Biopsia líquida y cáncer de próstata. Evidencia actual aplicada a la clínica

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realizado sobre un fluido corporal &#40;sangre&#44; orina&#44; semen&#44; saliva&#41;&#44; que permite la detecci&#243;n de biomarcadores celulares o moleculares con el fin de obtener informaci&#243;n diagn&#243;stica&#44; pron&#243;stica o predictiva de la enfermedad&#46; As&#237;&#44; la BL presenta una doble ventaja&#44; temporal y espacial&#44; sobre la biopsia s&#243;lida&#46; Por un lado&#44; al ser m&#237;nimamente invasiva permite su repetici&#243;n frecuente&#44; lo que genera informaci&#243;n en &#171;tiempo real&#187; y facilita la monitorizaci&#243;n de la enfermedad y&#44; por otro&#44; proporciona una informaci&#243;n global de todos los subclones del tumor&#44; ya que no se limita a una sola regi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La investigaci&#243;n con BL en CaP comenz&#243; en sangre perif&#233;rica y&#44; por ello&#44; ha sido el fluido corporal m&#225;s estudiado hasta la fecha&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de ser una novedosa fuente de biomarcadores&#44; a&#250;n no est&#225; claro el verdadero impacto cl&#237;nico de la BL en los pacientes con CaP&#46; Lo cierto es que muy pocos biomarcadores se someten a una adecuada validaci&#243;n&#44; prospectiva e independiente&#44; de su valor predictivo o pron&#243;stico y ello resulta en una falta de resultados con capacidad de traslaci&#243;n real a la cl&#237;nica de los diferentes test disponibles&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Objetivo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizar una s&#237;ntesis&#44; cl&#237;nicamente pragm&#225;tica&#44; de la evidencia cient&#237;fica actual sobre la BL sangu&#237;nea en CaP y resaltar aquellos conceptos biol&#243;gicos clave para comprender la utilidad de la BL en el manejo del CaP&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Adquisici&#243;n de la evidencia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza una revisi&#243;n no sistem&#225;tica de la literatura a trav&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic">PubMed&#44;</span> acotando la b&#250;squeda a las palabras clave&#58; biopsia l&#237;quida y c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46; Se seleccionan solo aquellos trabajos referidos a BL sangu&#237;nea en los cuales se estudian <span class="elsevierStyleItalic">end-points</span> cl&#237;nicos significativos en CaP&#44; tales como supervivencia global &#40;SG&#41;&#44; supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; o recidiva bioqu&#237;mica&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">S&#237;ntesis de la evidencia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La BL sangu&#237;nea en CaP se ha centrado en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grandes l&#237;neas de investigaci&#243;n&#58; c&#233;lulas tumorales circulantes &#40;CTC&#41; y ADN tumoral circulante &#40;ADNtc&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; por su relevancia cl&#237;nica actual&#44; incluimos un apartado referido a la variante <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> ARV7 del receptor de andr&#243;genos &#40;RA&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">C&#233;lulas tumorales circulantes</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el modelo actual del proceso de met&#225;stasis&#44; estas c&#233;lulas son liberadas al torrente sangu&#237;neo desde el tumor primario o desde la propia met&#225;stasis y&#44; tras una serie de cambios necesarios a&#250;n por esclarecer&#44; algunas de ellas son capaces de &#171;sobrevivir&#187; en el torrente sangu&#237;neo&#44; alcanzar otros &#243;rganos diana y provocar enfermedad metast&#225;sica&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de estos cambios necesarios en las CTC es la p&#233;rdida de caracter&#237;sticas epiteliales y la adquisici&#243;n de caracter&#237;sticas mesenquimales &#40;transformaci&#243;n epitelio mes&#233;nquima&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Este proceso incluye aquellos cambios biol&#243;gicos necesarios para la adaptaci&#243;n de las CTC al ambiente sangu&#237;neo y su supervivencia en &#233;l&#46; Adem&#225;s&#44; la diseminaci&#243;n celular parece estar ligada a una colaboraci&#243;n activa con c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico &#40;por ejemplo&#44; plaquetas activadas o macr&#243;fagos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante rese&#241;ar que en la actualidad existe una &#250;nica plataforma de detecci&#243;n de CTC aprobada por la FDA con valor pron&#243;stico en CPRCm&#58; CellSearch&#174; &#40;Menarini Silicon Biosystems&#41;&#46; Por ello&#44; la mayor&#237;a de los estudios de relevancia cl&#237;nica con CTC en CaP han empleado esta plataforma&#46; CellSearch&#174; se basa en un aislamiento inmunomagn&#233;tico de las CTC que expresan el marcador epitelial EpCAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> &#40;Epithelial Cell Adhesion Molecule&#41;&#46; Esta es una glicoprote&#237;na transmembrana implicada en la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#44; que posee potencial oncog&#233;nico y que se expresa exclusivamente en c&#233;lulas epiteliales o tumores de origen epitelial&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">C&#233;lulas tumorales circulantes y c&#225;ncer de pr&#243;stata metast&#225;sico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor de las CTC como biomarcador pron&#243;stico en CaP metast&#225;sico ha sido ampliamente demostrado&#46; El estudio m&#225;s importante que valid&#243; la capacidad pron&#243;stica de las CTC en CaP metast&#225;sico fue el ensayo IMMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; en el que se estudi&#243; a un total de 164 pacientes con CPRCm que comenzaban tratamiento con quimioterapia y a los que se les determinaron CTC mediante sistema CellSearch&#174; en intervalos de 3-4 semanas&#46; Despu&#233;s de ajustar los datos seg&#250;n los principales indicadores pron&#243;sticos conocidos &#40;LDH&#44; ECOG&#44; hemoglobina&#44; fosfatasa alcalina&#41; el an&#225;lisis multivariante revel&#243; que los pacientes con un recuento basal desfavorable &#40;&#8805;5 CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#41; presentaron una SG inferior a la de los pacientes con un recuento basal favorable &#40;&#60;5 CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#41;&#46; Este estudio tambi&#233;n analiz&#243; la conversi&#243;n de los pacientes de uno a otro grupo tras el tratamiento&#46; Cabe resaltar que se observ&#243; que los pacientes que manten&#237;an un recuento favorable en todas las determinaciones fueron los que mostraron una mayor SG &#40;26 meses&#41;&#44; seguidos por los pacientes que pasaron de desfavorable a favorable &#40;21&#44;3 meses&#41;&#44; los que pasaron de favorable a desfavorable &#40;9&#44;3 meses&#41; y&#44; por &#250;ltimo&#44; los que siempre permanecieron como desfavorables &#40;6&#44;8 meses&#41;&#46; Posteriormente&#44; el an&#225;lisis multivariante de los datos valor&#243; la capacidad de las CTC como variable continua&#44; para predecir SG antes de iniciar el tratamiento&#44; lo que demostr&#243; que solo las CTC y la LDH fueron predictores independientes de SG&#44; hecho que no se pudo demostrar para el PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De Bono et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> ya hab&#237;an demostrado que la determinaci&#243;n cualitativa de CTC &#40;&#62;5 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;5&#160;CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#41; era superior al descenso del PSA como variable predictiva de supervivencia&#44; sobre todo en los momentos m&#225;s iniciales&#46; En su trabajo&#44; observaron que&#44; a las 12 semanas de tratamiento&#44; las curvas ROC demostraban una superioridad significativa de las CTC sobre el descenso del 30&#37; del PSA para predecir la muerte del paciente a los 12 meses &#40;<span class="elsevierStyleItalic">area under the curve&#44;</span> AUC de 81&#44;5&#37; vs&#46; 67&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Sin embargo&#44; el establecimiento de un punto de corte est&#225;ndar ha sido un objetivo no conseguido hasta el momento&#46; En un estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center se analiz&#243; una cohorte de 112 pacientes con CPRCm y se observ&#243; que exist&#237;a una fuerte correlaci&#243;n entre CTC y SG pero no se observ&#243; un efecto umbral&#46; Los recuentos basales de CTC se relacionaron de forma modesta con otros indicadores tradicionales como el PSA o la gammagraf&#237;a &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el Royal Marsden&#44; en otro estudio en 119 pacientes CPRCm&#44; estableci&#243; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos pron&#243;sticos de supervivencia &#40;&#60;5&#160;CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; 5-50 CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;50 CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#41; y se observ&#243; que<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#160;CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL fue un factor independiente de SG en el an&#225;lisis multivariante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; estos trabajos pusieron de manifiesto un hecho biol&#243;gicamente relevante&#58; la supervivencia de los pacientes en los cuales no se detectaban CTC era variable de forma significativa&#46; De modo que la &#171;ausencia&#187; de CTC &#40;de acuerdo con la plataforma CellSearch&#174;&#41; no aseguraba un buen pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez demostrado el valor pron&#243;stico de las CTC&#44; comenzaron a incluirse como biomarcador en distintos ensayos cl&#237;nicos fase III para tratar de establecer su valor como biomarcador subrogado de SG&#46; El primero fue el COU-AA-301&#44; que demostr&#243; que la supervivencia a los 2 a&#241;os de los pacientes con<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#160;CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL vs&#46; &#60;5&#160;CTC&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL a las 12 semanas de tratamiento fue del 2 vs&#46; 46&#37;&#44; respectivamente&#46; Adem&#225;s&#44; se demostr&#243; que se satisfac&#237;an los 4 criterios Prentice necesarios para considerar a un marcador como subrogado de SG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Esta cualidad de las CTC se estudi&#243; en otros 4 ensayos cl&#237;nicos en fase III&#46; Un reciente an&#225;lisis conjunto de los 6&#46;081 pacientes incluidos en dichos ensayos estableci&#243; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nuevos <span class="elsevierStyleItalic">end-points</span> con una gran potencia discriminatoria de SG a las 13 semanas de tratamiento&#58; el CTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0 &#40;pasar de tener alguna CTC antes del tratamiento a no tener ninguna a las 13 semanas&#41; y la conversi&#243;n de CTC &#40;pasar de 5 o m&#225;s CTC antes del tratamiento a menos de 5 CTC a las 13 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">C&#233;lulas tumorales circulantes y c&#225;ncer de pr&#243;stata localizado</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de detecci&#243;n de CTC cuando la enfermedad es incipiente son muy bajas y variables &#40;8-27&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9-13</span></a>&#46; De forma espec&#237;fica&#44; el sistema CellSearch&#174; ha demostrado tener una baja capacidad de detecci&#243;n de CTC en pacientes con CaP localizado&#46; Hasta un 34&#37; de los pacientes puede tener CTC EpCAM negativas &#40;invisibles al sistema CellSearch&#174; pero detectables con otros m&#233;todos&#41; debido a los cambios relacionados con la transformaci&#243;n epitelio mes&#233;nquima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia cl&#237;nica en este momento de la enfermedad es heterog&#233;nea&#46; Davis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> emplearon el sistema CellSearch&#174; en 97 pacientes con CaP localizado y un grupo de sujetos con elevaci&#243;n del PSA y biopsia negativa&#46; Se demostr&#243; una presencia de CTC similar en ambos grupos &#40;21 y 20&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; no se observ&#243; relaci&#243;n entre la presencia de CTC y el volumen de tumor&#44; el estadio patol&#243;gico ni la puntuaci&#243;n Gleason&#44; lo cual llev&#243; a los autores a concluir que las CTC no tienen valor pron&#243;stico en estos pacientes&#46; Por el contrario&#44; Maestro et al&#46; demostraron la presencia de CTC en el 100&#37; de los pacientes &#40;26&#47;26&#41; con CaP localizado de su serie&#44; tambi&#233;n utilizando el sistema CellSearch&#174;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en este &#250;ltimo estudio&#44; la definici&#243;n de CaP &#171;localizado&#187; fue probablemente demasiado laxa&#46; Se calific&#243; como localizado a cualquier CaP en ausencia de met&#225;stasis&#44; pero con cualquier afectaci&#243;n linf&#225;tica&#46; La serie m&#225;s amplia en este escenario estudi&#243; la presencia de CTC mediante CellSearch&#174; en 152 pacientes antes y despu&#233;s de una prostatectom&#237;a radical&#46; Solo el 11&#37; de los pacientes presentaron CTC antes de la cirug&#237;a y no se encontr&#243; relaci&#243;n con la tasa de recidiva bioqu&#237;mica posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos ponen de manifiesto que la tecnolog&#237;a aprobada actualmente para cuantificar CTC en CPRCm es a&#250;n limitada para estadios iniciales del CaP&#46; No obstante&#44; otras metodolog&#237;as han demostrado que es posible detectar distintas subpoblaciones de CTC incluso en estos primeros momentos de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y probablemente el desarrollo de nuevas plataformas de aislamiento&#44; como las basadas en tama&#241;o y deformabilidad&#44; as&#237; como una correcta caracterizaci&#243;n celular aclarar&#225;n el papel de las CTC en este escenario&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">ADN tumoral circulante</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necrosis y apoptosis de las c&#233;lulas tumorales &#40;tanto del tumor primario&#44; de sus met&#225;stasis o de las propias c&#233;lulas tumorales circulantes&#41; pueden liberar a sangre fragmentos de ADN&#44; susceptibles de ser detectados&#44; llamados ADNtc&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios con ADNtc en CaP se han centrado en la detecci&#243;n de &#225;cidos nucleicos relacionados con la expresi&#243;n alterada del RA&#46; Uno de los primeros trabajos al respecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> realiz&#243; una secuenciaci&#243;n de genoma completo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genome-wide analysis</span>&#41; de ADNtc en pacientes con CPRC y se observ&#243; la presencia de m&#250;ltiples aberraciones en el n&#250;mero de copias en el locus del RA &#40;p&#233;rdidas en el 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p y ganancias en el 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>q&#41;&#46; Despu&#233;s&#44; Azad et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> demostraron que la amplificaci&#243;n del RA era significativamente m&#225;s frecuente en los pacientes que progresaban a enzalutamida que en los pacientes que progresaban a abiraterona&#46; En otro trabajo&#44; la presencia de la mutaci&#243;n AR F876L&#44; se asoci&#243; con resistencia al tratamiento con un nuevo antiandr&#243;geno &#40;ARN-509&#41; en pacientes con CPRCm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Un reciente estudio de Wyatt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> estudi&#243; el ADNtc en muestras seriadas &#40;antes y a los 3 meses del tratamiento&#41; de 65 pacientes con CPRCm tratados con enzalutamida&#46; En dicho estudio se determin&#243; la alteraci&#243;n en el n&#250;mero de copias en 19 genes asociados al CaP y se realiz&#243; secuenciaci&#243;n dirigida profunda del RA&#46; Los autores observaron que el 23&#37; de los pacientes presentaban&#44; al menos&#44; una mutaci&#243;n del RA antes de comenzar el tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; demostraron que todos los pacientes con ganancias en las copias de RA&#44; amplificaciones de RA&#44; mutaciones m&#250;ltiples del RA&#44; p&#233;rdidas de RB1 o ganancias de MET o MYC ten&#237;an mayor riesgo de tener resistencia a enzalutamida que aquellos pacientes sin estas caracter&#237;sticas gen&#233;ticas en su ADNtc&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los estudios apuntan a la misma direcci&#243;n&#58; las aberraciones en el gen del RA detectadas en el ADNtc demuestran ser factores predictivos de respuesta a la terapia de privaci&#243;n androg&#233;nica&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">&#191;C&#233;lulas tumorales circulantes vs&#46; ADNtc&#63;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto CTC como ADNtc han demostrado su capacidad como biomarcadores en CaP y parece existir la equivocada tentaci&#243;n de elegir entre uno de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>como modalidad de elecci&#243;n m&#225;s eficiente para incorporarlo a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Ambos permiten una fotograf&#237;a a tiempo real de la biolog&#237;a molecular del tumor&#44; incluyendo la valoraci&#243;n del RA&#44; pero la informaci&#243;n aportada por cada uno es distinta y&#44; por tanto&#44; complementaria&#46; De modo que ser&#225; la correcta compresi&#243;n y conjunci&#243;n de ambas fuentes la que m&#225;s utilidad cl&#237;nica aporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En la cl&#237;nica su valor pron&#243;stico es equiparable y se ha demostrado la correlaci&#243;n entre niveles de ADNtc y recuentos de CTC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de alteraciones en el ADNtc presenta como ventaja la rapidez y coste inferior respecto a las CTC&#44; por lo que podr&#237;a ser m&#225;s adecuada para an&#225;lisis seriado a gran escala de mutaciones espec&#237;ficas tumorales&#46; El r&#225;pido avance y la disminuci&#243;n progresiva en los costes de estos an&#225;lisis probablemente faciliten la implementaci&#243;n del estudio del ADNtc en la rutina cl&#237;nica antes que la detecci&#243;n de CTC&#46; Sin embargo&#44; la detecci&#243;n de ADNtc no est&#225; todav&#237;a estandarizada ni validada cl&#237;nicamente en CaP&#46; Hasta la fecha&#44; existe solo un test estandarizado y validado por la FDA&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">Test Cobas</span>&#174; <span class="elsevierStyleItalic">v2 de la mutaci&#243;n del EGFR</span> &#40;Roche Molecular Systems&#44; Pleasanton&#44; CA&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#44; empleado espec&#237;ficamente para la predicci&#243;n de respuesta a erlotinib en c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#46; Una desventaja del ADNtc es el sesgo de diluci&#243;n en el cfADN &#40;ADN libre total&#41;&#46; En la actualidad&#44; en una muestra que no presenta alteraciones en el n&#250;mero de copias ni mutaciones en los genes estudiados&#44; es imposible determinar si se trata de una ausencia verdadera de ADNtc &#40;verdadero negativo&#41; o existe un sesgo por diluci&#243;n en el cfADN &#40;falso negativo&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; a diferencia de las ganancias&#44; la detecci&#243;n de p&#233;rdidas es especialmente dif&#237;cil de detectar con una baja cantidad de ADNtc disponible&#44; y se estima que es preciso al menos una ratio m&#237;nima del 10&#37; para determinarlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; la detecci&#243;n de CTC es m&#225;s costosa y compleja t&#233;cnicamente&#46; Sin embargo&#44; presenta algunas ventajas con respecto al ADNtc&#46; Existe en el mercado una plataforma estandarizada aprobada por la FDA para su detecci&#243;n &#40;CellSearch&#174;&#41; y se pueden realizar sobre ellas multitud de an&#225;lisis de expresi&#243;n &#40;por ejemplo&#44; ARNm del RA y sus variantes <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>&#44; secuenciaci&#243;n del transcriptoma completo o de prote&#237;nas espec&#237;ficas&#44; entre otros&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; las CTC ofrecen la posibilidad de analizar la heterogeneidad tumoral a trav&#233;s del an&#225;lisis gen&#233;tico y fenot&#237;pico de las distintas c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Una &#250;ltima cualidad de las CTC es su capacidad para cultivarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y&#44; por tanto&#44; su potencial para someterse en el laboratorio a test de susceptibilidad individual a determinados tratamientos&#46; El cultivo de CTC se ha demostrado como posible en pacientes con CPRCm&#44; pero a&#250;n queda un largo camino para su optimizaci&#243;n y aplicabilidad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">ARV7&#44; primer marcador predictivo en c&#225;ncer de pr&#243;stata detectable mediante biopsia l&#237;quida</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La p&#233;rdida de porciones del dominio C-terminal del RA &#40;donde naturalmente debe unirse la testosterona para activarlo&#41; da lugar a variantes alternativas del receptor&#44; que se han relacionado con la resistencia de la enfermedad a la terapia de privaci&#243;n androg&#233;nica&#44; sobre todo en el caso de la variante ARV7&#46; Se sabe que la expresi&#243;n de ARV7 en CaP primario es muy baja &#40;&#60;1&#37; de los pacientes&#41;&#44; sin embargo&#44; en CPRCm puede llegar al 75&#37; y&#44; adem&#225;s&#44; su expresi&#243;n aumenta tras tratamiento con abiraterona o enzalutamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio que demostr&#243; la capacidad predictiva del ARV7 fue el de Antonarakis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; el cual demostr&#243; que la detecci&#243;n del mRNA de ARV7 en CTC &#40;Johns Hopkins University AdnaTest CTC AR-V7 mRNA assay&#41; de pacientes con CPRCm se asoci&#243; fuertemente con la resistencia a abiraterona o enzalutamida en t&#233;rminos de menor respuesta PSA&#44; menor SLP y menor SG&#46; Estos datos indicaron que AR-V7 pod&#237;a proporcionar una utilidad predictiva para guiar las decisiones de tratamiento&#46; Tras este estudio&#44; varios grupos idearon otros m&#233;todos de detecci&#243;n del ARV7 y obtuvieron resultados similares en distintos escenarios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las formas de detecci&#243;n trabajan sobre CTC previamente lisadas sobre las que se aplican t&#233;cnicas de PCR cuantitativa&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra forma de detecci&#243;n del ARV7 es la plataforma EPIC Sciences &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Epic Sciences CTC nuclear-specific AR-V7 protein assay</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Esta plataforma se basa en la detecci&#243;n de CTC epiteliales y posterior detecci&#243;n mediante inmunofluorescencia de la forma proteica del ARV7 sobre la c&#233;lula morfol&#243;gicamente &#237;ntegra&#46; La ventaja es que permite cuantificar las CTC&#44; analizar la expresi&#243;n de ARV7 y localizarla en el interior de la c&#233;lula&#46; La localizaci&#243;n intranuclear del ARV7&#44; y no su expresi&#243;n citoplasm&#225;tica&#44; demostr&#243; relacionarse con una menor SG de pacientes CPRCm tratados con nuevos antiandr&#243;genos y con una mayor SG en los tratados con taxanos &#40;7&#44;3 vs&#46; 14 meses&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa a la detecci&#243;n de ARV7 en CTC son los exosomas&#46; Del Re et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> consiguieron detectar ARV7 mediante <span class="elsevierStyleItalic">digital droplet PCR</span> &#40;ddPCR&#41; a partir del ARNm contenido en los exosomas tumorales circulantes de 36 pacientes CPRCm y confirmaron tambi&#233;n una peor SLP y SG en los pacientes ARV7 positivos &#40;39&#37; del total&#41;&#46; Mientras que el aislamiento y procesamiento de CTC es un proceso complejo y costoso&#44; la detecci&#243;n de ARV7 en exosomas circulantes es m&#225;s barata y sencilla&#44; lo cual facilitar&#237;a la monitorizaci&#243;n de la enfermedad&#46; No obstante&#44; esta forma de detecci&#243;n precisa a&#250;n de una validaci&#243;n m&#225;s amplia&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La limitaci&#243;n cl&#237;nica de los trabajos comentados es&#44; sobre todo&#44; el escaso n&#250;mero de pacientes incluidos&#46; Aunque la capacidad predictiva del ARV7 para cambiar el manejo de los pacientes con CPRCm parece demostrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; existe todav&#237;a una necesidad de estandarizaci&#243;n metodol&#243;gica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;standardized operating procedure&#41;</span> y de validaci&#243;n multic&#233;ntrica y prospectiva que respalden cl&#237;nicamente los resultados obtenidos con los distintos m&#233;todos de detecci&#243;n&#46; En este sentido&#44; han sido publicados 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>interesantes estudios que tratan de dar respuesta a esta cuesti&#243;n&#46; En el primero&#44; Tommasi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> desarrollan por primera vez un procedimiento estandarizado para la determinaci&#243;n de ARV7 en pacientes CPRC&#44; abriendo la puerta a un ensayo cl&#237;nico que analizar&#225; con evidencia s&#243;lida el papel de esta variante en la toma de decisiones cl&#237;nicas&#46; El segundo es un estudio de validaci&#243;n prospectivo&#44; multic&#233;ntrico e independiente &#40;PROPHECY trial&#44; NCT02269982&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> que trat&#243; de validar cl&#237;nicamente&#44; en 118 pacientes con CPRCm de alto riesgo que iniciaron tratamiento con abiraterona o enzalutamida&#44; los resultados de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de los kits disponibles para detectar ARV7 en CTC&#58; el Adna test de la Johns Hopkins<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y la plataforma EPIC Sciences<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; El estudio demostr&#243; que entre un 10 y un 24&#37; de los pacientes son ARV7 positivos antes de iniciar tratamiento y que el porcentaje de acuerdo entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>test fue del 82&#37;&#46; Los pacientes ARV7 positivos con cualquiera de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>test presentaron resultados similares en cuanto a poco beneficio cl&#237;nico&#44; probabilidad muy baja de disminuci&#243;n de PSA y una SLP y SG igualmente bajas&#46; Por ello&#44; los autores recomiendan evitar el uso de abiraterona o enzalutamida en pacientes ARV7 positivos con cualquiera de estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#233;todos de detecci&#243;n&#44; en especial si han sido tratados antes con estas mol&#233;culas&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todo lo comentado&#44; es probable que la detecci&#243;n de ARV7 pueda explicar solo un 25&#37; de las resistencias a nuevos antiandr&#243;genos&#59; de modo que la mayor&#237;a de los mecanismos de resistencia son a&#250;n desconocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;31</span></a>&#46; Por ello&#44; la investigaci&#243;n b&#225;sica de la resistencia a la castraci&#243;n es muy abundante y arrojar&#225; nuevas evidencias en el futuro pr&#243;ximo&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Perspectivas futuras y coste-utilidad</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que se produzca una traslaci&#243;n masiva de la BL a la cl&#237;nica se precisa una mayor eficiencia metodol&#243;gica que demuestre su coste-utilidad&#46; Debido a la incipiente tecnolog&#237;a y la heterogeneidad de la evidencia&#44; a&#250;n no han sido realizados estudios a este respecto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los costes de la determinaci&#243;n de BL dependen de la tecnolog&#237;a utilizada y del tipo y n&#250;mero de biomarcadores que estudiar&#46; Puesto que todav&#237;a no existe consenso respecto a qu&#233; tecnolog&#237;a &#40;sobre todo la relacionada con el aislamiento de CTC&#41; y qu&#233; biomarcadores concretos estudiar&#44; la estimaci&#243;n de los costes es dif&#237;cil&#46; Sin embargo&#44; pensamos que una vez los marcadores y tecnolog&#237;as est&#233;n validadas&#44; la implantaci&#243;n de estas determinaciones constituir&#225; una mejora del equilibrio coste-beneficio&#44; ya que se pretende estratificar a los pacientes para ofrecer la mejor terapia en cada caso concreto &#40;medicina de precisi&#243;n&#41; con lo que se reducir&#225;n los costes&#44; no solo asociados a las determinaciones&#44; sino tambi&#233;n a los sobretratamientos&#46; A nuestro parecer&#44; este hecho vendr&#225; de la mano de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hitos a&#250;n por llegar&#58; un mayor desarrollo tecnol&#243;gico&#44; que permitir&#225; la automatizaci&#243;n y estandarizaci&#243;n metodol&#243;gica&#44; y un mayor conocimiento de la biolog&#237;a molecular&#44; que permitir&#225; la selecci&#243;n de biomarcadores lo suficientemente sensibles y espec&#237;ficos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la estandarizaci&#243;n de los procedimientos&#44; el desarrollo tecnol&#243;gico se centra en la actualidad en nuevas herramientas bioinform&#225;ticas de an&#225;lisis computacional capaces de elaborar algoritmos interpretativos complejos que puedan correlacionar de forma fiable y reproducible los datos moleculares con los datos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; La automatizaci&#243;n metodol&#243;gica disminuir&#225; los elevados costes de personal e infraestructura necesarios en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; De forma paralela&#44; las t&#233;cnicas inespec&#237;ficas de secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n aportan cada vez m&#225;s informaci&#243;n a la biblioteca general de la biolog&#237;a molecular del c&#225;ncer&#46; La correcta interpretaci&#243;n de esta informaci&#243;n permitir&#225; establecer qu&#233; dianas moleculares son m&#225;s significativas desde una perspectiva cl&#237;nica para ser detectadas&#44; as&#237; como seleccionar qu&#233; pacientes son candidatos a determinado test<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Toda esta optimizaci&#243;n t&#233;cnica permitir&#225; los estudios de coste-utilidad a gran escala que facilitar&#225;n la entrada de la BL en la cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conclusiones</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CTC han demostrado inequ&#237;vocamente su valor pron&#243;stico en CaP&#44; pero a&#250;n es necesaria evidencia m&#225;s firme para que puedan convertirse en marcadores subrogados de supervivencia global&#46; Una vez demostrada la capacidad predictiva de las CTC&#44; sobre todo con la determinaci&#243;n de ARV7&#44; su traslaci&#243;n a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual pasa por la estandarizaci&#243;n metodol&#243;gica y la adecuada validaci&#243;n cl&#237;nica de las distintas formas de detecci&#243;n disponibles&#46; La detecci&#243;n de CTC en estadios iniciales de la enfermedad depende a&#250;n de la optimizaci&#243;n de los m&#233;todos de detecci&#243;n y el desarrollo de la caracterizaci&#243;n biol&#243;gica de estas c&#233;lulas&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al ADNtc&#44; dada la menor frecuencia de mutaciones puntuales en el CaP&#44; son necesarios an&#225;lisis que permitan detectar alteraciones gen&#243;micas estructurales o cambios en el n&#250;mero de copias&#46; Los estudios cl&#237;nicos comparativos entre CTC y ADNtc son escasos&#46; El futuro pasa por el adecuado an&#225;lisis de ambos de forma simult&#225;nea en una misma muestra&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La BL a&#250;n no ha conseguido hacerse un hueco en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual debido a la ausencia de est&#225;ndares metodol&#243;gicos y de estudios cl&#237;nicos multic&#233;ntricos y prospectivos que refrenden sus resultados&#46; Por ello&#44; el consenso&#44; la unificaci&#243;n de criterios y el adecuado dise&#241;o de ensayos cl&#237;nicos constituyen el verdadero desaf&#237;o a corto plazo para esta disciplina&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">M&#225;s adecuadas para an&#225;lisis de&#58; expresi&#243;n del ARN y prote&#237;nas&#44; valoraci&#243;n de heterogeneidad tumoral&#44; posibilidad de cultivos y test de susceptibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;s adecuado para an&#225;lisis de&#58; mutaciones puntuales&#44; alteraci&#243;n en el n&#250;mero de copias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dif&#237;cil almacenamiento a largo plazo para an&#225;lisis posterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">F&#225;cil almacenamiento a largo plazo para an&#225;lisis posterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja tasa de detecci&#243;n en enfermedad localizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;s &#250;til para enfermedad m&#237;nima residual o localizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Detecci&#243;n m&#225;s compleja y costosa pero t&#233;cnica estandarizada y validada &#40;CellSearch&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;s f&#225;cil y m&#225;s barato de detectar&#44; pero t&#233;cnicas no estandarizadas y no validadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dif&#237;cil traslaci&#243;n a la cl&#237;nica por alto coste t&#233;cnico y econ&#243;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">F&#225;cil traslaci&#243;n a la cl&#237;nica&#44; pero a&#250;n problema con sesgo por diluci&#243;n con cfADN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hallazgos m&#225;s importantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CTC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Scher et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">164&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El recuento de CTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> tiene mayor factor pron&#243;stico de SG que el PSA en pacientes CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">De Bono et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">231&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El recuento de CTC<span class="elsevierStyleSup">a</span> tiene mayor factor pron&#243;stico de SG que el PSA en pacientes CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Danila et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">112&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recuento m&#225;s elevado de CTC<span class="elsevierStyleSup">a</span> en pacientes con Mtx &#243;seas comparados con otro tipo de MtxRecuento basal de CTC ligeramente relacionado con SG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Olmos et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">119&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El recuento de CTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> tiene factor pron&#243;stico de SGLa comparaci&#243;n de CTC basal y al seguimiento tiene factor pron&#243;stico de respuesta al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Scher et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1432&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La combinaci&#243;n del recuento de CTC<span class="elsevierStyleSup">a</span> y niveles de LDH satisfacen los criterios de Prentice como biomarcadores pron&#243;sticos de SG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Heller et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4196&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El cambio de CTC de detectable a indetectable es un biomarcador pron&#243;stico asociado con mayor supervivencia y cierto beneficio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Davis et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&#47;CaP localizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recuento bajo de CTC que no se correlaciona con factores pron&#243;sticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Maestro et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&#47; CaP localizado24&#47;CPRC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se detectaron CTC en todos los pacientes&#44; pero se encontraron diferencias significativas entre localizado y CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Meyer et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">152&#47;CaP localizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se detectaron CTC en algunos pacientes con punto de corte<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;1&#160;CTC pero no se observ&#243; correlaci&#243;n con datos cl&#237;nicos para considerarlo marcador pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Puche-Sanz et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MACS technology&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&#47;CaP localizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Correlaci&#243;n positiva para expresi&#243;n de RA en tejido y presencia de CTCCorrelaci&#243;n negativa para expresi&#243;n de EGFR en tejido y de RA en CTCSe propone el papel pron&#243;stico de las CTC que expresan RA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Scher et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epic Sciences&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">179&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La heterogeneidad de las CTC se asoci&#243; con SG &#40;baja heterogeneidad en pacientes con menor recuento de CTC asociado a mejor SG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antonarakis et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AdnaTest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presencia de AR-V7 en CTC se asoci&#243; con resistencia a enzalutamida y abiraterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Onstek et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CellSearch&#174;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prevalencia de AR-V7 en CTC de pacientes resistentes a abiraterona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Scher et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epic Sciences&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">191&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Demostraci&#243;n de la localizaci&#243;n nuclear o citoplasm&#225;tica de AR-V7Localizaci&#243;n nuclear de AR-V7 asociada a menor SG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Scher et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epic Sciences&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">142&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Validaci&#243;n del estudio 26 &#40;localizaci&#243;n nuclear de AR-V7 y menor SG&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tommasi et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AdnaTest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Confirmaci&#243;n de la asociaci&#243;n inversa entre expresi&#243;n de AR-V7 y respuesta basada en PSA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Amstrong et al <span class="elsevierStyleSup">31</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Epic SciencesAdnaTest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">118&#47;CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presencia de AR-V7 en CTC se asocia con resistencia a terapia hormonalAmbas plataformas obtuvieron resultados comparables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ADNtc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Heitzer et al&#46; <span class="elsevierStyleSup">14</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">WGS &#40;Illumina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 CPRCm4 castration sensitive&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Identificaci&#243;n de m&#250;ltiples aberraciones &#40;deleci&#243;n intersticial 21q22&#46;2-3&#44; p&#233;rdida de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#44; ganancia de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>q&#44; amplificaci&#243;n del RA&#44; etc&#46;&#41;No correlacionan los resultados con variables cl&#237;nicas a pesar de hacer an&#225;lisis seriados en algunos pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Azad et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">aCGH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">62 CPRCm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplificaci&#243;n del RA m&#225;s frecuente en pacientes que progresan a enzalutamida que a abirateronaDetecci&#243;n de mutaciones del RA asociadas a resistencia al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Joseph et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">BEAMing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29 pacientes tto ARN-509&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presencia de mutaci&#243;n F876L asociada a resistencia en 3&#47;29 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Wyatt et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Deep seq del RA &#40;Illumina&#41;Ampliseq custom panel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Amplificaci&#243;n del RA asociada a resistencia primariaEn momento de progresi&#243;n se detectaron mutaciones y cambios en el n&#250;mero de copias en todos los pacientes &#40;incluyendo amplificaci&#243;n del RA&#44; y mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">RB1&#44; MET&#44; MYC&#44; PI3K</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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