Salud ósea en pacientes con cáncer de próstata

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ser&#225;n susceptibles de someterse a un tratamiento de supresi&#243;n androg&#233;nica &#40;SA&#41; por la propia presencia de met&#225;stasis&#44; como terapia concomitante a radioterapia o complementando a tratamientos radicales previos tras recidivas bioqu&#237;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localizaci&#243;n metast&#225;sica m&#225;s frecuente del CP es el hueso&#44; que se ve comprometido en m&#225;s del 80&#37; de casos metast&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Las principales complicaciones de estas met&#225;stasis &#40;dolor&#44; compresi&#243;n medular&#44; fracturas&#41; a&#241;aden gran morbilidad y reducci&#243;n significativa de la calidad de vida&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El importante n&#250;mero de pacientes que ser&#225;n sometidos a una SA prolongada&#44; la avanzada edad promedio&#44; ya de por s&#237; factor de riesgo para el desarrollo de osteopenia u osteoporosis&#44; y la afectaci&#243;n metast&#225;sica son los determinantes de que el cuidado de la salud &#243;sea resulte crucial en el manejo global de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Adquisici&#243;n de la evidencia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos una revisi&#243;n de la literatura no estructurada de aquellos art&#237;culos relevantes publicados relativos a la salud &#243;sea de pacientes con CP desde una perspectiva global&#46; Para ello&#44; se ha analizado su impacto en las diferentes situaciones en que se encuentra comprometida&#58; al diagn&#243;stico&#44; dada la avanzada edad media&#44; como consecuencia de la SA y en situaci&#243;n de met&#225;stasis &#243;seas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">S&#237;ntesis de la evidencia</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hipogonadismo y osteoporosis</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los adultos el hueso sano est&#225; constantemente en proceso de remodelaci&#243;n&#44; con equilibrio entre resorci&#243;n y formaci&#243;n de hueso&#44; mediado por la acci&#243;n de osteoblastos y osteoclastos&#44; as&#237; como de numerosas hormonas&#44; niveles de calcio&#44; vitamina D&#44; factores de crecimiento y citoquinas&#44; entre otros&#46; Los estr&#243;genos parecen ser la hormona esteroidea determinante en el proceso de regulaci&#243;n de la resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La testosterona que llega al hueso es transformada en estr&#243;genos por aromatasas&#46; Por consiguiente&#44; los varones hipogon&#225;dicos&#44; de cualquier origen&#44; muestran una marcada deficiencia de estr&#243;genos&#44; provocando un disbalance en la remodelaci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deficiencia de estr&#243;genos induce la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias como TNF&#44; IL 6 y la estimulaci&#243;n del sistema RNK y RNKL&#44; ligandinas de membrana que activan la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de osteoclastos a partir de sus c&#233;lulas precursoras en la m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Simult&#225;neamente&#44; el d&#233;ficit estrog&#233;nico bloquea la transcripci&#243;n de factores de crecimiento de osteoblastos&#44; lo cual lleva a la disminuci&#243;n de su actividad y aumento de su apoptosis&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hechos condicionan un predominio de la resorci&#243;n &#243;sea&#44; que se traduce en una disminuci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea que incrementa el riesgo de fracturas significativamente&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Osteoporosis asociada al c&#225;ncer de pr&#243;stata</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morbilidad &#243;sea de los pacientes con CP es significativa y est&#225; relacionada con razones de &#237;ndole epidemiol&#243;gica&#44; como la edad&#44; el hipogonadismo secundario a la SA y la aparici&#243;n de met&#225;stasis &#243;seas&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes diagnosticados de CP tienen una disminuci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; mayor a la observada en otros varones de la misma edad antes de iniciar cualquier tratamiento&#46; Se ha constatado la presencia de osteopenia entre el 30-40&#37;&#44; osteoporosis en el 5-10&#37; y antecedentes de fracturas ya en el 9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; el tratamiento con SA incrementa la resorci&#243;n &#243;sea&#44; reduce la DMO e incrementa el riesgo de fractura en el var&#243;n con CP&#44; lo que puede suponer una causa importante de morbilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Se estima que uno de cada 4 varones con CP mayores de 50 a&#241;os en tratamiento hormonal presentar&#225; un evento esquel&#233;tico&#44; entendido como la aparici&#243;n de fracturas&#44; necesidad de cirug&#237;a o radioterapia o compresi&#243;n medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La tasa de fracturas por osteoporosis atribuidas a la SA en pacientes con CP se sit&#250;a entre el 5 y el 40&#37;&#44; dependiendo de la duraci&#243;n de la terapia supresora y del tiempo se seguimiento de los enfermos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Relevancia cl&#237;nica de la osteoporosis en pacientes con c&#225;ncer de pr&#243;stata</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complicaci&#243;n m&#225;s grave de la osteoporosis es la fractura de cadera&#44; ya que se acompa&#241;a de una morbimortalidad importante&#46; Solo el 41&#37; de los hombres que sobreviven a una fractura de cadera recupera su nivel previo de vitalidad y el 79&#37; requiere alg&#250;n tipo de cuidados sanitarios un a&#241;o m&#225;s tarde&#46; La tasa de mortalidad al mes de la fractura de cadera es del 16&#37;&#44; 4 veces superior a la descrita en las mujeres&#44; y uno de cada 3 varones muere durante el primer a&#241;o&#46; Oefeleinet et al&#46; detectaron una asociaci&#243;n negativa entre la fractura esquel&#233;tica y la supervivencia global en un grupo de 192 pacientes con CP sometidos a SA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Cuantificaci&#243;n de la p&#233;rdida de masa &#243;sea y riesgo de fractura</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar un tratamiento de SA la <span class="elsevierStyleItalic">National Osteoporosis Foundation</span> &#40;NOF&#41; americana recomienda evaluar el estado &#243;seo mediante una densitometr&#237;a &#243;sea y constatar los antecedentes de fracturas de f&#233;mur o vertebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las localizaciones en las que&#44; por tener mayor proporci&#243;n de hueso trabecular&#44; debe evaluarse la DMO son los cuerpos vertebrales&#44; el cuello femoral y el tercio distal del radio&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la actualidad se dispone de varios m&#233;todos para determinar la DMO&#44; la absorciometr&#237;a de doble energ&#237;a de rayos X &#40;DXA&#41; es la prueba m&#225;s precisa y espec&#237;fica de localizaci&#243;n&#44; consider&#225;ndose el est&#225;ndar&#44; con una sensibilidad y especificidad del 96&#37;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se denomina osteoporosis a la alteraci&#243;n esquel&#233;tica caracterizada por la reducci&#243;n de la resistencia &#243;sea que incrementa el riesgo de fractura&#46; La resistencia &#243;sea depende de la DMO y de la calidad del hueso&#46; La osteoporosis se produce por 3 diferentes mecanismos&#58; imposibilidad para adquirir una masa mineral adecuada&#44; resorci&#243;n &#243;sea excesiva o formaci&#243;n &#243;sea alterada&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la densitometr&#237;a &#243;sea se valoran por el <span class="elsevierStyleItalic">T score</span>&#44; que representa el n&#250;mero de desviaciones est&#225;ndar en el que la DMO estimada del paciente se desv&#237;a de la media de individuos sanos de la misma edad&#46; Seg&#250;n criterios de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41;&#44; un valor de &#8211;1 desviaci&#243;n est&#225;ndar es considerada normal&#44; aunque supone un 10 a 12&#37; de p&#233;rdida de masa &#243;sea en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n sana&#44; con un riesgo de 1&#44;5 a 2 veces mayor de fractura&#46; Una <span class="elsevierStyleItalic">T score</span> de &#8211;1 a &#8211;2&#44;5 define la osteopenia&#44; un <span class="elsevierStyleItalic">T score</span> menor o igual de &#8211;2&#44;5 es diagn&#243;stico de osteoporosis&#44; mientras que la presencia de una fractura define la osteoporosis severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Caracter&#237;sticas de la p&#233;rdida de masa &#243;sea en pacientes sometidos a supresi&#243;n androg&#233;nica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SA mediante castraci&#243;n&#44; qu&#237;mica o quir&#250;rgica&#44; provoca una brusca ca&#237;da en los niveles s&#233;ricos de testosterona y estradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Este nuevo escenario hormonal repercute intensamente en la remodelaci&#243;n &#243;sea&#44; de manera que se produce una p&#233;rdida de masa &#243;sea durante el primer a&#241;o de tratamiento de alrededor del 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se trata de una p&#233;rdida de masa &#243;sea importante&#44; ya que los varones adultos sanos pierden anualmente alrededor de un 0&#44;5&#37; y las mujeres posmenop&#225;usicas lo hacen entre el 1 y 2&#37;&#44; en funci&#243;n de su edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; De hecho&#44; solo en 2 situaciones se supera la p&#233;rdida de masa &#243;sea inducida por castraci&#243;n&#58; en pacientes posmenop&#225;usicas tratadas simult&#225;neamente con inhibidores de la aromatasa y an&#225;logos de la LHRH donde se pierde un 7&#44;4&#37; y en mujeres con menopausia prematura inducida por quimioterapia donde la p&#233;rdida de masa &#243;sea es del 7&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solamente un estudio longitudinal ha analizado la din&#225;mica de p&#233;rdida de masa &#243;sea en pacientes castrados en funci&#243;n del tiempo durante los 2 primeros a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En este estudio se puso de manifiesto que la mayor p&#233;rdida se produce en el primer a&#241;o de tratamiento&#44; disminuyendo su intensidad durante el segundo a&#241;o en todas las localizaciones del esqueleto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio transversal analiz&#243; la prevalencia de osteoporosis a lo largo de 10 a&#241;os de SA y puso de manifiesto que la tasa de osteoporosis antes de iniciar la SA fue del 35&#37; y se increment&#243; hasta el 80&#37; a los 10 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Esto sugiere que aunque se ralentice la p&#233;rdida de masa &#243;sea a partir del segundo a&#241;o&#44; la p&#233;rdida persiste por lo menos hasta el d&#233;cimo a&#241;o&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento del punto de partida y de la din&#225;mica de la p&#233;rdida de masa &#243;sea en pacientes con CP tiene trascendencia cl&#237;nica&#44; ya que implica la necesidad de evaluar el estado de la DMO antes de iniciar la SA e implementar medidas preventivas&#44; especialmente durante el primer a&#241;o de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Prevenci&#243;n y tratamiento de la p&#233;rdida de masa &#243;sea durante la supresi&#243;n androg&#233;nica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NOF recomienda unas normas de estilo de vida y diet&#233;ticas a los pacientes con riesgo de fractura por p&#233;rdida de masa &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Debe resaltarse que las recomendaciones de ingesta diaria de calcio y vitamina D no son cubiertas en una proporci&#243;n elevada de pacientes con CP sometidos a SA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez evaluada la situaci&#243;n de la DMO del paciente concreto&#44; la indicaci&#243;n de tratamiento antirresortivo se establecer&#237;a en cualquiera con antecedentes de fractura&#44; presencia de osteoporosis en la densitometr&#237;a &#243;sea o de osteopenia asociada a un riesgo a 10 a&#241;os de fractura de cadera superior al 3&#37; y de fractura mayor osteopor&#243;tica superior al 20&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso espec&#237;fico de pacientes candidatos a recibir SA recomendar&#237;amos valorar alternativas a la castraci&#243;n&#44; como la monoterapia con antiandr&#243;genos o la SA intermitente&#44; que son formas de hormonoterapia que no inducen p&#233;rdida de masa &#243;sea o lo hacen con menor intensidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento farmacol&#243;gico con antirresortivos ha sido poco estudiado en pacientes con CP sometidos a ADT&#46; Actualmente&#44; solo denosumab &#40;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg subcut&#225;neo&#47;6 meses&#41; est&#225; aceptado como tratamiento preventivo de las fracturas asociadas al tratamiento con SA en pacientes con CP y riesgo aumentado de fractura&#46; Es un anticuerpo monoclonal completamente humano con una elevada afinidad y especificidad por el RANK-L&#44; que act&#250;a neutralizando su actividad&#46; Su administraci&#243;n ha demostrado frente a placebo un incremento de la DMO de alrededor del 6&#37; y una reducci&#243;n del riesgo de nuevas fracturas vertebrales del 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Toremifeno &#40;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg oral&#47;d&#237;a&#41; en pacientes con CP sometidos a SA y riesgo elevado de fracturas ha demostrado tambi&#233;n incrementar la DMO con una reducci&#243;n del riesgo de fracturas del 50&#37;&#46; No obstante&#44; siendo un evento raro &#40;2&#44;6&#37;&#41;&#44; incrementa al doble el riesgo de fen&#243;menos tromboemb&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros principios activos&#44; como el &#225;cido zoledr&#243;nico intravenoso &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg IV&#47;3 meses o anual&#41; o el alendronato &#40;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg oral&#47;semanal&#41;&#44; han mostrado eficacia en la reducci&#243;n de la p&#233;rdida de densidad &#243;sea&#44; aunque no est&#225;n aprobados con esa indicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Prevenci&#243;n de las met&#225;stasis &#243;seas del c&#225;ncer de pr&#243;stata</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la predilecci&#243;n de las met&#225;stasis del CP por el tejido &#243;seo y ciertos resultados favorables observados a nivel precl&#237;nico&#44; se est&#225; investigando el efecto antitumoral y antimetast&#225;sico de diversos agentes dirigidos al hueso en pacientes no metast&#225;sicos&#44; bien como monoterapia bien en combinaci&#243;n con otros agentes&#44; con la finalidad de retrasar la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al papel clave de RANKL en la fisiopatolog&#237;a de las met&#225;stasis &#243;seas del CP&#44; denosumab tambi&#233;n se ha estudiado con esa finalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que aleatoriz&#243; entre denosumab y placebo a 1&#46;432 pacientes con tumores resistentes a la castraci&#243;n y alto riesgo de met&#225;stasis &#243;seas &#40;PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44; tiempo de doblaje de PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 meses&#44; o ambos&#41; evidenci&#243; que denosumab consigui&#243; alargar significativamente el intervalo libre de met&#225;stasis &#243;seas &#40;mediana 29&#44;5 frente a 25&#44;2 meses&#59; riesgo relativo&#58; 0&#44;85&#44; IC 95&#37; &#91;0&#44;73-0&#44;98&#93;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;032&#41;&#44; siendo el beneficio particularmente relevante en el subgrupo de pacientes con tiempo de doblaje de PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Se notificaron met&#225;stasis &#243;seas sintom&#225;ticas en el 10&#37; de pacientes con denosumab frente al 13&#37; en los tratados con placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41; y la supervivencia fue comparable&#46; Los efectos secundarios fueron similares en los 2 grupos&#44; excepto por lo que respecta a la osteonecrosis mandibular y a la hipocalcemia&#44; que se observaron m&#225;s frecuentemente en el grupo con denosumab &#40;5 y 2&#37; respectivamente&#41; que en el grupo con placebo &#40;0&#37; y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No parece que la evidencia sea de suficiente entidad para poder recomendar un tratamiento preventivo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Tratamiento de las met&#225;stasis &#243;seas</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en cualquier otra neoplasia con afectaci&#243;n &#243;sea secundaria&#44; la paliaci&#243;n de s&#237;ntomas y el mantenimiento de la mejor calidad de vida posible son los objetivos principales del tratamiento&#46; Dolor&#44; impotencia funcional por fractura y afectaci&#243;n compresiva medular son complicaciones graves&#44; con una respuesta terap&#233;utica generalmente agradecida a la SA en pacientes no tratados previamente&#46; Desafortunadamente&#44; las mismas complicaciones acompa&#241;an al enfermo en su &#250;ltima etapa de resistencia a la castraci&#243;n&#44; donde las met&#225;stasis &#243;seas van a condicionar la calidad de vida&#46; En esta fase de la enfermedad la implicaci&#243;n de un equipo multidisciplinar que incluya radioterapeutas&#44; cirujanos ortop&#233;dicos&#44; neurocirujanos&#44; rehabilitadores&#44; especialistas en medicina nuclear&#44; psic&#243;logos&#44; especialistas en dolor y enfermer&#237;a entrenada de soporte&#44; ayudar&#225;n al paciente a minimizar el deterioro de su calidad de vida&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las opciones terap&#233;uticas aprobadas para el tratamiento de las met&#225;stasis &#243;seas del CP son las siguientes&#58;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Hormonoterapia y quimioterapia</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SA&#44; en cualquiera de sus modalidades&#44; es el est&#225;ndar de tratamiento inicial del CP con met&#225;stasis &#243;seas sintom&#225;ticas con una respuesta positiva&#44; a nivel radiol&#243;gico y cl&#237;nico&#44; en m&#225;s del 80&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Abiraterona asociada a prednisona&#44; en pacientes resistentes a la castraci&#243;n &#40;CPRC&#41; metast&#225;sicos oligosintom&#225;ticos antes de quimioterapia&#44; ha demostrado beneficio en supervivencia y progresi&#243;n radiol&#243;gica frente a la combinaci&#243;n placebo-prednisona en el estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> COU-AA-302<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En el citado estudio el 83&#37; de los pacientes presentaban enfermedad &#243;sea&#44; el 47&#37; de los mismos con m&#225;s de 10 dep&#243;sitos captantes&#46; Abiraterona demostr&#243; reducci&#243;n de la progresi&#243;n radiol&#243;gica con un incremento significativo del tiempo hasta el inicio de opi&#225;ceos para el control del dolor respecto al otro brazo &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;69&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; en CPRC abiraterona &#40;estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> COU-AA-301&#41; demostr&#243; superioridad en t&#233;rminos de supervivencia global y progresi&#243;n radiol&#243;gica de la enfermedad respecto a placebo en pacientes con una afectaci&#243;n metast&#225;sica &#243;sea en el 90&#37; de los casos y una media de 3&#44;0 puntos &#40;0-10&#41; en la escala BPI-SF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; enzalutamida &#40;MDV-3100&#41;&#44; comparado con placebo en pacientes con CPRC metast&#225;sico tras progresi&#243;n a docetaxel&#44; tambi&#233;n ha demostrado retraso hasta el primer ERE de 3&#44;4 meses con una reducci&#243;n del riesgo del 31&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Quimioterapia</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Docetaxel y cabazitaxel&#44; en pacientes con CPRC&#44; son los &#250;nicos quimioter&#225;picos que han demostrado un incremento significativo de la supervivencia global&#44; pero no en relaci&#243;n con la disminuci&#243;n del dolor o al tiempo a la progresi&#243;n del dolor &#243;seo<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Bifosfonatos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido zoledr&#243;nico &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg IV&#47;3-4 semanas&#41;&#44; complementado con calcio y vitamina D para la prevenci&#243;n de eventos &#243;seos&#44; incluyendo fracturas&#44; compresi&#243;n medular&#44; cirug&#237;a y radioterapia&#44; est&#225; aprobado en EE&#46; UU&#46; para el tratamiento del CPRC con met&#225;stasis &#243;seas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En Europa la aprobaci&#243;n de la EMA incluye a todos los pacientes con met&#225;stasis &#243;seas&#44; independientemente de su estado hormonal&#46; Deben considerarse beneficios y riesgos&#44; especialmente respecto a la aparici&#243;n de osteonecrosis mandibular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En relaci&#243;n con el control del dolor &#243;seo ha demostrado un beneficio mantenido con mejor&#237;a significativa en los par&#225;metros de dolor en reposo&#44; en movimiento y respecto a la movilidad funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Anticuerpos monoclonales</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Denosumab &#40;120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg subcut&#225;neos&#47;4 semanas&#41; ha demostrado ser superior al &#225;cido zoledr&#243;nico&#44; siendo aprobado por la EMA y FDA para la prevenci&#243;n de eventos esquel&#233;ticos en pacientes con tumores s&#243;lidos y met&#225;stasis &#243;seas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Igualmente&#44; debe complementarse con aportes de calcio y vitamina D y debe considerarse el riesgo de osteonecrosis mandibular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con met&#225;stasis &#243;seas deben seguir tratamiento con antirresortivos&#44; &#225;cido zoledr&#243;nico o denosumab&#44; seg&#250;n el perfil de riesgo individual&#44; para disminuir la probabilidad de desarrollar eventos &#243;seos&#44; tanto m&#225;s precoz cuanto mayor sea el dolor&#44; la extensi&#243;n de la enfermedad o la presencia de osteopenia u osteoporosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs&#46; 4 y 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Radiof&#225;rmacos</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de radiof&#225;rmacos intravenosos ha demostrado utilidad cl&#237;nica en el manejo de los pacientes con met&#225;stasis m&#250;ltiples dolorosas y con dolor persistente a pesar del tratamiento con radioterapia&#44; siendo recomendable su utilizaci&#243;n antes de que el dolor sea intratable&#46; Agentes como samario-153&#44; estroncio-89&#44; renio-186 y radio-223 son capaces de fijarse a &#225;reas de actividad osteobl&#225;stica irradiando c&#233;lulas tumorales adyacentes y c&#233;lulas secretoras de citoquinas mediadoras del dolor &#243;seo con respuesta anti&#225;lgica variable&#46; La mielosupresi&#243;n es su efecto t&#243;xico m&#225;s importante&#44; m&#225;s prominente con estroncio que con samario&#46; El radio-223 es un emisor de part&#237;culas alfa que ha demostrado beneficio de supervivencia y retraso en la aparici&#243;n de eventos &#243;seos en CPRC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este momento el papel de los radiof&#225;rmacos&#44; a expensas de determinar qu&#233; pacientes y en qu&#233; momento pueden beneficiarse del tratamiento con radio-223&#44; deber&#237;a limitarse a las met&#225;stasis &#243;seas extensas dolorosas&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Radioterapia externa</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia en las met&#225;stasis &#243;seas conduce a la disminuci&#243;n del dolor y del consumo de analg&#233;sicos&#44; a la mejor&#237;a funcional y a la disminuci&#243;n del riesgo de fractura en huesos de carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Cuando el dolor est&#225; limitado a una o limitadas localizaciones&#44; la radioterapia de campo local puede conseguir un alivio del dolor en el 80-90&#37; de los pacientes con respuesta completa en un 50-60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> M&#250;ltiples ensayos aleatorizados han comparado el tratamiento fraccionado con esquemas de una sola sesi&#243;n&#46; Las gu&#237;as de ASTRO encuentran alivio sintom&#225;tico similar y mejor relaci&#243;n coste-efectividad con una dosis &#250;nica de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy comparado con esquemas fraccionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable el tratamiento precoz en casos de dolor moderado o severo mediante esquemas hipofraccionados en una sola sesi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Analg&#233;sicos</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo farmacol&#243;gico en el tratamiento de las met&#225;stasis &#243;seas dolorosas sigue las recomendaciones de escalonamiento progresivo de la OMS con una primera etapa que incluye paracetamol&#44; AAS y antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41;&#44; un segundo escal&#243;n que incluye opioides menores &#40;code&#237;na&#44; tramadol&#41;&#44; asociados o no a los AINE&#44; y una tercera etapa donde tienen cabida los opioides mayores &#40;morfina&#44; fentanilo&#41;&#44; generalmente con f&#225;rmacos no opi&#225;ceos&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Cirug&#237;a</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus objetivos son la paliaci&#243;n del dolor y la preservaci&#243;n o restauraci&#243;n funcional&#46; M&#250;ltiples procedimientos se han descrito para manejar el dolor cr&#243;nico nociceptivo y neurop&#225;tico&#44; resolver o prevenir las fracturas patol&#243;gicas&#44; as&#237; como la compresi&#243;n medular&#44; complicaci&#243;n que ocasiona dolor y p&#233;rdida potencialmente irreversible de las funciones neurol&#243;gicas&#46; Incluyen desde t&#233;cnicas m&#237;nimamente invasivas como radiofrecuencia&#44; crioterapia o vertebroplastias a cirug&#237;as m&#225;s complejas exer&#233;ticas&#46; La cirug&#237;a descompresiva y de estabilizaci&#243;n&#44; seguida de radioterapia&#44; queda como principal indicaci&#243;n en pacientes con fracturas patol&#243;gicas inestables&#44; limitada carga tumoral y favorable pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conclusiones</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n y el manejo de la afectaci&#243;n &#243;sea en pacientes con CP es un reto exigente que requiere un abordaje individualizado&#46; En aquellos en los que se considere iniciar una SA prolongada es obligatorio establecer la situaci&#243;n de riesgo basal del hueso para&#44; junto a medidas de prevenci&#243;n general&#44; introducir terapias antirresortivas en aquellos con alto riesgo de desarrollar fracturas&#46; 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                  \t\t\t\t">H&#225;bitos diet&#233;ticos saludables y suplementos de calcio y vitamina D que garanticen una ingesta diaria de calcio superior a 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y de vitamina D entre 800 y 1&#46;000 UI<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ejercicio mantenido y no agresivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Considerar formas de supresi&#243;n androg&#233;nica que no reducen la masa &#243;sea o al menos la minimizan&#58; monoterapia con antiandr&#243;genos&#44; supresi&#243;n androg&#233;nica intermitente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antecedentes de fractura de cadera o cuerpo vertebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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