurales.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Generación de elementos neurales para potencial uso en el trasplante otológico</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reprogramación celular a través de diferentes células somáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células somáticas a iPSC y luego a neuronasCélula somática a neurona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inducción directa de células progenitoras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NSCMSCHSC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ESCs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab886712.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Generación de elementos neurales para uso potencial en el trasplante otológico</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:28 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human fetal auditory stem cells can be expanded in vitro and differentiate into functional auditory neurons and hair cell-like cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "W. 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Perspectivas para el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial mediante regeneración celular del oído interno
Perspectives for the treatment of sensorineural hearing loss by cellular regeneration of the inner ear
a Grupo de Otología y Otoneurología CTS495, Área de Medicina Genómica-Centro de Genómica e Investigación Oncológica–Pfizer/Universidad de Granada/Junta de Andalucía (GENYO), Granada, España
b Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario Granada, Granada, España
c Departamento de Otorrinolaringología, Hospital de Poniente, El Ejido, Almería, España
Artículo
Este artículo está disponible en español
Perspectivas para el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial mediante regeneración celular del oído interno
Mario S. Almeida-Branco, Sonia Cabrera, Jose A. Lopez-Escamez
10.1016/j.otorri.2014.07.009Acta Otorrinolaringol Esp. 2015;66:286-95
This article is available in English
Perspectives for the Treatment of Sensorineural Hearing Loss by Cellular Regeneration of the Inner Ear
Mario S. Almeida-Branco, Sonia Cabrera, Jose A. Lopez-Escamez
10.1016/j.otoeng.2015.08.006Acta Otorrinolaringol Esp. 2015;66:286-95