ALLERGOL. ET IMMUNOPATHOL., 1998;26(3):81-119
MESA REDONDA: PREVENCIÓN DE LA ALERGIA
Prevención de alergia en el niño
J. Botey Sala
Servicio de Alergología e Inmunología Clínica Pediátrica. Hospital Materno-Infantil "Vall D''Hebron". Barcelona.
RESUMEN
Tradicionalmente la medicina se divide en dos partes, medicina preventiva y medicina curativa.
La medicina preventiva es la parte de la medicina encaminada a la prevención de las enfermedades antes de que estas aparezcan, efectuando un tratamiento precoz que mejora el pronóstico. Esta parte de la medicina está incluida dentro del campo mucho más amplio de la salud pública.
La medicina preventiva se divide en primaria que incide directamente sobre las personas, y en secundaria que incide sobre los métodos utilizados. Dentro de éstos, el método más utilizado es el
screening o cribado, que puede ser de dos formas, el screening masivo, y el más utilizado que es la búsqueda activa de casos.
En alergia la prevención se realiza in vitro, mediante el estudio de la IgE de cordón o de los linfocitos T, y mediante una serie de pautas o hábitos de comportamiento o normas ambientales que inciden directamente sobre los individuos (alimentación, tabaquismo, polución...).
Palabras clave: Prevención. Alergia en el niño.
Tradicionalmente la medicina se define como el arte y la ciencia de prevenir y curar la enfermedades. Podemos así decir que la medicina se divide en dos partes:
Medicina curativa que sería el conjunto de actuaciones encaminadas específicamente al tratamiento y curación de las enfermedades, y
Medicina preventiva, que sería el conjunto de actuaciones dirigidas específicamente a la prevención de las enfermedades.
El campo de actuación de la medicina preventiva es mucho más restringido que el de la salud pública, ya que ésta comprende una serie de actuaciones organizadas de la comunidad dirigidas al fomento, defensa y restauración de la salud pública en los casos en que ésta se haya perdido. La medicina preventiva sería, pues, una parte específica dentro del campo mucho más amplio de la salud pública (1).
La prevención primaria en medicina, incide directamente sobre las personas. Tiene por objeto el fomento y la defensa de la salud y la prevención de las enfermedades, incrementando el nivel de salud de los individuos y colectividades, previniendo las enfermedades específicas, ya sea mediante educación sanitaria, inmunizaciones preventivas, quimioprofilaxis o quimioprevención.
La prevención secundaria incide en los métodos utilizados para la prevención en medicina. Uno de los métodos más utilizados es el denominado screening o cribados. Mediante esta técnica se aplican procedimientos de selección a personas asintomáticas, para identificar precozmente la presencia de enfermedades y factores de riesgo, efectuando un tratamiento precoz, lo que indudablemente mejora el pronóstico al no estar instaurada todavía la enfermedad.
Este tipo de metodología tiene dos modalidades, el screening masivo y la búsqueda activa de casos. Este último es el que más se ajusta a las necesidades del Servicio de Salud, ya que permite realizar la detección precoz dentro de los servicios clínicos asistenciales.
Mediante la búsqueda activa de casos, los miembros de atención primaria buscan mediante el interrogatorio, exploración física y pruebas complementarias, enfermedades que se encuentran en estadio asintomático, o factores de riesgo que tiene el paciente de padecer algún tipo de enfermedad, tomando las medidas oportunas para su corrección (2).
En alergia (3) la prevención se realiza mediante el estudio en sangre de cordón en recién nacidos, ya sea por técnica IgE o por una técnica mucho más complicada de estudios de linfocitos T. Esta última técnica es muy cara, mientras que la IgE de cordón no es altamente fiable.
En el estudio del genoma humano se empiezan a detectar determinados cromosomas como determinantes de la hipersensibilidad alérgica, así como de la hiperreactividad bronquial.
Una vez que el niño es considerado de alto riesgo alérgico por historia familiar de rinitis, asma y/o dermatitis atópica de padres, hermanos, abuelos, y confirmado o no el nivel de IgE de cordón, debe iniciarse la prevención, que es lo que vamos a desarrollar es esta mesa redonda. La prevención se deberá llevar a cabo a distintos niveles:
1. Alimentario: Favoreciendo la lactancia materna, introduciendo el uso de leches alternativas hipoalergénicas e introduciendo lentamente los alimentos hipoalergénicos y retardando lo más posible los alergénicos.
2. Polución: Se ha demostrado que la polución provocada sobre todo por los medios de transporte (más que por la polución de las fábricas) está en estrecha relación con el aumento de casos de sensibilidad alérgica, por lo que un buen método de prevención sería reducir al máximo los agentes contaminantes de vehículos y demás medios de transporte.
3. Tabaquismo: El consumo de tabaco no perjudica sólo al recién nacido como fumador pasivo, sino que también perjudica al feto durante el embarazo debiendo eliminarse totalmente durante y después del parto.
Se ha demostrado que fumar durante el embarazo, aparte de perjudicar al feto en el desarrollo ponderal general, también hace disminuir los parámetros funcionales respiratorios. El tabaco materno en el lactante favorece las patologías ORL así como las infecciones de vías bajas y aumenta la frecuencia de tos en los lactantes. También se ha demostrado que el fumar durante el embarazo y postparto aumenta las IgE séricas totales y facilita la sensibilidad del lactante a aeroalérgenos (4).
4. Normas ambientales: Actualmente se considera muy importante para la prevención de la alergia (y en su caso de disminución de los síntomas), la realización de una serie de normas ambientales en el hábitat del niño, como por ejemplo la limpieza exhaustiva de su habitación de cara a evitar polvo y ácaros; residencias ventiladas y soleadas, no húmedas; evitar la presencia de animales domésticos, etc.
5. Virus: Actualmente existe la teoría de que las infecciones recurrentes son un factor preventivo de alergia, ya que al estar los linfocitos Th1 luchando constantemente contra la infección, se impide el desarrollo de alergia a través de los linfocitos Th2, aunque como es sabido las infecciones recurrentes por virus pueden desencadenar ataques de asma.
Tampoco disponemos de medios importantes para la lucha de las virasis, aunque se inician estudios sobre VRS. Quizá lo más conveniente sería retrasar lo más posible las entradas en las guarderías.
De todo ello, vamos a hablar extensamente en esta mesa redonda, aunque como la ciencia es provisional y actual, creo que al final, todavía, podemos quedarnos con muchos interrogantes.
SUMMARY
Traditionally, medicine is divided into two parts, preventive and curative medicine.
Preventive medicine is the part of medicine that is designed to prevent disease before it appears through early treatment that improves the prognosis. This part of medicine is included in the broader field of public health.
Preventive medicine is divided into primary prevention, which acts directly on individuals, and secondary prevention, which involves on the methods used. Among the methods used, one of the most frequent is screening, which takes two forms, population screening, and the more common active search for cases.
In allergy, prevention is carried out in vitro by studying umbilical cord IgE or T lymphocytes, and by following a series of guidelines, behavioral habits, and environmental standards that act directly on individuals (diet, smoking, pollution, etc).
Key words: Prevention. Allergy in children.
BIBLIOGRAFÍA
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Genética y alergia
F. Ballesta
Servicio de Genética. Departamento de Pediatría. IDIBAPS. Hospital Clínic. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.
RESUMEN
Las enfermedades complejas entre las que se incluyen las de base alérgica (asma, rinitis, dermatitis) presentan un acúmulo familiar que sugiere la existencia de una predisposición genética, confirmada por los estudios de núcleos familiares y de gemelos; sin embargo es difícil establecer un patrón mendeliano claro, aceptándose la existencia de múltiples genes con efectos aditivos (poligenia) que interaccionan con factores ambientales (mecanismo poligénico multifactorial), para causar no sólo la constitución atópica sino la patología derivada de ella. Los avances en genética y biología molecular están facilitando a través de estudios de ligamiento en núcleos de familias afectas y en diferentes grupos poblacionales, localizar regiones cromosómicas relacionadas con esta patología; los genes localizados en ellas se consideran genes candidatos y ellos, y las funciones que controlan, se estudian para intentar relacionarlos con la patología alérgica. Aunque hay regiones y genes candidatos distribuidos por todo el genoma, son los cromosomas 5, 6, 11 y 14 los que contienen genes para los que se acepta una responsabilidad en la susceptibilidad para la atopia, asma e hiperreactividad bronquial, y en los que se observan polimorfismos que podrían representar factores de riesgo. Su estudio, y el de otros muchos posibles genes candidatos, podrá aclarar algunos aspectos etiopatogénicos de las enfermedades de base alérgica y contribuir a su profilaxis y mejor terapéutica.
Palabras clave: Genética y alergia.
INTRODUCCION
En contraste con los avances obtenidos en los últimos años en el conocimiento de las enfermedades mendelianas, la base genética de las llamadas enfermedades comunes o complejas entre las que se incluyen las enfermedades de base alérgica, está todavía por aclarar, pese a que no son despreciables los avances conseguidos. El asma, y en sentido amplio las enfermedades alérgicas, presentan una agregación familiar que sugiere la existencia de una base genética. Se acepta la suma de factores genéticos y ambientales (mecanismo poligénico multifactorial) en su etiopatogenia y si bien cada vez son más los alergenos implicados en estos procesos, resulta difícil valorar la heredabilidad del cuadro, establecer los patrones de herencia y la identificación de posibles genes mayores responsables. Parece evidente por la complejidad de la respuesta alérgica, que son muchos los genes que participan en ella, y los esfuerzos en la actualidad están dirigidos a la identificación de genes candidatos que permitan un mejor conocimiento de la patofisiología del proceso, la obtención de nuevos métodos diagnósticos con terapéuticas más eficaces y la posibilidad de diagnósticos presintomáticos que permitan obtener medidas profilácticas eficaces.
El objetivo de la presente comunicación es revisar los genes propuestos como candidatos en la aparición de alergia y de las enfermedades relacionadas con ella.
EVIDENCIA DE FACTORES GENÉTICOS EN LA ATOPIA Y EN EL ASMA
Cuando se estudian los rasgos cuyo mecanismo obedece a la suma de factores genéticos y ambientales, se acepta como labilidad la predisposición existente en esa familia a presentar la enfermedad, la cual resulta de la unión de los factores genéticos (heredabilidad) con los factores ambientales. Los estudios familiares en relación a la patología de base alérgica (niveles de IgE, cuadro clínico, pruebas cutáneas, etc.), ponen de manifiesto que es mayor la incidencia de ella en los familiares de un afecto en comparación a la incidencia entre la población general; hay más riesgo de padecer un cuadro atópico cuando hay un pariente de primer grado afecto que cuando no lo hay, y en especial cuando es la madre la afecta (posible imprinting).
Los estudios entre gemelos orientan en la valoración de esa heredabilidad, al comparar la frecuencia de las enfermedades de base alérgica entre gemelos monocigotos y dicigotos; los gemelos monocigotos son genéticamente idénticos y en consecuencia si la causa fuese sólo genética la concordancia sería entre ellos del 100%; la reducción de este porcentaje nos indica el grado de influencia ambiental. Por el contrario si solo fuesen los factores ambientales los responsables, la incidencia sería igual entre los monocigotos y los dicigotos, lo cual no es cierto; distintos estudios indican unas cifras de concordancia entre los monocigotos del 40-60% dependiendo de la manifestación estudiada (niveles plasmáticos de IgE, hiperreactividad bronquial, asma, dermatitis, rinitis, etc.) y del 15-25% entre los dicigotos. Las diferencias de concordancia entre monocigotos y dicigotos nos indican el componente genético, y parece evidente que los factores genéticos son importantes en la producción total de IgE mientras que la respuesta de IgE específica está preferentemente influida por factores ambientales y relacionada con el sistema HLA (1).
Pese al claro papel de los factores genéticos, todos los estudios fallan en el momento de establecer un patrón de herencia mendeliana para cualquiera de los rasgos valorados (forma clínica, niveles séricos de IgE, reactividad bronquial, etc.) dado que ninguno de los propuestos (autosómico dominante, autosómico recesivo, codominante, etc.) se ajusta a la realidad.
ESTRATEGIAS PARA DETECTAR LOS GENES RESPONSABLES DE PATOLOGIA
Las posibilidades de manipulación del material genético (DNA), permiten mediante los estudios de ligamiento para genes candidatos o para marcadores polimórficos, seguir la pista a la cosegregación de un fenotipo determinado asociado a los marcadores, los cuales se heredan siguiendo las leyes de Mendel y se pueden seguir a lo largo de las generaciones; de este modo se constata si un paciente asmático o un niño alérgico hereda el mismo alelo marcador de su padre o madre también afecto, mientras que los hermanos sanos heredan el otro alelo. Los marcadores suelen ser secuencias altamente repetitivas y polimórficas entre la población que se localizan cerca de los genes.
Búsqueda de genes candidatos: Cuando el producto de un gen se sospecha que está implicado en la etiopatogenia de una enfermedad o se ha comprobado en un modelo animal, se buscan polimorfismos en el gen (variaciones en la secuencia del DNA que determinan diferentes alelos) y se intenta relacionarlos con la enfermedad (en el caso que nos ocupa suelen relacionarse con los parámetros utilizados en el diagnóstico como los niveles de IgE total y específica, la hiperreactividad bronquial, el fenotipo, etc.), buscándolos en los individuos afectos y en los sanos (población control). Si un alelo se encuentra con mayor frecuencia en los enfermos que en la población control se dice que hay asociación del alelo con la enfermedad, debiendo presentar el valor de P inferior a 0.0001 para que la asociación sea significativa. Se suele observar en los casos positivos que el progenitor afecto transmite el alelo asociado con la enfermedad a los hijos afectos con más frecuencia que el alelo no asociado. En todos estos casos se debe aclarar si el polimorfismo puede alterar la función del gen y ser responsable del cuadro (verdadera mutación)
Clonaje posicional. Se basa en estudios de ligamiento y no es preciso conocer la patofisiología de la enfermedad; se traza la herencia de secuencias de DNA polimórficas que actúan como marcadores y se trata de averiguar si estos se segregan en la familia con la enfermedad. Si la enfermedad se segrega o hereda con un determinado haplotipo (alelo), se deduce que están muy próximos (ligados). Conociéndose la posición de esos marcadores se puede situar inicialmente el gen a investigar en una región del cromosoma. Seguidamente se mira si los genes que hay en esa región tienen funciones que puedan relacionarse con la enfermedad y puede ser un gen candidato. El estudio de esos genes, sus polimorfismos y las posibles repercusiones funcionales de éstos, permitirán en ocasiones establecer una relación causal.
Estos y otros métodos son muy útiles en las enfermedades monogénicas, pero plantean problemas en las enfermedades complejas como el asma, dado que el fenotipo es el resultado de la interacción de múltiples genes cada uno de ellos con poca influencia, pero con carácter aditivo sobre el fenotipo. Sin embargo, es la búsqueda de genes candidatos la que puede ayudar a conocer el patrón de herencia y los distintos genes implicados.
GENES RELACIONADOS CON LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
Los estudios de ligamiento entre atopia, asma y hiperreactividad bronquial y los diferentes genes cuyos productos intervienen en la reacción alérgica, están permitiendo considerarlos como genes candidatos que de algún modo intervienen en esta patología (Tabla I).
| Tabla I | ||
| Algunos genes candidatos de la alergia y sus loci génicos (20) | ||
| Locus | Gen | Función |
| 5q31 | IL3,4,5,9,13,GN-CSF | citoquinas |
| 5q32 | Adrenorreceptores beta2 | broncodilatación |
| 6p | complejo HLA | presentar antígeno |
| 6p21.3 | TNF-alfa | citoquina |
| 11q13 | FCeR1 | transducción de señales |
| 12q | interferón gamma | inhibir células Th2 |
| 12q | nítrico-óxido-sintetasa, factor de crecimiento del mastocito | mediadores inflamatorios |
| 13q | esterasa D | ? |
| 14q | complejo TCR alfa/gamma | activación células T |
Cromosoma 5: En este cromosoma, en la región 5q31-q33, hay una serie de genes muchos de los cuales regulan la producción de IgE directa o indirectamente y que afectan a la activación y proliferación de células envueltas en el proceso inflamatorio que acompaña a la hiperreactividad bronquial, a la alergia y al asma; se encuentran en esa región el cluster de la interleukina 4 (IL-4) con los genes de la IL-13, -4, -5. -3, el regulador del interferón (IRF 1) y el factor estimulante de las colonias granulocitos-macrófago (GM-CSF), la interleukina 9 (IL-9) y el adrenorreceptor beta 2 (B2AR). Estudios de ligamiento con distintos marcadores de esa región (2-7), muestran una estrecha relación entre la IgE no específica, la hiperreactividad bronquial y el asma y los genes IL-4 y B2RA, sugiriendo que éstos o alguno muy próximo a ellos regulan la producción de IgE no antigeno-específica, y que parecen predisponer al asma.
También se han observado polimorfismos en esos genes y en sus promotores (8-9), cuya frecuencia en la población normal y en la asmática es similar, pero que parecen relacionados con variaciones clínicas en los pacientes asmáticos (menor respuesta a los broncodilatadores, presencia de asma nocturna) o con cambios de actividad en la molécula con aumento en la síntesis de IgE. Estos polimorfismos, especialmente los del B2AR, no predispondrían al asma sino que influirían en la evolución y en la respuesta terapéutica.
Cromosoma 11: Un ligamiento positivo entre atopia, hiperreactividad bronquial y la región del cromosoma 11q13 ha sido establecida en especial en los casos de transmisión materna (10-12). En esta región se encuentra el gen de la subunidad beta del receptor de alta afinidad de la IgE (FceRI-B) que tiene un importante papel en la degranulación del mastocito y en la alergia mediada por IgE. Este gen ha sido propuesto como candidato para ese ligamiento y se han descrito polimorfismos en el cuarto dominio transmembrana de la proteína: sustituciones de leucina en las posiciones 181 y 183 (Leu 181, Leu 183), (13) cuya relación con la patología atópica no está bien establecida dado que no todos los estudios son concluyentes. Otro polimorfismo, presencia de una glicina en posición 237, GIY 237, parece estar ligado al asma y a la hiperreactividad bronquial (14-15), aunque todavía no está claro si es una mutación causal o se trata de un desequilibrio de ligamiento entre el polimorfismo y otro gen.
Cromosoma 12: Se ha detectado ligamiento entre asma, niveles séricos elevados de IgE y marcadores de los brazos largos del cromosoma 12q; en esa región se encuentran diferentes genes candidatos: interferón gamma, factor de crecimiento del mastocito, factor de crecimiento insulin-like y la forma constitutiva de la óxido-nítrico-sintetasa. Estrecha relación entre atopia y un marcador muy próximo al gen interferón gamma (D12S97), parece confirmarse (16).
Cromosoma 6: La relación entre el sistema HLA y la respuesta inmune es ampliamente conocida y los genes encargados de reconocer al antígeno son candidatos para la patología alérgica, de ahí que se hayan realizado diferentes esfuerzos para establecer ligamientos entre ésta y el sistema HLA. Se ha observado ligamiento entre determinados haplotipos (alelos) HLA y respuesta de IgE específica (17-18) respuesta al antígeno Amb aV y el (DRB1*1501DR2), asma provocada por aspirina y DQ2, asma ocupacional y TDI (DQB1*0503). Se ha observado sociación entre el asma y la elevación de los niveles hemáticos del factor de necrosis tumoral (TNF alfa) (19), relacionándose con el complejo mayor de histocompatabilidad (6p21.3).
Muchas otras regiones cromosómicas y diferentes genes localizados en ellas están siendo valorados en estudios de ligamiento con la atopia, el asma, la hiperreactividad bronquial, dermatitis atópica, etc.: gen del receptor de las células T, con locus en 14q11.2 y respuesta antígeno IgE específica; polimorfismos del gen 5-lipoxigenasa y asma; gen del actor activador de plaquetas y asma; factor beta 1 transformante del crecimiento y atopia (20), en un esfuerzo de identificar los genes que en mayor o menor grado influyen en este tipo de patología y cuyo conocimiento permita unas medidas profilácticas y terapéuticas más eficaces.
En un trabajo colaborativo sobre la genética del asma (21), la búsqueda a través del genoma de pares de hermanos asmáticos en tres diferentes grupos raciales, ha detectado seis nuevas regiones que muestran ligamiento con la enfermedad: 5p15, 17p11.1-q11.2, 11p15, 19q13, 2q33 y 21q21, y confirman otras cinco previamente aportadas: 5q23-31, 6p21.3-23, 12q14-24.2, 13q21.3qter, y 14q11.2-13. Muchos de los estudios realizados y otros en curso deberán ser confirmados a través de su reproducción por otros grupos de investigadores de este campo.
Parece pues evidente que las enfermedades de base alérgica están causadas por múltiples genes con efectos aditivos, que su transmisión no sigue una herencia mendeliana clara, que son genes responsables de susceptibilidad para la patología alérgica, que su número e importancia pueden variar según los grupos étnicos, y que esas diferencias genéticas, unidas a diferencias en la exposición ambiental, pueden ser la causa de las diferencias en la prevalencia y gravedad de la enfermedad observada entre los diferentes grupos estudiados, a lo que se debe sumar las dificultades que se presentan en el momento de establecer parámetros que definan el fenotipo patológico.
SUMMARY
Complex diseases, including diseases of allergic origin (asthma, rhinitis, dermatitis), tend to cluster in families, suggesting the existence of a genetic predisposition that has been confirmed by the family and twin studies. However, it is difficult to establish a clear Mendelian pattern of inheritance and it is accepted that multiple genes exist which have an additive effect (polygeny) and interact with environmental factors (multifactorial polygenic mechanism) to cause not only the atopic constitution but also the pathology that derives from it. Advances in genetics and molecular biology, through linkage studies in chosen family nuclei and different population groups, are facilitating the location of chromosomal regions related with allergic pathology. The genes situated in these regions are considered candidate genes, and the genes themselves and the functions that they control are studied in relation to allergic disease. Although there are regions and candidate genes distributed throughout the genome, chromosomes 5, 6, 11, and 14 contain genes whose responsibility for susceptibility to atopy, asthma and bronchial hyperrreactivity is accepted and whose polymorphisms could be risk factors. The study of these genes and many other candidate genes may clarify some etiopathogenic aspects of diseases of allergic origin and improve their prophylaxis and therapy.
Key words: Genetics and allergy.
BIBLIOGRAFÍA
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Síntesis y modulación de la IgE en el recién nacido
A. Blanco Quirós
Área de Pediatría. Facultad de Medicina. Valladolid.
RESUMEN
La síntesis de anticuerpos de clase IgE se produce en células plasmáticas tras la activación de linfocitos B mediante dos diferentes señales. Es necesaria la presencia de interleukina-4 (IL-4) en el microambiente y además el contacto íntimo entre células B y T por medio de la molécula CD-40 y de su ligando específico (CD-40L). Esta activación de los linfocitos B también la pueden provocar los mastocitos.
La IgE no atraviesa la placenta pero los fetos son capaces de sintetizarla y se intentó identificar a los niños con alto riesgo de hacerse atópicos mediante la determinación de IgE en sangre de cordón. El sistema no resultó totalmente satisfactorio porque intervienen muchos otros factores, sin embargo está probado que la sensibilización intrauterina es posible.
La alergia mediada por IgE está condicionada por un predominio de los linfocitos Th2 (secretores de Il-4, IL-5 e IL-10) sobre los linfocitos Th1 (secretores de IL-12 e IFN*). Este desequilibrio ocurre de forma fisiológica en el feto y la estimulación Th1 causa el aborto. Al nacer todavía se mantiene el predominio funcional Th2, probablemente debido a una inmadurez de las células dendríticas, presentadoras de antígeno. En los siguientes meses tiene lugar una maduración que no es paralela a todos los niveles, mientras que en la mucosa intestinal se dirige hacia la tolerancia y es más rápida, en la mucosa respiratoria se dirige hacia la respuesta Th1 y ocurre más lentamente. Probablemente las sensibilizaciones durante la vida fetal y neonatal tengan gran interés porque generan células memoria de tipo Th2 que pueden facilitar respuestas atópicas en el futuro.
Palabras clave: Recién nacido. Atopia. Inmunidad. IgE. Linfocitos Th1/Th2. Citoquinas.
SÍNTESIS DE IgE
La síntesis de la IgE está regulada al menos por dos diferentes señales. La mejor conocida es la mediada por la interleukina-4 (IL-4) que induce el "switch" o cambio de síntesis de IgM a IgE (1). Hay varias citoquinas que frenan la producción de IgE y entre ellas cada vez se presta más importancia al IFN*, liberado por la IL-12, sospechándose que la deficiente regulación de esta pareja de citoquinas induce la síntesis de IgE y la atopia. Por el contrario, la IL-5 y la IL-6 son agonistas de la IL-4 (2, 3). La segunda señal radica en el íntimo contacto entre linfocitos B y T, a través del receptor CD40 y de su ligando el CD40-L. Sobre esta segunda señal intervienen ciertos factores IgE-facilitadores, como el virus de Epstein Barr, la hidrocortisona o el CD58 (1). Todos los esteroides naturales aumentan la producción de IgE, al menos in vitro, mientras que carecen de acción la ACTH, TSH, tiroxina, epinefrina, insulina o glucagón (4). Además de los linfocitos, participan los mastocitos que también son productores de Il-4 induciendo así la expresión del receptor CD40 y con ello la síntesis de IgE (5).
MARCADORES ATOPICOS EN EL RECIÉN NACIDO
La mayoría de los intentos por detectar recién nacidos atópicos se centró precisamente en la búsqueda de niveles altos de IgE en sangre de cordón, pero los resultados son poco satisfactorios y bastantes autores niegan valor predictivo a la IgE neonatal (6). En un estudio colaborativo alemán, el test de Apgar, los problemas neonatales, el peso al nacimiento y la paridad no influyeron sobre la IgE en sangre de cordón (7). Algunos autores, pero no todos, hallaron relación con la edad de gestación; recogiéndose por lo general cifras superiores en los varones (6-8). Unos comunicaron niveles altos en hijos de madres fumadoras (9) y otros no, encontrándolos por el contrario en hijos de madres consumidoras de cafeína o alcohol (10). En algunos estudios la IgE neonatal sólo está aumentada cuando hay antecedentes familiares atópicos y en bastantes de ellos sólo cuando la alérgica es la madre (7, 10-12), pero se duda si la influencia materna es realmente genética o si es intrauterina. Se descartó que la infección prenatal por ciertos virus o por toxoplasma aumente la IgE fetal (13). Todo esto indica que hay factores no relacionados con la atopía que también repercuten en la IgE neonatal, por lo que sus incrementos deben ser valorados con cautela (10).
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS TH1/TH2
Cada vez está más aceptado que la atopía ocurre a consecuencia de una desproporcionada función de una subclase de linfocitos CD4+ (T helper) denominados Th-2 caracterizados por la aumentada síntesis de ciertas citoquinas, especialmente IL-4, IL-5 ó Il-10 (14, 15). La IL-4 es necesaria para sintetizar IgE, mientras que la Il-5 participa en la activación y multiplicación de los eosinófilos. Quizá el exceso de actividad de las células Th-2 se deba a un fallo de las células complementarias, Th-1, formadoras de Il-1 e IL-12 y posteriormente de IFN* (16). Todo indica que la Il-4 y la Il-12 son las citoquinas fundamentales y específicas de cada una de las dos subpoblaciones, con la particularidad de causar acciones recíprocas; en tanto que la IL-4 frena la maduración de las células Th-1 y la Il-12 inhibe las Th-2 (17) (Fig. 1).
Fig. 1--Las células dendríticas y otras, presentan el antígeno a linfocitos CD4- (Th0) que según las citoquinas presentes en el microambiente se convertirán en Th1 o en Th2. Las primeras liberan especialmente Il-12 e IFNg, favoreciendo su propio predominio, mientras que las Th2 liberan IL-4, Il-5, Il-10 ó Il-13, haciendo lo propio. La maduración de una de estas líneas frena la contraria por lo que el equilibrio puede romperse fácilmente. Las células Th2 en presencia de Il-4, y contactando con la molécula CD-40 de los linfocitos B, provocan una maduración a células plasmáticas formadoras de IgE. Los mastocitos refuerzan esta acción Th2 porque también liberan Il-4 y estimulan la aparición de moléculas
La dicotomía Th1/Th2 también se aplica a la inmunidad antiinfecciosa. La IL-2 activa las células K y NK que sintetizan IFN* y es fundamental para la defensa contra gérmenes intracelulares (18), como la micobacterium tuberculosis (19). Por el contrario, las células Th-2, liberadoras de Il-4 e Il-5, participan especialmente en la defensa frente a gérmenes extracelulares que precisan síntesis de anticuerpos (17). Al gunos autores propusieron que el incremento de la atopía observado en los países desarrollados se debe al cambio de las enfermedades infecciosas infantiles ocasionado por las vacunaciones masivas y la disminución de la tuberculosis (20). Esto justificaría también la menor presencia de atopía en familias numerosas con múltiples contagios domésticos (21).
Tanto para las enfermedades alérgicas como para las infecciosas se propuso un paradigma Th-1/Th-2 que llevado a su extremo es insostenible (22, 23), porque las acciones de algunas interleuquinas no son totalmente específicas de ninguna de las dos subclases y además algunos receptores celulares son comunes para varias interleuquinas. En algunas enfermedades como la dermatitis atópica, en la fase precoz hay una reacción local de carácter Th-2 que progresivamente se hace Th-1, como también ocurre en períodos de mejoría (24). Parece que la maduración de células Th-0 hacia Th-1 o Th-2 es reversible y la dicotomía Th-1/Th-2 no es absoluta, existiendo células con patrón mixto de secreción de interleuquinas (25).
Más tarde se comprobó que en las células CD8+ (T citotóxicas) también hay dos subpoblaciones similares a las halladas en las CD4+ por lo que parece propio hablar también de linfocitos Tc1 y Tc2. Sin embargo estas células segregan niveles de citoquinas mucho más bajos que las células Th1/Th2 y se tiene poca información de lo que pudiera ocurrir en el período neonatal y en situaciones patológicas, incluida la atopía (26).
SITUACION NEONATAL
El predominio de la función Th-2 sobre la Th-1 parece probado en la atopía y estar ya presente en los primeros meses de vida (27, 28). Muy probablemente el desequilibrio esté condicionado genéticamente, pero falta la prueba definitiva y determinados estímulos antigénicos intrauterinos y perinatales también pueden intervenir precozmente.
Durante la gestación, la unidad fetoplacentaria muestra un predominio de la función Th2, que en cierto grado también ocurre en las células maternas (29). El predominio Th2 es necesario para la continuación del embarazo y la activación Th1 por infecciones, parásitos y otras causas provoca abortos (30). En este mecanismo la acción de IL-10 es fundamental porque su inyección a ratones preñados disminuye las pérdidas fetales, mientras que los anticuerpos anti-IL-10 los aumentan (30). En el hombre se supone que la situación es semejante y que además de los factores hormonales, el predominio fetal de la IL-4 e IL-10 sobre la IL-12 e IFN*, favorece el normal curso del embarazo.
Los linfocitos de fetales son capaces de sensibilizarse intrauterinamente frente a alergenos que llegan a través de la placenta, desde la madre, especialmente en el último trimestre del embarazo. Esta capacidad era conocida con respecto a antígenos alimentarios, pero también se comprobó para los neumoalergenos, concretamente desde la 22 semana de gestación, frente a polen de abedul (31). Lógicamente esta sensibilización intrauterina sigue un patrón del tipo Th2.
El recién nacido mantiene el desequilibrio Th2 que seguramente es todavía más exagerado en los niños con alto riesgo de atopía, puesto que en ellos se demostró una alterada aproducción de IFN* tras la estimulación linfocitaria con toxinas bacterianas (32). Por consiguiente hasta las propias defensas anti-infecciosas puedan estar implicadas. En gran parte el desequilibrio parece radicar en una inmadurez de las células dendríticas que presentan el alergeno hacia células Th2, más que en un defecto de los propios linfocitos (33). La maduración funcional de las células dendríticas en la mucosa respiratoria es muy lenta, tardando bastante en generarse una respuesta Th1 adulta frente a neumoalergenos (34). Otra cuestión fundamental para el porvenir atópico de estos lactantes es que la reacción inmunitaria ocasionada durante este período de inmadurez genera células memoria de tipo Th2 frente a los alergenos ambientales que posteriormene se va desviando hacia Th1, para los neumoalergenos y hacia la tolerancia para los alimentos (35), pero es probable que este proceso de maduración se vea interferido por factores genéticos y ambientales. Hay una creciente evidencia de que ciertas infecciones pueden estimular selectivamente las células Th1 o las Th2. Por otra parte, probablemente sea más lento en niños con antecedentes atópicos familiares.
Se calcula que alrededor de los cinco años de edad la respuesta frente a los alergenos ya es similar a la de un adulto, en los que el 100% de los individuos ya tienen una respuesta linfoproliferativa frente a neumoalergenos, mientras que por el contrario tan sólo un 20% la mantiene frente a trofoalergenos (35).
SUMMARY
The synthesis of IgE class antibodies takes place in plasma cells after activation of B lymphocytes by two different signals. The presence of interleukin-4 (IL-4) in the microenvironment and intimate contact between B and T cells through the CD-40 molecule and its specific ligand (CD-40L) are necessary. Lymphocyte activation also can be induced by mast cells.
IgE does not cross the placenta, but fetuses are capable of synthesizing it. We attempted to identify children at high risk of atopy by determining IgE in umbilical cord blood. The system was not entirely satisfactory because many other factors are involved, but it demonstrated that intrauterine sensitization can occur.
IgE-mediated allergy is conditioned by the predominance of Th2 lymphocytes (secretors of IL-4, IL-5, and IL-10) over Th1 lymphocytes (secretors of IL-12 and IFN*). This imbalance is physiological in the fetus and Th1 stimulation causes miscarriage. At birth, the functional predominance of Th2 continues, probably because of the immaturity of the dendritic antigen-presenting cells. An irregular maturation process takes place in the following months; for instance, while the intestinal mucosa tends towards tolerance and matures more rapidly, the respiratory mucosa tends toward the Th1 response and is slower. It is likely that sensitization during fetal and neonatal life is interesting because it generates type Th2 memory cells that can predispose toward atopic responses in the future.
Key words: Newborn. Atopy. Immunity. IgE. Th1/Th2 lymphocytes. Cytokines.
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Epidemiología y cronología de las enfermedades alérgicas y sus factores de riesgo
J. L. Eseverri, M. Cozzo, A. M.ª Marín y J. Botey
Servei d''Al.lergologia i Immunologia Clínica Pediàtrica. Hospital Universitari Materno-Infantil "Vall d''Hebron". Barcelona.
RESUMEN
El incremento de las enfermedades alérgicas en las sociedades occidentalizadas es un hecho constatado a través de todos los estudios epidemiológicos. Diversos son los factores de riesgo que se han aducido para justificar dicho incremento, pero sin embargo no todos son concluyentes.
Hemos querido recoger el tipo de pacientes que consultan a una Unidad Hospitalaria de Alergología Pediátrica, en función del tipo de patología, factores de su entorno y tiempo de latencia entre la edad de inicio de sus síntomas y el momento en que son remitidos para estudio alergológico.
Evaluamos 200 niños con un rango de edad entre 1 mes y 15 años los cuales, distribuidos por patología, 119 eran remitidos por manifestaciones respiratorias (asma, rinitis, tos...), 46 por patología secundaria a toma de contacto con alimentos y 35 por reacciones adversas supuestamente debidas a fármacos.
Entre los factores de riesgo, los antecedentes familiares se hallaban presentes en el 69% de los niños, ambiente tabáquico en el 63,5%, todos nuestros pacientes procedían de ambiente urbano y urbano-industrial. No hallamos relación alguna entre el tipo de patología y mes de nacimiento.
La historia natural de su enfermedad alérgica sigue una secuencia A. Alimentos-A. Respiratoria-Alergia medicamentos. En todos los casos nos hallamos ante una demora importante desde el punto de vista diagnóstico siendo los que mayor premura acuden a nuestro servicio los lactantes (por supuesta alergia a proteína de leche de vaca y aquellos que sospechan una reacción adversa a fármacos.
Es evidente que en los últimos años estamos asistiendo a un incremento importante de las enfermedades alérgicas, siendo los países industrializados aquellos que más evidencian dicho incremento, y desde el punto de vista clínico, manifestaciones tales como asma, rinitis y dermatitis atópica en las que todos los grupos de trabajo apuntan como las responsables del aumento de la prevalencia alérgica.
Los estudios epidemiológicos basados en muestras poblacionales amplias siguiendo metodologías no siempre uniformes, con criterios de selección distinto, diferencias étnicas y geográficas..., hace que en la actualidad los datos de los que disponemos sean difíciles de comparar. Es por ello aconsejable que cuando nos planteemos la realización de estudios epidemiológicos apliquemos todo un modelo que permita comparar los distintos estudios.
Nuestro objetivo es valorar el tipo de pacientes que demandan estudio alergológico en función de las distintas patologías que presenta y según las distintas metodologías diagnósticas establecer una serie de consideraciones en función de falsas alergias o no alergias, tiempo de demora en estudio, patologías más frecuentes, entorno ambiental, y para ello los datos que vamos a ofrecer serán los obtenidos de una muestra de 200 niños que consultar por primera vez nuestro servicio a lo largo de un año natural.
Palabras clave: Epidemiología y cronología. Enfermedades alérgicas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Hemos seleccionado 200 historias consecutivas que consultan por vez primera por supuesta manifestación alérgica y se concluye el estudio estableciendo un diagnóstico. Se trata de 137 niños y 63 niñas con edades comprendidas entre 1 mes de vida y 15 años, siendo la media de en el momento de su estudio 4,94 años, si bien la media de inicio de sus síntomas fue de 2,60 años.
Con el fin de facilitar los datos obtenidos los hemos agrupado en tres grandes bloques:
Manifestaciones respiratorias: aquellos que consultan por asma, rinitis, tos...
Manifestaciones dérmicas: urticaria, angioedema, dermatitis atópica...
Manifestaciones relacionadas con fármacos.
A todo ello se ha seguido una secuencia diagnóstica basada en historia clínica; tests cutáneos por Prick Test, estudios funcionales respiratorios tanto con espirografía como por estudio de resistencias por interrupción de flujo, test de provocación nasal, conjuntival, bronquial, oral o labial, determinaciones de IgE e IgE específica, todo ello en función de la patología motivo de consulta, como de el/los alergenos implicados.
Especial mención merecería el estudio de los pacientes que consulta por supuesta alergia a fármacos del grupo anestésico, puesto que dada la complejidad de los fármacos utilizados así como la no siempre sugestividad de la historia clínica implica toda una batería de test cutáneo prick e intradérmicos a los distintos grupos (miorrelajantes, hipnóticos...) sin olvidar la posible implicación del latex como responsable de la supuesta reacción anestésica.
Nos planteamos la recogida de los siguientes datos, diagnóstico definitivo y su implicación con reacción IgE mediada; edad de inicio de su patología y tiempo de demora para su diagnóstico; presencia de antecedentes familiares; procedencia socioeconómica; influencia de tabaquismo pasivo; relación de su patología con el mes de nacimiento; alergenos implicados.
Los estudios estadísticos se han efectuado mediante un programa de estudios epidemiológicos: epidemiología (adaptado por EADA). Cálculo de media y varianza de unas variables cuantitativas así como la posible relación entre las variables por el test del Chi2.
RESULTADOS
De los 200 niños remitidos a nuestro Servicio para estudio alérgico, se pudo demostrar un mecanismo inmunológico en 162 niños lo que representa un porcentaje del 81%. De estos 200 niños, 119 consultaron por problemas de tipo respiratorio, 46 por manifestaciones dérmicas, involucrando con mayor o menor objetividad a algún alimento y 35 sugerían como responsable uno o varios fármacos (Fig. 1).
Fig. 1--Patología alergológica pediátrica.
El estudio familiar alérgico se consideró como positivo en 138 casos lo que supone un 69% de datos obtenidos por historia clínica sin que muchos de ellos puedan ser contrastados, ya que algunos habían sido confirmados por estudio alergológico y otros su historia clínica podía ser sugestiva.
Respeto al mes de nacimiento no hallamos diferencias demostrativas entre los distintos períodos estacionales, en los meses invernales había nacido 52 niños, 43 en primavera, 60 en los meses estivales y 45 en el otoño, siendo el mes de mayor índice de natalidad el mes de julio con 25 niños (Fig. 2).
Fig. 2--Relación de la patología alergológica con el mes de nacimiento.
En cuanto a la procedencia social nuestro hospital es centro de referencia de una población ubicada en la zona norte de Barcelona por lo que abarca toda la población de su entorno norte y zonas industriales ubicadas al este de la ciudad, se ha elaborado una catalogación en función del grado de estudios, situación laboral, profesión y ubicación territorial. Según ello, nuestros pacientes han sido distribuidos como sigue: 11 pertenecientes a clase alta, 27 clase media alta, 65 clase media, 52 clase media baja y 45 clase baja (Fig. 3).
Fig. 3--Relación de la patología alergológica con factores socio-económicos.
El ambiente tabáquico familiar se hallaba presente en 127/200 (63,5%) de los pacientes, distribuidos como sigue, en 62 hábitats era fumador exclusivamente el padre, en 23 era la madre la que se declaró fumadora, mientras que 42 niños debían sufrir la contaminación tabáquica procedente de ambos progenitores (Fig. 4).
Fig. 4--Hábito tabáquico familiar.
El motivo más frecuente del estudio fue la patología de carácter respiratorio (119 niños) y la entidad asma ocupa el primer lugar seguido de rinitis y tos espasmódica (como equivalente asmático).
De estos 119 niños, en 75 su patología era IgE mediada (63,02%) y en los otros 44 no pudimos demostrar un mecanismo inmunológico, lo que representa un 36,97% en patología respiratoria.
Los alergenos más frecuentemente implicados, como era de suponer, fueron en primer lugar los ácaros, que como único sensibilizante los hallamos en 50 niños y formando parte de una polisensibilización en 12 casos más, le seguían en frecuencia los mohos tipo Alternaria y Cladosporium que se hallaban sensibilizando concomitantemente a seis niños (polisensibilización ácaros-mohos), en tan solo un niño existía una monosensibilización a Alternaria. El polen de Parietaria monosensibiliza a cuatro niños mientras que en otros cuatro niños su sensibilidad se halla compartida (gramíneas, ácaros, olea). Los epitélios de animales se pudieron detectar en seis niños pero tan solo en dos como antígeno único (gato, caballo).
Analicemos un poco este grupo de pacientes que representa la mayor demanda asistencial. Los 75 niños en los cuales se halló una sensibilidad IgE mediada acuden a nuestra consulta a una edad media de 5,75 años pero inician su sintomatología a una edad media de 2,61 años lo que implica una demora en su diagnóstico de 3,1 años. Los 44 niños cuyo estudio inmunoalergológico fue negativo inician sus síntomas a una media de edad de 21 meses y son remitidos para estudio a una edad media de 4,44 años es decir, aunque mayor, también con una demora importante, 2,69 años.
Los niños con edad inferior a dos años que inician su patología respiratoria y que podrían ser encuadrados en el diagnóstico de asma del lactante, son 56, lo que representa un 28% del total de la consulta, 37 de ellos el estudio fue negativo (66,07%) y en 19 positivo, todos ellos sensibilizados a los ácaros, es decir un 33,9%.
La patología dérmica expresada como urticaria aislada o concomitante con angioedema, todos aquellos exantemas o rashes, así como dermatitis atópica y que por historia clínica eran sugestivos de ser desencadenados por trofoalergenos, se les practicó tests cutáneos con batería estandar o con producto nativo, con posterior provocación oral. Se realizó en 46 pacientes, es decir, supone un 23% de nuestra demanda siendo positivo en 37, que representa un 80,43% de los estudios encaminados a detectar la etiología inducida por alimentos. Los más frecuentemente implicados fueron: huevo en 11 casos, frutos secos en .... casos. La edad media de estos pacientes en el momento de iniciar su sintomatología fue de 1,18 años mientras que cuando se decide su estudio la media de edad es de 3,24 años, con una demora en su estudio de 2,06 años, excepción hecha en los casos de alergia a proteína de leche de vaca, y que podrían ser subsidiarios de la introducción de fórmulas alternativas.
Manifestaciones fundamentalmente dérmicas eran presuntamente consecuencia de una reacción adversa a fármacos. La edad media de estos niños fue de 5,59 años en el momento de su estudio mientras que tenían una edad media de 4,02 años, cuando habían presentado su sintomatología. 35 niños fueron subsidiarios de dicho estudio, lo que supone desde el punto de vista epidemiológico un porcentaje del 17,5% de demanda. Los fármacos implicados fueron Betalactámicos, Cotrimoxazol, Anestésicos Carbamazepina y Acetíl Salicílico. Tan solo en seis casos pudimos constatar una implicación inmunológica lo que supone un 17,14% de positividades y que en el conjunto global de la encuesta supone un 3% de la etiología alérgica. Es curioso que las reacciones adversas a fármacos son las que más inquietud plantea a las familias y por ello su demora en el estudio es la menor (1,57 años).
Por lo que respecta a la supuesta patología inducida por anestésicos (seis niños) en tan solo uno de ellos se vio implicado un miorrelajante (Atracurio) y en dos de ellos se detectó una sensibilización al Latex.
Los otros fármacos implicados fueron Amoxicilina en dos casos, Sulfametoxazol en un caso, Carbamecepina en un caso y AAS en otro, en todos ellos la confirmación diagnóstica se realizó con test de provocación.
DISCUSION
El aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas en los últimos años es un hecho constatable por todos, los distintos estudios epidemiológicos realizados con el fin de confirmar esta evidencia sí lo constatan. Este hecho es más evidente a partir de la década de los 80 siendo el asma, la rinitis y la dermatitis atópica las entidades que más destacan en el cómputo global de dicho incremento, siendo la población occidentalizada la que sufre esta mayor prevalencia (1).
La mayoría de estudios encaminados a determinar la prevalencia de alergia se realizan en grandes comunidades siendo la población escolar la que aporta mayor número de estudios. La metodología utilizada en la mayoría de los casos se fundamenta en la recogida de datos en base a cuestionario más o menos complejos siendo en menor proporción aquellos que se complementan con confirmación de la etiología mediante estudios inmunoalergológicos o estudios de la función pulmonar.
En España disponemos de dos estudios en este sentido, uno de ellos efectuado por la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Pediátrica (2) en la que se concluye que la incidencia de enfermedades alérgicas sobre una encuesta de 6.996 niños (4-17 años) y considerando exclusivamente aquellos que se consideran como "casos ciertos" es de 13,3% siendo el asma y la rinitis las entidades más frecuentes, siguiendo en frecuencia alergia medicamentos, alimentos y dermatitis atópica.
Un estudio realizado en la provincia de Cádiz (3) también sobre cuestionario y asimismo en población infantil, sobre una muestra de 2.572 escolares la prevalencia de alergia tanto de índole respiratorio como dérmico-alimentario se establece alrededor del 22,7% con pequeñas variaciones en relación a la distintas zonas encuestadas.
Nuestro estudio de prevalencia, no está basado en población general, sino en pacientes que previamente han sido seleccionados por la asistencia primaria (80%) lo que indiscutiblemente ha actuado como cribaje de otros patologías que no son desde el punto de vista sugestivo subsidiarias de estudio. Por ello nuestro planteamiento es distinto puesto que exponemos en esta presentación aquellos que los pediatras están demandando a nuestro servicio y que es lo que nosotros podemos ofrecerles. Efectivamente sobre la muestra analizada podemos decir que el 59% de los enfermos que nos son remitidos tienen una patología de etiología alérgica confirmada.
Establecido este preámbulo, algunos de los resultados que hemos obtenido se enmarcan en los mismo datos que se recogen en los distintos estudios de población general. La historia natural de la alergia confirma que las manifestaciones secundarias a sensibilización alimentarias son las que se presentan más tempranamente, en nuestra experiencia la edad media de inicio de la sensibilización alimentaria es de 14,18 meses siendo estadísticamente significativa (p < 0,0001) a la media de edad de los problemas respiratorios, 31,37 meses (p < 0,0001) al igual que con la consulta pro reacción adversa a fármacos cuya edad media de inicio de síntomas se halla a los 48,34 meses (p < 0,0001) (Fig. 5).
Fig. 5--Edad de inicio-edad de estudio.dos veces superior si se trata de un solo progenitor y tres veces si son ambos padres los atópicos (4).
Los antecedentes familiares de atopia, en nuestra revisión el 69%, son los que unánimemente se consideran como el mayor factor de riesgo, siendo
El status socioeconómico no parece tener relación con la prevalencia de enfermedades alérgicas, en nuestra experiencia si bien existe una curva de distribución desplazada hacia las clases media, media-baja, es evidente que la mayoría de niños son pertenecientes a una clase media (5).
Los factores ambientales así como la presencia de infecciones durante el primer año de vida son factores favorecedores del incremento de las enfermedades alérgicas. Nuestra experiencia confirma que tanto la patología respiratoria como dérmica se inicia mayoritariamente antes de los 24 meses (6, 7) época etária en la que las infecciones víricas ocupan un lugar preferencial de la patología Pediátrica. El 47,05% de nuestros niños (56/119) iniciaron sus síntomas antes de los dos años. En un estudio retrospectivo en Suecia (1991) sobre una cohorte de 1.115 cuestionarios refieren que el asma se halla íntimamente relacionado a la frecuencia de infecciones (que se ven incrementadas con la asistencia a guardería), sobre todo en aquellos niños que inician sus manifestaciones antes del año de vida (4).
La presencia de tabaquismo familiar ha sido motivo de múltiples controversias. Nuestra población de niños se ven sometidos seriamente a este tipo de contaminante (127/200, lo que representa el 63,5% de los hábitats) sin que hayamos hallado una relación manifiesta entre la frecuencia y gravedad de sus manifestaciones asmáticas). Similar conclusión se confirma en otros estudios (8); en el caso de los niños suecos (4) el ambiente tabáquico familiar durante el primer año de vida era del 39% no hallando que influya sobre el riesgo de alergia ni la severidad del asma. Similares resultados son los obtenidos por Moussa, 19,2% atópicos frente a 18,7% controles (9).
El asma es sin duda la entidad más frecuente con amplias variaciones según los países habiéndose involucrado diversos factores ambientales como responsables de dichas diferencias, sin embargo, en todos los casos es factible responsabilizarlos. En nuestra casuística la demanda de estudio sobre patología respiratoria 63,02% de todos los niños remitidos. Datos similares obtiene Arminda en un estudio similar, pero limitado a población asmática en un hospital pediátrico en Coimbra (10); la diferencia a nuestra casuística radica en la procedencia de los niños portugueses dado que la mayor parte de ellos son consultas interdepartamentales del propio hospital, a diferencia de los nuestros que son remitidos mayoritariamente por asistencia primaria. La procedencia de los niños por nosotros estudiados es urbana y zona industrial.
Sobre una población infantil (713 niños) que viven en dos ciudades cercanas a Sidney y cuya única diferencia es la existencia de una planta incineradora en una de ellas y tras ser sometidos a una encuesta alergológica mediante prick test y estudio de hiperreactividad bronquial mediante histamina la incidencia de asma en dicha población es de 13,7% sin que existan diferencias estadísticamente significativas entre ambas poblaciones (11).
Tomando como modelo dos ciudades distintas desde el punto de vista de contaminación atmosférica una de la antigua Alemania del Este y otra de la Alemania del Oeste y estudiando poblaciones infantiles mediante encuesta alergológica y confirmación mediante prick test y estudio de hiperreactividad con aire frío se observa una mayor prevalencia del asma en los niños del Oeste (8,6%) que en los del Este (7,3%), también la rinitis fue más frecuente en los niños alemanes del Oeste, 8,6% vs 2,7%. En ambas zonas la prevalencia de atopia disminuye si aumenta el número de hijos (12).
El hábitat en zona urbana es un factor que pudiera decantar la prevalencia de enfermedades alérgicas en contraposición con los residentes en zona rural. Nuestros niños proceden de ambiente urbano y dada las características de las viviendas ubicadas en una zona geográfica de ámbito marítimo, y prácticamente el 110% en viviendas de bloques, es evidente que nos hallamos ante un ecosistema idóneo para que sean los ácaros los alergenos mayoritariamente presentes en el ambiente doméstico, a ello hemos de sumar la cada vez más frecuente presencia de animales de compañía, diversos estudios confirman estos mismos datos (13, 14). Sobre un cuestionario realizado a 5.412 niños en edad escolar, en una comunidad turca la prevalencia acumulada de asma fue del 16,3%, la rinitis la manifestaban el 12,3% y en el 2% se constató la presencia de dermatitis atópica no observándose diferencias significativas entre los residentes en zona urbana y zona rural. Como factor de riesgo tan solo se puede confirmar la existencia de antecedentes familiares y el contacto o no de animales domésticos (5, 15).
Los factores climáticos especialmente el grado de humedad es un factor que favorece la parasitación doméstica por ácaros (16, 17), sería el caso de la población motivo de nuestro estudio, numerosas encuestas confirman la relación humedad-ácaros. Estudios realizados por Hayashi (18) mediante cuestionario en población escolar de dos ciudades con clima diferente, la prevalencia de enfermedades alérgicas fue del 30,5% en los niños que residían en la ciudad con clima subtropical frente al 19,1% en aquellos niños cuya ciudad era de clima templado.
Las manifestaciones secundarias a etiología alimentaria representan la segunda causa de demanda en nuestro servicio, representando de el 23% de todos los estudios, son los pacientes que más precozmente inician su sintomatología, sin embargo, si exceptuamos aquellos niños que por necesidades vitales de alimentación precisan lactancia, su demora en el estudio supera los dos años. La etiología de sus manifestaciones en las primeras etapas no difieren del resto de la población, a esta edad de los niños de otras áreas geográficas, siendo la leche y el huevo así como el pescado los que ocupan prácticamente el 80% de las sensibilizaciones, sin embargo en nuestra casuística observamos que los frutos secos, representan numéricamente el segundo lugar, prácticamente igual que el huevo (10/11), ello como es lógico va en función de los hábitos dietéticos de la zona.
En los últimos años estamos asistiendo a una desviación del tipo de estudios que son demandados a nuestros servicios, esta desviación es a expensas de supuestas reacciones adversas a fármacos, problema notable sobre todo a nivel pediátrico, edad esta en la que la alergia por fármacos es menor que en la edad adulta. Nosotros también hemos constatado este mayor incremento de solicitudes de estudios, 35 niños, es decir un 17,5% de las consultas, los últimos datos conocidos en encuestas españolas y publicados en el Libro Blanco de las Enfermedades Alérgicas en España, un 15% de encuestados dicen padecer o haber padecido problemas tras la toma de contacto con fármacos. En nuestra experiencia el número de estudios negativos es muy alto, no obstante y dada las características sesgadas de la muestra, la prevalencia global es del 3% lo que supone un 17,4% de positividades en los estudios. También en esta muestra es de resaltar que los problemas se inician en épocas más tardías que la alergia alimentaria o respiratoria (48,34 meses) siendo esta diferencia de edad estadísticamente demostrativa (p < 0001), sin embargo la demora en cuanto al estudio es similar a la que observamos en los pacientes asmáticos (p: 0,7).
Quisiéramos concluir llamado la atención sobre el hecho que si bien los pacientes que nos son remitidos, por los pediatras, se hallan correctamente orientados en cuanto a la etiología alérgica de su proceso, todavía es necesario que insistamos en la importancia que tiene confirmar el diagnóstico lo antes posible, puesto que ello conllevará una actitud terapéutica encaminada a evitar la irreversibilidad del proceso. Es evidente que este retraso en el diagnóstico es más patente en los niños asmáticos (media de tiempo transcurrido 3,1 año) y creo que a ello no es ajeno a las distintas informaciones que reciben en cuanto al manejo del asma, aunque nadie pone en tela de juicio la importancia que tienen los factores alérgicos, cosa muy distinta, es la actitud terapéutica, ya que dejan de lado dos facetas de capital trascendencia, cuales son, todas aquellas medidas encaminas a minimizar el contacto antigénico y aquella encaminada a una actuación específica a nivel inmunológico. Por todo ello nunca insistiremos lo suficiente sobre la labor educacional que debe realizarse a nivel primario, así como la importancia que puede tener la presencia de un Alérgologo a nivel de Asistencia Primaria, vinculado a un Centro de Referencia.
SUMMARY
An increase in allergic diseases in Western societies has been observed in all epidemiological studies. Various risk factors have been invoked to explain this increase, but the results are still inconclusive.
We examined the type of patients who visited a hospital pediatric allergology unit in terms of the type of pathology presented, environmental factors, and time from the onset of symptoms until referral for allergy study.
We evaluated 200 children ranging in age from 1 month to 15 years who were distributed by pathology: 119 referrals for respiratory manifestations (asthma, rhinitis, coughing, ...), 46 for food-related pathology, and 35 for adverse reactions attributed to medications.
Among the risk factors, 69% of the children had a family history, 63.5% were exposed to smoking, and all of the patients were from urban and urban-industrial areas. We found no relation between the type of pathology and birth month.
The natural history of allergic disease showed the following sequence: food allergy - respiratory allergy - medication allergy. In every case there was an important delay in diagnosis. The patients who visited our department soonest were infants (for presumptive allergy to cow milk protein or suspected adverse reaction to medications).
It is evident that in recent years we are seeing a major increase in allergic diseases, particularly in industrialized countries. From a clinical point of view, manifestations such as asthma, rhinitis, and atopic dermatitis are increasing, which all working groups attribute to an increase in the prevalence of allergy.
Epidemiological studies of large population samples use non-standard methods, with different selection criteria, ethnic breakdown and geographic differences. This makes it difficult to compare available data. Therefore, we think that it would be advisable if epidemiological studies would attempt to follow a model, which would facilitate the comparison of studies.
Our aim was to evaluate the type of patients who required allergy studies in relation to the pathologies that they present and the different diagnostic methods to determine the presence of false allergies or non-allergies, the delay until study, most frequent pathologies, and environment. We report the data obtained from a sample of 200 children who visited our department for the first time in the period of a natural year.
Key words: Epidemiology and chronology. Allergic diseases.
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Prevención de la alergia alimentaria
M. Martín Esteban, C. Y. Pascual y M.ª C. García Ara
Servicio de Alergia. Hospital Universitario Infantil "La Paz". Madrid.
RESUMEN
La aparición de alergopatías depende de factores genéticos y ambientales. Los primeros condicionan cuáles son los individuos de riesgo, cuya detección precoz es deseable. Sin embargo, los métodos disponibles actualmente (historia clínica e IgE en sangre de cordón umbilical, fundamentalmente) tienen un valor predictivo muy pobre, por lo que no es practicable su aplicación en la población general. En cambio, el modo de alimentación del recién nacido y del lactante puede influir en el desarrollo de alergia alimentaria en los niños de riesgo. Por ello, se han propuesto diversos modos de actuación, basados principalmente en la prolongación de la lactancia materna (evitando, además, la madre los alimentos más alergénicos) y el retraso en la introducción de alimentos considerados de riesgo en la alimentación complementaria. Los hidrolizados extensivos de proteínas de leche de vaca pueden tener un efecto preventivo similar al de la lactancia materna, aunque su administración no está exenta de problemas. Parece más discutible la acción preventiva de los hidrolizados parciales o de las fórmulas de soja.
Palabras clave: Alergia a alimentos. Hipersensibilidad inmediata. Prevención. Lactante. Factores de riesgo.
La alergia alimentaria presenta una incidencia mayor en niños que en adultos y, más aún, en el niño pequeño (1), por lo que es especialmente deseable una actuación preventiva en esta época de la vida. Parecen existir suficientes datos sobre la importancia sensibilizante que, en pacientes con alto riesgo atópico, pueden tener los primeros contactos (cantidades mínimas o administración esporádica) con el alimento (revisado en 2). Por ello, una actuación profiláctica eficaz deberá basarse en dos aspectos:
1) La identificación precoz, perinatal, de los sujetos de alto riesgo atópico.
2) La instauración de unas normas dietéticas destinadas a evitar el contacto esporádico o con dosis mínimas de alimentos potencialmente sensibilizantes.
1. MÉTODOS PARA PREDICCION Y DETECCION PRECOZ DE ALERGOPATIAS
De los diferentes métodos in vivo ein vitro utilizables en el neonato, ninguno es útil como procedimiento de despistaje. Por ahora no existe una prueba ideal para la predicción de alergopatías (3). En la actualidad, la identificación del recién nacido de riesgo atópico se basa fundamentalmente en dos parámetros: la presencia de historia familiar (padres y hermanos) de atopia y la determinación de niveles de IgE en sangre de cordón umbilical.
a) Historia familiar de enfermedad atópica. Es bien conocido que los niños con antecedentes familiares de alergopatías tienen más probabilidades de desarrollar atopia. Hace más de 20 años, en un estudio de Kjellman sobre predicción de alergopatías, su incidencia fue del 12% en pacientes con padres no atópicos, del 20% en aquellos con uno de los padres atópico, del 32% si un hermano era atópico, del 43% con ambos padres atópicos y hasta del 72% si ambos padres tenían los mismos síntomas atópicos (4).
Por el momento, el único método que puede recomendarse para la identificación prenatal de niños con riesgo elevado de padecer una alergopatía mediada por IgE, es un interrogatorio detallado de los miembros de la familia (no sólo de la madre), incluso acompañado de un estudio alergológico, si no lo hay previo, para obtener una historia familiar evidente de alergopatías. Sin embargo, sólo la mitad de todos los niños con alergopatías evidentes tienen historia familiar de atopia (es decir, la historia familiar es un parámetro con baja sensibilidad). Igualmente, sólo la mitad de todos los niños con historia familiar de atopia desarrollarán una alergopatía antes de los 11 años de edad (es decir, la historia familiar tiene también baja especificidad) (3).
b) Los valores de IgE sérica en sangre de cordón umbilical se encuentran más elevados en neonatos con historia familiar de atopia. Este hecho ha sido comprobado por diversos autores, así como la frecuente asociación entre una IgE elevada en cordón y el desarrollo posterior de alergopatías, lo que sugiere que un valor alto de IgE en cordón puede ser un buen marcador de riesgo atópico (5). Sin embargo, no parece que la determinación de IgE en sangre de cordón sea aplicable en la población general, como método de detección sistemática. Su sensibilidad es relativamente baja para predicción de alergopatías futuras, pero parece ser el método más sensible para la identificación de niños que van a desarrollar más manifestaciones alérgicas o más graves (p.e., asma) durante la infancia.
El empleo conjunto de ambos métodos mejora algo su especificidad, pero la sensibilidad continúa siendo baja, con un valor predictivo positivo alrededor del 45% (6). Esta baja capacidad predictiva hace que no sean recomendables como instrumentos de despistaje en población general (7). No obstante, es la mejor herramienta para identificar los niños a incluir en estudios clínicos de programas de prevención de alergopatías.
En resumen, mientras no se disponga de marcadores genéticos que permitan la identificación de familias de riesgo, debemos aprender a realizar y confirmar una historia clínica familiar de atopia, para instaurar medidas de prevención, a pesar de su baja especificidad y su menos que ideal sensibilidad. Para la selección de candidatos a incluir en estudios de prevención, la determinación de IgE en sangre de cordón umbilical continúa siendo el mejor método.
2. INSTAURACION DE NORMAS DIETÉTICAS
Se han propuesto diversas actitudes para reducir la incidencia de alergopatías, como la lactancia materna exclusiva, dieta en la madre de los alimentos más alergénicos, uso de fórmulas "hipoalergénicas", retraso en la introducción de alimentos sólidos potencialmente alergénicos, reducción en la exposición a los ácaros del polvo doméstico, a los animales y al humo del tabaco, así como la asistencia a guarderías con su correspondiente riesgo de infección. Es difícil la valoración y comparación de los resultados de estos programas, debido a la gran variabilidad en el diseño de los protocolos y en los criterios de diagnóstico aplicados.
Su empleo combinado ha dado buenos resultados (8, 9), aunque su aplicación está muy limitada por la mala sensibilidad y especificidad de los marcadores de riesgo atópico disponibles, la dificultad en conseguir una desalergenización alimentaria y ambiental correcta, los niveles de cumplimiento de la familia y cuidadores, la falta de conocimientos y compromisos por parte de la sociedad y el alto coste de estas medidas (10).
Medidas sobre la madre gestante
No está claro si la adopción de medidas dietéticas preventivas durante la gestación pueda tener eficacia. Indudablemente, es posible la sensibilización intrauterina, pero, probablemente, no es frecuente. Tampoco parece que se hayan obtenido resultados satisfactorios en estudios adecuadamente controlados (11). Además, la manipulación de la dieta durante la gestación puede exponer a la madre y al niño a una malnutrición.
Intervención sobre el niño lactante
La alimentación del niño de alto riesgo atópico debería ajustarse a unas bases derivadas de la información que proporciona el análisis de los factores favorecedores ambientales (revisado en 12), fundamentalmente la exposición precoz a alergenos:
1. Prolongar la lactancia materna
La lactancia materna puede disminuir las posibilidades de sensibilización alérgica, debido a la reducción en la exposición y absorción intestinal de alergenos alimentarios, aunque los posibles mecanismos involucrados son puras conjeturas. Desde la primera descripción de sus beneficios hace más de 60 años (13), se han publicado diversos estudios, unos que apoyan este posible beneficio y otros que lo niegan (14). Su revisión crítica, muestra que tanto unos como otros tienen defectos de planificación, de aleatoriedad, de confirmación inmunológica o ausencia de pruebas de provocación (15, 16). Sin embargo, aunque no haya estudios concluyentes en uno u otro sentido, existen datos suficientes para justificar la recomendación de la lactancia materna exclusiva prolongada, al menos durante seis meses, en los niños de riesgo atópico. Su exposición precoz a alergenos puede favorecer la aparición de manifestaciones de atopia, especialmente dermatitis atópica. Menos clara parece su posible protección frente a otras alergopatías de aparición más tardía, como puede ser el asma bronquial, o frente a la aparición de hipersensibilidad de tipo inmediato a determinados alimentos. Un trabajo reciente (17), sobre 150 niños de riesgo seguidos hasta los 17 años, concluye que en aquellos que recibieron lactancia materna durante más de seis meses, se encuentra una menor prevalencia de manifestaciones atópicas, incluyendo dermatitis atópica, alergia alimentaria y alergia respiratoria, durante la infancia y la adolescencia. En todo caso, parece que esta acción protectora consiste más en un retraso de la presentación de la sintomatología que en prevenir la aparición de hipersensibilidad inmediata.
Esta posible acción de la leche materna estará favorecida siempre que se consideren, además, determinadas precauciones:
a) Es aconsejable que durante la lactancia, la madre del niño con riesgo atópico elimine de su propia dieta aquellos alimentos que, estadísticamente, pueden ser más sensibilizantes (en nuestro medio, leche de vaca, huevo y pescado), mejor bajo control de dietista. Con esta actuación se ha encontrado una disminución de la incidencia de dermatitis atópica en estos niños, pero no de otro tipo de manifestaciones alérgicas (18).
Está demostrado el paso de antígenos a través de la leche materna (19), aunque su significado inmunológico no está aclarado, si bien podría ser una vía de sensibilización del lactante de alto risgo atópico. Este hecho puede explicar por qué un considerable porcentaje de lactantes con alergia a proteínas vacunas comienzan a expresar síntomas en relación con la administración del primer biberón de fórmula, después de una lactancia materna exclusiva más o menos prolongada (20). En cambio, es raro encontrar el antecedente de lactancia artificial continuada desde el nacimiento en niños con alergia inmediata a proteínas de leche de vaca (20, 21).
b) No administrar biberones de leche de vaca al recién nacido de alto riesgo cuando se tenga intención de instaurar una lactancia materna. Si antes de iniciar la lactancia materna es necesaria una alimentación artificial transitoria, podría recurrirse, en este tipo de niños, a la administración temporal de un hidrolizado de proteínas, con las consideraciones que se indican más adelante.
No parece que la alimentación del recién nacido normal con fórmulas derivadas de leche de vaca aumente el riesgo general de atopia, por lo que no está justificado en ellos el empleo de hidrolizados de proteínas, incluidas las llamadas "fórmulas hipoalergénicas", o de preparados de soja (22).
2. Alternativas a la lactancia materna en el niño de alto riesgo atópico
Además de la lactancia materna, se han empleado otros regímenes de alimentación para la prevención de alergopatías en el lactante de riesgo: las fórmulas de soja, los hidrolizados extensivos y los hidrolizados parciales.
Fórmulas de soja: Su utilidad en la prevención de la atopia es discutible. Existen algunos estudios prospectivos en los que se encuentra una disminución de alergopatías en lactantes alimentados con soja (23) y otros en que los resultados son similares a los obtenidos con fórmulas convencionales de leche de vaca (24, 25). En todo caso, la soja es una proteína completa y, por lo tanto, conserva intacto su poder alergenizante, aunque en algunas investigaciones en pacientes con alergia a proteínas de leche de vaca alimentados con soja no se haya demostrado un aumento de la prevalencia de alergia a soja (23).
Fórmulas de hidrolizados extensivos: También hay datos de que la lactancia exclusiva con hidrolizados extensivos de caseína puede tener un efecto similar al de la lactancia materna en la prevención de alergopatías (26, 27), incluso hasta los siete años (28). Sin embargo, en la práctica hay varios inconvenientes para su administración sistemática en la prevención de la alergia alimentaria, como su mal sabor, precio elevado y su diferencia con las recomendaciones nutricionales que debe seguir una "fórmula adaptada de inicio", tal como está establecido por diferentes comités de nutrición (29, 30). Todo ello, unido a la escasa sensibilidad y especificidad de los métodos disponibles para el diagnóstico precoz de los niños de riesgo alérgico, hace que sólo se puedan recomendar en situaciones muy concretas. Probablemente, una de ellas es la situación temporal del recién nacido de riesgo que va a ser alimentado al pecho, pero en el que, por diversos motivos, no pueda iniciarse de inmediato la lactancia materna.
Fórmulas de hidrolizados parciales: Para obviar los problemas de los hidrolizados extensivos, se han introducido estas fórmulas, menos hidrolizadas, con mejor aceptabilidad y más baratas. Existen estudios que apoyan su eficacia en la prevención de alergopatías (31-33), pero debido a defectos del protocolo de trabajo utilizado (falta de criterios diagnósticos bien definidos, ausencia de datos inmunológicos sobre sensibilización y procedimientos de provocación inadecuados), estos estudios quedan en entredicho, y éste es el criterio que propuso la ESPACI en 1993 (22). En la actualidad esta polémica aún no está resuelta, ya que, al lado de nuevos estudios, con un diseño adecuado, en los que parece demostrarse un alto grado de efectividad de las fórmulas parcialmente hidrolizadas en la prevención de la atopia (34), hay otros datos en que, ya en los primeros 18 meses de vida, los hidrolizados parciales no tienen acción preventiva en lactantes de alto riesgo alérgico, mientras que esta acción sí se observa en los alimentados con un hidrolizado extensivo (35). Además, se han descrito casos de sensibilización a hidrolizados parciales utilizados preventivamente en niños de alto riesgo (36).
Por lo tanto, parece prudente no utilizar los hidrolizados parciales en programas de prevención de enfermedades alérgicas en niños con alto riesgo, mientras esta situación no esté aclarada con nuevos estudios prospectivos, multicéntricos bien planteados y controlados por observadores no sesgados.
3. Precauciones en la introducción de la alimentación complementaria del niño de riesgo atópico
Puesto que hay datos que apoyan la eficacia de restricción de alergenos (28) y, por otra parte, de la acción sensibilizante de las pequeños u ocasionales cantidades de alergeno, como se ha observado con la leche de vaca (20, 37) y con el cacahuete (38), una buena actitud para la alimentación complementaria del niño de riesgo atópico sería efectuarla con las siguientes precauciones:
a) Retrasar hasta después del año de edad la introducción de los alimentos con mayor poder alergénico (en nuestro medio, huevo, pescado).
b) La introducción de un nuevo alimento en la dieta del niño de riesgo atópico se hará de forma progresiva y continuadamente. Se evitará la administración de alimentos de forma esporádica ("para probar"), con grandes intervalos de tiempo (semanas, meses) entre cada toma.
c) Comprobar que los diversos alimentos administrados no contienen otros (proteínas de huevo, proteínas de pescado, soja, etc.) en pequeñas cantidades, como aditivos.
SUMMARY
The occurrence of allergic diseases depends on genetic and environmental factors. Genetic factors determine individual risk and these persons should undergo early detection. However, the methods currently available (mainly clinical history and IgE in umbilical cord blood) have poor predictive value so their use in the general population is not practical. In contrast, the feeding habits of newborns and infants can influence the development of food allergies in children at risk. Therefore, several modes of action have been proposed, based mainly on prolonging breast-feeding (with the mother avoiding allergenic foods) and delaying the introduction of complementary foods considered to be a risk. Use of cow milk protein hydrolysates may have a preventive effect similar to that of breast-feeding, but their administration is not problem-free. The preventive effect of partial hydrolysates or soybean formulas is even more questionable.
Key words: Food allergies. Immediate hypersensitivity. Prevention. Infant. Risk factors.
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| Correspondencia: M. Martín Esteban Servicio de Alergia. Hospital Infantil "La Paz" Paseo de la Castellana, 261 28046 Madrid |
Medidas preventivas de las enfermedades alérgicas
F. Lorente*, A. Romo*, E. Laffond** e I. Dávila**
*Unidad de Inmunología y Alergia Infantil. Departamento de Pediatría (Prof. V. Salazar). **Unidad de Alergia de Adultos. Hospital Clínico y Universitario de Salamanca.
RESUMEN
Las enfermedades alérgicas, especialmente el asma y sus equivalentes, constituyen una de las patologías más frecuentes en la consulta pediátrica. Aproximadamente el 25% de los niños de países desarrollados han presentado sibilancias en los últimos años, y la mitad de ellos, posteriormente, padezcan crisis de asma importantes. Igualmente el 25% de niños entre 8 y 11 años han utilizado en algún momento inhaladores beta agonistas y al menos el 10% de ellos emplea, de manera preventiva, medicación para el asma.
Las medidas de prevención del asma alérgico comprenden: 1) evitar la sensibilización alérgica. 2) Evitar la aparición de la enfermedad en pacientes ya sensibilizados y 3) prevenir la aparición de síntomas una vez que se ha manifestado la enfermedad.
Las enfermedades alérgicas tienen un origen multifactorial que incluye factores genéticos, perinatales, y factores ambientales específicos e inespecíficos.
Desde el punto de vista genético se trata de una patología multifactorial y heterogénea con un grado de penetración y fenocopia muy variable. Hay una mayor incidencia de niños alérgicos en hijos de padres atópicos. Variaciones genéticas en diferentes cromosomas afectan a moléculas y receptores implicados en la atopia: elevación de IgE y receptor Fce I y cromosoma 11; Il-4 y cromosoma 3, interferón gamma y cromosoma 12. Receptor TcR a/d y cromosoma 14, o TcR-beta y cromosoma 7. Complejo principal de histocompatibilidad HLA I y II, y cromosoma 6. Igualmente se ha comprobado que variantes genéticas pueden afectar a estructuras de los propios órganos de choque como a receptores beta 2 o receptores solubles Il-4, favoreciendo la hiperreactividad bronquial.
Recientemente se han relacionado ciertas medidas somatométricas (bajo peso y perímetro elevado perimétrico cefálico, al nacimiento) con posterior elevación de IgE y aparición de asma.
Los factores ambientales especialmente implicados en la aparición del asma son: la alimentación (exposición temprana a alimentos sensibilizantes), aeroalergenos domésticos, de exteriores y ocupacionales, contaminación (especialmente tabaco y contaminación urbana e industrial) e infecciones sobre todo víricas.
En el presente trabajo se hace una valoración de los métodos empleados para la identificación precoz del niño con riesgo de, así como al papel del pediatra de atención primaria en la detección precoz del niño alérgico y su actuación sobre el mismo.
Finalmente se analizan las medidas preventivas que deben establecerse en los diferentes niveles ante el niño con riesgo de padecer una enfermedad alérgica y especialmente y que se podrían concretar en: 1) aumento del nivel de conciencia de salud. 2) Reducción de la exposición al tabaco, 3) reducción de la contaminación urbana e industrial, 4) retraso en la introducción de ciertos alimentos, 5) reducción de los niveles de alergenos domésticos, 6) control de las infecciones y 7) medidas farmacológicas encaminadas a evitar la aparición del asma en el niño.
Palabras clave: Enfermedades alérgicas.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades alérgicas, especialmente el asma y sus equivalentes, constituyen una de las patologías más frecuentes en la consulta pediátrica. En un estudio comparativo realizando en nuestra Unidad, entre los pacientes atendidos en 1990 y 1997, se observa que las enfermedades respiratorias de origen alérgico, fundamentalmente debido a hipersensibilidad a pólenes de plantas anemófilas, se han incrementado significativamente.
El Dr. Muñoz López, en un estudio epidemiológico multicéntrico sobre 4.932 encuestas, presentado en el Congreso Nacional de Pediatra de 1992 en Sevilla, observa que el 15,4 % de los niños y el 11,6 % de las niñas en edad escolar son alérgicos y de ellos un 52,5 % y un 33,6 % respectivamente padecen asma.
Aproximadamente el 25% de los niños de países desarrollados han presentado sibilancias en los últimos años, aunque solamente la mitad de ellos, posteriormente, padezcan crisis de asma importantes. Estudios recientes, realizados en Australia, demuestran que un 25% de niños entre 8 y 11 años han utilizado en algún momento inhaladores beta agonistas y que al menos el 10% de ellos emplea, de manera preventiva, medicación para el asma. Por todo ello, las enfermedades alérgicas en general, pero sobre todo aquellas que afectan a las vías respiratorias, adquieren una importancia especial, tanto desde el punto de vista de la salud del niño, como por la repercusión que conlleva en su escolaridad y actividad laboral, así como por el coste económico que estas enfermedades representan.
Aunque la alergia es una patología conocida desde hace bastante tiempo, continuamente se acentúa el interés por poseer un mejor conocimiento de los factores etiopatogénicos implicados en ella, en un intento de realizar un mejor tratamiento y sobre todo de prevenir su aparición, tanto en el niño como en el adulto.
Las medidas de prevención de las enfermedades alérgicas pueden establecerse a tres niveles: En un primer nivel: tratando de evitar en el paciente la sensibilización alérgica IgE dependiente. En un segundo nivel: tratando de evitar la aparición de la enfermedad en aquellos pacientes ya sensibilizados. En un tercer nivel: previniendo la aparición de síntomas una vez que el paciente ya ha manifestado la enfermedad. No obstante tales medidas se ven dificultadas por las limitaciones en el entendimiento de cual son y cómo intervienen los diferentes factores en la expresión fenotípica de las enfermedades alérgicas.
FACTORES ETIOPATOGÉNICOS DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
Las enfermedades alérgicas tienen un origen multifactorial que incluye factores genéticos, perinatales, endocrinológicos, inmunológicos y factores ambientales específicos e inespecíficos (tabla I).
| Tabla I |
| Factores etiopatogénicos que intervienen en las enfermedades alérgicas |
| Factores genéticos: |
| Historia familiar |
| Síntesis de IgE total y específica |
| Citoquinas implicadas en respuesta alérgica |
| Receptores para linfocitos T |
| Expresión de receptores en órganos de choque |
| Factores perinatales: |
| Aspectos somatométricos |
| Estado inmunológico |
| Modificaciones hormonales |
| Factores exógenos: |
| Alimentación y trofoalergenos |
| Aeroalergenos |
| Alergenos ocupacionales |
| Contaminación ambiental: tabaco |
| Contaminación urbana e industrial |
| Agentes infecciosos |
| Agentes farmacológicos |
1) Factores genéticos. Las enfermedades alérgicas presentan una predisposición genética acusada. La incidencia de niños alérgicos esta significativamente elevada en el caso de padres atípicos. No obstante se trata de una patología, desde el punto de vista genético, multifactorial y heterogénea, con un grado de penetración y fenocopia muy variable lo que hace difícil su análisis.
Estudios familiares no han podido demostrar qué variables genéticas son predominantes en la determinación de las respuestas alergeno especifica, observando, sin embargo claras indicaciones sobre efectos ambientales.
La aplicación de técnicas de genética moderna y de biología molecular, al estudio de las enfermedades alérgicas, ha puesto en evidencia cierta relación entre la atopia (entendida como niveles elevados de IgE total o respuesta IgE-específica a uno o varios alergenos) y cromosoma 11q13. Sin embargo también se han implicado otros genes en la relación con la atopia: 4,6,7,11 y 16.
En las enfermedades alérgicas intervienen células (mastocitos, eosinófilos, diferentes tipos de linfocitos, plaquetas, etc.), y moléculas para los cuales algunos de sus genes han sido clonados y secuenciados; por ejemplo el gen para la interleuquina 4 IL-4 o sus receptores, molécula, que promueve la diferenciación de sIgM a sIgE en los linfocitos B. Este podría ser un gen candidato para la atopia y variaciones o mutaciones en el mismo o en sus elementos de control pueden causar cambios cualitativos o cuantitativos en sus proteínas y consecuentemente establecer una disfunción hereditaria en el niño de riesgo de atopia. El interferón es una citoquina inmunorreguladora producida por los linfocitos T cuya acción es opuesta a la de la IL4 en cuanto a síntesis de IgE. En líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con asma alérgicos se ha detectado una disminución de los niveles de interferón gamma mRNA. El gen que codifica esta molécula se encuentra en el cromosoma 12. Estudios realizados por Hayden y colaboradores, encuentran poco probable que mutaciones de este gen influyan significativamente en la aparición de asma.
Moléculas complejas cuyas variantes genéticas pueden contribuir significativamente a un riesgo diferencial de la atopia incluyen, igualmente al Complejo Principal de Histocompatibilidad (HLA) en particular el HLA-I, y al receptor para linfocitos T. (TcR). Ambos, extremadamente polimorfos, están envueltos en funciones de reconocimiento e interacción entre las células presentadoras del alergeno y linfocitos T.
El locus para HLA tanto de la clase I como de la clase II se encuentra en el cromosoma 6p y ha sido ampliamente investigado en relación con la síntesis y respuesta de IgE.
Experimentos realizados con determinados clones de linfocitos T alergeno-específicos sugieren que el HLA-DR B1, B3 y B5 se limitan al reconocimiento de antígenos de dermatophagoides pteronissinus. Por otra parte estudios de asociación genética han demostrado que los alergenos de polen de ambrosía AMb a V, Amb t V y Amb p V están relacionados con HLA-DR2/Dw2. Los pacientes sensibilizados a polen de ambrosía presentan HLA-DR B1 y B5 lo que hace suponer que el HLA-DR alfa-beta son las principales moléculas HLA clase II que interviene en la presentación del antígeno AMb a V.
El complejo principal de Histocompatibilidad HLA-II, sin embargo, no esta siempre relacionado con la respuesta a todos los alergenos o enfermedades clínicas. Inicialmente se pensó en una correlación total entre complejo HLA y niveles serios de IgE, pero estudios posteriores, tipificando diferentes familias para seis alergenos diferentes, demuestran una relación HLA solamente para algunos de ellos.
Los conocimientos sobre variaciones genéticas de los receptores de los linfocitos T en relación con la atopia están menos avanzados. Estudios genéticos examinando la respuesta IgE a alergenos comunes relacionan el complejo TCR a/d con el cromosoma 14 y al gen TCR-beta con el cromosoma 7.
Variaciones genéticas en los genes que codifican moléculas o receptores en los órganos de choque de la atopia, pueden igualmente condicionar una mayor predisposición a la expresión clínica de las enfermedades alérgicas. Variaciones genéticas en el gen que codifica los beta 2 receptores podrían aumentar la hiperreactividad bronquial. Recientemente Renz y colaboradores han demostrado, que la administración el tratamiento de ratas sensibilizadas con receptores solubles IL4 (sIL4-4R), vía sistémica o inhalatoria, inhibe tanto la producción de IgE como la hiperreactividad bronquial. Así pues el padecimiento del asma parece claramente relacionado con variaciones genéticas.
En definitiva ciertas variaciones genéticas pueden ser responsables de la atopia a diferentes niveles:
En la respuesta Hiper IgE generalizada donde las variaciones genéticas son importantes pero heterogéneas. Hay datos que soportan la influencia de variaciones de Fce RI-beta en cromosoma 11 y de IL-4 (o un locus íntimamente relacionado) en el cromosoma 3, o las variaciones genéticas del gen que codifica el interferón gamma en el cromosoma 12.
En la respuesta IgE-alergeno especifica, donde intervienen tanto los complejos principales de histocompatibilidad HLA como el TCR a/d pudiendo favorecer el riesgo de sensibilización.
En el propio órgano de choque responsable de la enfermedad hay estudios preliminares que sugieren que variantes en el gen que codifica el receptor beta 2 receptor pueden aumentar la hiperreactividad bronquial. La administración, vía sistémica o mediante aerosol, de receptores IL4 solubles (sIL-4R) inhibe la producción de la síntesis de IgE, y la hiperreactividad bronquial.
2) Factores perinatales. El crecimiento del feto está determinado en principio por factores genéticos, pero puede ser modificado por el tipo o estado inmunológico y de nutrición de la madre. Diferentes estudios han demostrado cierta correlación entre diferentes aspectos somatométricos del niño al nacer y posterior desarrollo de enfermedades. En los últimos años se ha puesto especial interés en la relación de riesgo de atopia y estado del recién nacido.
Goffrey y colaboradores demostraron cierta relación entre la concentración sérica de IgE y tamaño de la circunferencia craneal del recién nacido. Un incremento de la circunferencia cefálica de 33 cm a 36 cm se asocia con una elevación de cuatro veces en la concentración de IgE total.
Fergusson y colaboradores han observado igualmente una asociación positiva entre tamaño de la circunferencia craneal y posterior desarrollo de asma en el niño. No observa sin embargo relación entre el peso del niño al nacer y posterior desarrollo de asma, en contra del trabajo de Demissie y colaboradores que indica cierta relación entre peso del niño al nacimiento y función pulmonar: los niños con bajo peso al nacimiento presentan una hiperreactividad bronquial, medida por test de metacolina, mas acusada.
Es muy posible que el asma, al igual que ocurre con otras enfermedades como diabetes o enfermedades cardiovasculares, tengan su origen en el útero y que ello está en clara relación con la nutrición de la madre, estado inmunológico y con hormonas esteroideas, que intervienen ampliamente tanto en la regulación de la expresión de algunos genes como en la maduración tanto de los pulmones como del sistema inmunológico.
3) Factores exógenos. La exposición ambiental, específica o inespecífica, son un componente esencial de la respuesta alérgica, debiendo considerarse la importancia de la trofoalergenos y alimentación del niño, los aeroalergenos, las drogas, infecciones y la contaminación ambiental.
Trofoalergenos. La ingesta de antígenos alimentarios, tras el nacimiento, provoca una respuesta inmunológica humoral elevando todo tipo de inmunoglobulinas. Anticuerpos específicos, del tipo IgG, IgA, frente a alimentos representan una respuesta inmunológica normal del organismo ante proteínas extrañas. En niños genéticamente predispuestos, pueden aparecer anticuerpos ligados a la IgE.
Los niveles de IgE frente a diferentes alimentos han sido ampliamente estudiados. Por lo general, hay una ausencia de anticuerpos IgE en sangre de cordón umbilical, excluyendo una sensibilización prenatal. Posteriormente, en niños atópicos, hay un aumento de Ac. IgE específicos, con un pico máximo sobre los ocho meses. Por lo general se observan niveles mayores de Ac. IgE frente a proteínas de huevo que a proteínas de leche o soja. En niños sanos no atópicos los niveles de IgE especifica son extremadamente bajos en comparación con niños con alergia manifiesta a alimentos. Niveles bajos de IgE especifica a alimentos pueden representar una sensibilización subclínica.
En niños alimentados exclusivamente con leche materna, no puede excluirse una sensibilización alérgica. El paso de alimentos consumidos por la madre, a través de la leche materna, puede potencialmente sensibilizar al niño. Mediante técnicas de laboratorio altamente sensibles se han podido comprobar concentraciones muy pequeñas (del orden de nanogramos) de antígenos de leche, huevo y gliadina en la mayoría de las muestras de leche procedentes de madres que ingerían estos alimentos. Tales alergenos aparecen en la leche entre dos y seis horas después de su ingestión y persisten entre uno y cuatro días. Los antígenos alimentarios, transmitidos con la leche materna, probablemente retienen su estructura antigénica y capacidad de sensibilizar al niño.
En la alergia a alimentos, al contrario de lo que sucede con alergenos inhalados, rápidamente se observan anticuerpos IgE específicos frente a los trofoalergenos aún tras exposiciones mínimas.
La exposición temprana del niño a los diferentes alergenos alimentarios, sin duda, puede sensibilizarles y desarrollar en ellos atopia. Un estudio realizado en 1.265 niños a los que se les sigue desde el nacimiento hasta los 10 años revela que la aparición de eczema fue superior en hijos de padres atípicos y alimentados con alimentos sólidos en los primeros cuatro meses, sin la introducción de alimentos sólidos en edad temprana afecte significativamente el desarrollo del asma.
Con independencia de la acción sensibilizante de los alimentos hay que considerar otros aspectos de la nutrición que pueden influir en el ulterior desarrollo del asma en el niño: a) Los ácidos grasos omega-6 tienen una acción pro inflamatoria en los bronquios, mientras que los omega-3, que se encuentran ampliamente en los pescados, tienen previenen la inflamación. De aquí que en países como Australia sea mayor la incidencia de asma que en Groenlandia donde se come más pescado. En los países mediterráneos donde se consume aceite de oliva, la incidencia de asma e hiperreactividad bronquial también es menor. b) Dietas con alto contenido en sal facilitan la hiperreactividad bronquial. c) Las dietas ricas en magnesio disminuyen, por el contrario, la hiperreactividad bronquial. d) Las vitaminas antioxidantes (vitamina A y C), aumentan las defensas, disminuyen el efecto de las moléculas oxidantes y por tanto previenen contra la inflamación de las vías aéreas.
Aeroalergenos. La exposición a alergenos inhalados influye tanto en la sensibilización como en la aparición de la sintomatología alérgica respiratoria. La capacidad de sensibilización de estos antígenos está influenciada por múltiples variables: momento de contacto, cantidad, tipo de aeroalergeno, etc.
La mayoría de los estudios, no todos, parecen hallar una correlación significativa entre el mes de nacimiento del niño y posterior sensibilización a aeroalergenos como pólenes, ácaros, y hongos. El máximo riesgo para los alérgicos al polen de abedul, según Bjorksten se observa en los niños nacidos entre febrero y abril. La eliminación de la exposición a pólenes de abedul, en edad temprana de la vida, podría reducir la prevalencia de la hipersensibilidad inmediata a abedul en un 28%. Algunos estudios han demostrado además una asociación estadísticamente significativa entre el mes de nacimiento y el desarrollo de asma. Sin embargo esa asociación no siempre ha podido ser demostrada.
En la primera infancia hay un período crítico que incrementa el riesgo de sensibilización alérgica. Estudios realizados tanto en humanos como en animales de experimentación han identificado el período inmediatamente posterior al nacimiento como el de mayor riesgo para la sensibilización a alergenos inhalados.
Recientemente se ha demostrado la importancia de la exposición temprana a aeroalergenos en la posterior sensibilización y aparición de enfermedades respiratorias. La respuesta de las células T tras su primer contacto con alergenos inhalados puede conducir a un estado inmunológico de sensibilización y, en años posteriores, a manifestaciones de rinitis o asma.
En este sentido se ha comprobado que la exposición temprana al antígeno de dermatophagoides Pt, Der P I en cantidades superiores a 2 ug/gramo de polvo se relaciona con un aumento en la prevalencia de pruebas cutáneas positivas y de anticuerpos específicos frente a Der P I a los cinco años, en niños con alto riesgo de atopia. Y la exposición a niveles superiores a 10 ug/gramo de polvo se ha asociado con un riesgo cinco veces superior de desarrollo de asma en niños a los 11 años. Por otra parte se ha podido comprobar que la edad de inicio de sibilancias en todos los niños, pero especialmente en atípicos, es inversamente proporcional a los niveles de exposición a Der PI en el primer año de vida.
A pesar de lo anteriormente comentado se observa una ausencia de anticuerpos específicos IgE en la mayoría de los niños muy pequeños. Este hecho, aparentemente contradictorio, podría ser debido a que la exposición temprana a ácaros primaria a los linfocitos T y tales niños desarrollarían la sensibilización siempre que continuase la exposición al alergeno.
Al igual que con los ácaros del polvo la exposición a perro o gato, en el domicilio durante la lactancia se asocia, con frecuencia, a sensibilizaciones posteriores a los productos dérmicos de estos animales.
Alergenos ocupacionales. Aunque de menor interés en el niño, mas de 100 agentes ocupacionales han sido identificados como causantes de asma ocupacional y rinitis. Los pacientes atípicos son particularmente proclives a desarrollar anticuerpos específicos IgE frente a agentes de alto peso molecular que pueden hallar en su lugar de trabajo: alergenos diferentes como proteínas de animales de laboratorio, ácaros de harinas, hongos en heno o la paja, alergenos de maderas, productos químicos empleados en peluquería, látex, barnices, pinturas, etc.
Ello se produce, habitualmente, por una carencia o falta de control en los mecanismos de emisión y exposición de aquellos alergenos que aparecen responsables de la sensibilización y de la enfermedad. Ejemplos claros lo constituyen la alta incidencia de pacientes con reacciones alérgicas con todo tipo de expresión clínica, incluido asma y shock anafiláctico, en pacientes sensibles a látex, o la gran epidemia de crisis de asma en Barcelona relacionada con la sensibilización a soja.
Contaminación ambiental
1) Exposición al humo del tabaco. Son numerosas las consecuencias desfavorables para la salud del niño expuesto pre y postnatalmente al humo de tabaco. El humo del tabaco, incluso como fumador pasivo, incrementa la susceptibilidad a las infecciones y algunas de ellas (por ejemplo por Chlamydia pneumoniae), pueden incrementar el riesgo de asma. Ademas el humo del tabaco aumenta la permeabilidad de la membrana facilitando el paso de aeroalergenos y la puesta en contacto de estos con el sistema inmune de las vías respiratorias, favoreciendo así la sensibilización.
Desde el punto de vista de la atopia, se aprecia cierta correlación entre el que la madre fume durante el embarazo y valores de IgE. Los hijos de madres que fumaron durante el embarazo presentan significativamente mayores niveles de IgE en sangre de cordón y de recién nacido.
Ademas los niños expuestos a humos del tabaco después del nacimiento, especialmente hijos de padres fumadores, tienen un mayor riesgo de presentar sibilancias, disminución del crecimiento alveolar, alteraciones de la función pulmonar, aumento de la hiperreactividad bronquial, y asma.
Hay varios hechos que deberían preocuparnos en relación con el tabaco y el asma: En primer lugar, según encuestas realizadas, un gran número de adolescentes que fueron asmáticos, manifiesta deseos de volver a fumar. En segundo lugar, y referido a nivel mundial el consumo de tabaco permanece en niveles muy altos a pesar de disminuir en algunos países como Estados Unidos. Concretamente en España, si bien se ha desacelerado la curva ascendente del consumo de tabaco, este continua aumentando anualmente. Por otra parte 46 % de los niños asmáticos versus el 28 % de los no asmáticos sus madres fumaron durante el embarazo, lo que pone en evidencia que, de algún modo, falla el cumplimiento de los consejos dados a las madres respecto a no fumar en estado de gestación.
2) Contaminación urbana e industrial. Las enfermedades respiratorias asociadas a sensibilización alérgica aumentan considerablemente en áreas industriales. Es evidente que la contaminación ambiental puede incrementar la exposición a los alergenos haciéndolos más fácilmente sensibilizantes.
Es muy probable, además, que la mayor contaminación de las zonas urbanas sea responsable del aumento y severidad de las enfermedades atípicas. Altas concentraciones de ozono, por ejemplo, incrementan la hiperreactividad bronquial (concentraciones de ozono superiores a 120 ppb aumentan la hiperreactividad bronquial especifica a aeroalergenos); El oxido de ozono aumenta, en animales de experimentación, la sensibilización a aeroalergenos. Estudios realizados en Japón revelan como el humo de la combustión del fuel oil favorece la sensibilización a polen de Cedro y en Suecia se ha podido demostrar el mayor riesgo de padecer asma en aquellos niños que viven en un área cercana a una planta de papel.
Agentes infecciosos
Las infecciones de repetición han sido implicadas en múltiples ocasiones en la modulación de la producción de IgE y sensibilización alérgica. Es frecuente observar que el niño ha padecido una infección vírica de tracto respiratorio alto (virus parainfluenza, virus sincitial respiratorio y citomegalovirus) uno o dos meses antes de la aparición de sibilancias.
La infección potencialmente estimula la producción de IgE por diferentes mecanismos: disminución de linfocitos T supresores; bloqueo beta adrenérgico temporal; o lesionando células en la mucosa del árbol bronquial que permita una mayor penetración de alergenos. Por el contrario, algunos virus como el virus del herpes simple, influenza A y adenovirus estimulan, además, la producción de interferón.
La IgE unida a células epiteliales del tracto respiratorio en niños con bronquiolitis inducida por VSR o asma persisten más tiempo que la IgE unida a células de tracto respiratorio en otro tipo de procesos, lo que podría explicar, los episodios recurrentes de sibilancias que padecen aquellos niños.
El virus de Epstein Barr tiene la propiedad de activar de manera policlonal los linfocitos B lo que, en el caso de pacientes atópicos, llevaría a una superproducción de IgE. Habitualmente los niños atópicos, con infecciones por virus de Epstein Barr, presentan unos niveles de anticuerpos IgE superiores a los niños no atópicos.
Por otra parte en pacientes que padecen un síndrome de Hiper IgE se ha podido demostrar niveles elevado de anticuerpos IgE específicos frente estafilococo y C. Albicans.
Agentes farmacológicos
Algunos fármacos pueden modular el sistema inmunológico y favorecer la sensibilización alérgica: La Progesterona, administrada durante la gestación, provoca una elevación de los niveles de IgE en sangre de cordón umbilical. La exposición materna, durante el embarazo, a agentes bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos, favorece no solo el incremento de la IgE en sangre de cordón umbilical sino el desarrollo de enfermedades alérgicas. Los corticoides, en general, tienen numerosos efectos sobre el sistema inmunológico. Ademas de su acción inmunosupresora, reducen el número de receptores Fce RII en linfocitos y monocitos.
IDENTIFICACIÓN DEL NIÑO CON ALTO RIESGO DE ATOPIA
Un buen programa de prevención de la alergia se basa en la detección precoz de los niños con riesgo de atopia. La elevada prevalencia y morbilidad de las enfermedades alérgicas, junto a su carácter genético, ha despertado el interés por hallar un test efectivo, practico y rentable, que permita identificar aquellos niños recién nacidos con riesgo de desarrollar una atopia.
Instaurada la sensibilización atópica las pruebas deben ir encaminadas, a la detección precoz de indicadores de la enfermedad alérgica. En este sentido es importante conocer la historia natural de la atopia. Las medidas trataran de detener o prevenir la marcha natural de la alergia (tabla II).
| Tabla II |
| Historia natural de la alergia |
| La sensibilización atópica a alimentos precede a la alergia a alimentos y a la sensibilización a aeroalergenos. |
| La alergia a alimentos y la sensibilización a alimentos e inhalantes precede a la rinitis y al asma atópico. |
| La dermatitis atópica y el asma infeccioso precede al asma atópico. |
| El asma infeccioso precede al asma atópico. |
| La aparición de eosinófilos y basófilos en secreción nasal precede a la rinitis alérgica. |
La historia familiar de atopia sirve como medio de aproximación para intuir el riesgo de atopia en la práctica clínica; pero su baja eficiencia hace que sea preciso buscar otro test más sensible. La presencia de ambos padres alérgicos conlleva un riesgo del 40-60 % de que el niño sea atópico, mientras que en los niños sin de antecedentes familiares de alergia el riesgo es tan solo del 5-15%.
Se han propuesto diferentes pruebas, como útiles, para el diagnóstico precoz de la atopia, pero ninguno por sí solo alcanza el grado de eficiencia necesario que permita su adopción general (tabla III).
| Tabla III |
| Historia natural de la alergia |
| Niveles de IgE en sangre de cordón umbilical. |
| Niveles de IgE total durante el período de lactante. |
| Anticuerpos específicos IgE en el lactante y niño. |
| Otros marcadores de predicción de atopia: |
| Subpoblaciones de linfocitos T inmunorreguladores. |
| Receptores para IgE de baja afinidad (CD23). |
| Factores solubles de receptor Fc para IgE. |
| Niveles de fosfodiesterasa. |
| Número y función de plaquetas. |
Niveles de IgE en sangre de cordón umbilical
Inicialmente se pusieron muchas esperanzas en que la presencia de niveles elevados de IgE en sangre de cordón umbilical (> 0,9 UI/ml.) fuera un signo predictivo del desarrollo posterior de enfermedad alérgica en el niño. Estudios recientes, prospectivos, con seguimiento de los niños a largo plazo han cuestionado la validez de este parámetro.
Un estudio realizado en cerca de 1.700 recién nacidos seguidos desde el nacimiento hasta los 11 años proporciona una idea bastante real de la relación entre los niveles de IgE en sangre de cordón umbilical, historia familiar de atopia y desarrollo de la enfermedad alérgica por parte del niño: La posibilidad de padecer una enfermedad alérgica a los 11 años es significativamente más alto en el caso de IgE de cordón elevada que en el de historia familiar de atopia, lo que indica una mayor eficiencia de este test para el screening (p < 0,001). Las enfermedades alérgicas a los 11 años fueron más frecuentes en aquellos niños con niveles elevados de IgE e historia familiar positiva de atopia que en aquellos que solamente tenían historia familiar o niveles elevados de IgE.
Es evidente, pues, que niveles elevados de IgE en sangre de cordón presuponen una posibilidad de sensibilización más alta. No obstante la variabilidad que se observa en los estudios prospectivos es muy grande (14-74%) dependiendo de la edad hasta la que se hace el seguimiento y del grado de atopia de la familia.
Niveles de IgE total durante el período de lactante
Kjellman ha demostrado en 207 niños el valor niveles elevados de IgE total (superiores a una desviación estándar de la media geométrica para la edad del paciente) en la predicción del desarrollo de atopia a lo largo de 18 meses: El 75% de los niños entre 0 y 1 año que inicialmente presentaban elevada la IgE total desarrollaron manifestaciones atípicas en contraste con el 6% de aquellos que presentaban niveles bajos. Por otra parte en el 88% de los niños que presentaron inicialmente elevados los niveles de IgE, se mantuvieron elevados a lo largo del todo el estudio.
Un hecho importante es que el 75 % de los niños que posteriormente desarrollaron una enfermedad atópica presentaban cifras elevadas de IgE aproximadamente seis meses antes de la aparición de su sintomatología clínica.
Anticuerpos IgE específicos durante la infancia
La sensibilización precoz a ciertos alimentos implica un riesgo considerable de sensibilización posterior a otros alergenos. Langeland ha observado que niños lactantes con pruebas positivas para huevo presentaron posteriormente niveles significativamente más elevados de IgE total, pruebas positivas para otros alergenos, y con mayor frecuencia rinitis.
Un RAST positivo a huevo a los nueve meses de edad presenta, según Hattevig, un 32% de sensibilidad y un 96% de especificidad en la predicción de atopia a los 18 meses. Pruebas positivas en Prick a los seis meses señalan un 40% de sensibilidad y un 95% de especificidad en la predicción de enfermedad alérgica. La sensibilización a huevo durante la lactancia predice, pues, con una elevada especificidad el riesgo de atopia en los niños. Sin embargo, no posee bastante sensibilidad para screening por cuanto la frecuencia de enfermedades alérgicas es muy elevada en niños que no poseen anticuerpos para proteínas de huevo.
Otros marcadores posibles de predicción de atopia
1. Subpoblaciones de linfocitos T inmunorreguladores. El aumento de los niveles de IgE que caracteriza a los pacientes atópicos es debido a un defecto en la síntesis de IgE, como consecuencia de una alteración primaria de la regulación de los linfocitos T. Este defecto podría incluir:
Disminución del número absoluto de linfocitos T.
Disminución relativa de células CD8+ (citotóxicas/supresoras).
Aumento en la proporción CD4+/CD8+
Disminución en la capacidad supresora in vitro mediada por concanovalina A.
Estas anomalías no han sido universalmente confirmadas. Estudios de poblaciones de linfocitos T realizados en recién nacidos revelan un valor predictivo inferior al 35% y una sensibilidad y especificidad inferior a 64 y 73% respectivamente.
2. Receptores para IgE de baja afinidad (Fce RII) (CD23). En niños con historia familiar de atopia se observa un aumento significativo de CD23 en linfocitos T. En pacientes asmáticos alérgicos el aumento afecta a linfocitos T y B.
3. Factor soluble de receptor Fce RII. Los niveles de Fce RII en sangre de cordón umbilical suelen ser superiores en niños que posteriormente desarrollan atopia.
4. Niveles de fosfodiesterasa. Incrementos de niveles de fosfodiesterasa (con disminución de CAMP) podrían afectar los mecanismos reguladores de linfocitos incluyendo la síntesis de IgE. En este sentido parecen existir unos niveles elevados de Fosfodiesterasa en niños con dermatitis atópica, e historia familiar de atopia, pero no se ha comprobado que sea un test predictivo.
5. Número y función de plaquetas. Múltiples datos ponen en evidencia la participación de las plaquetas en las enfermedades atópicas. En este sentido se ha descrito una baja actividad de la ATP-asa plaquetaria inversamente proporcional a los niveles de IgE. Igualmente una trombopenia en niños recién nacidos ha sido también presentada como un marcador de atopia. Sin embargo los estudios al respecto no son demasiado concluyentes.
A la vista de los comentarios anteriores, y ante la falta de un test único, válido para el diagnóstico precoz de las enfermedades atópicas, un programa de prevención de la alergia debería contener un protocolo de revisiones periódicas y prospectivas de los lactantes y niños desde el punto de vista de la expresión clínica e inmunológica de la sensibilidad atópica de la enfermedad (tabla IV).
| Tabla IV |
| Identificación por el pediatra del niño con riesgo de alergia |
| Historia familiar |
| Aspectos somatométricos del recién nacido |
| Niveles de IgE total |
| Anticuerpos específicos IgE |
| Detección precoz de la expresión clínica de la enfermedad alérgica. |
En tal sentido los Pediatras de atención primaria, en las revisiones periódicas de los recién nacidos y lactantes, deberían identificar a los niños de alto riesgo atópico mediante:
1. Historia familiar de atopia.
2. Aspectos somatométricos del recién nacido.
3. Niveles elevados de IgE total.
4. La puesta en evidencia de anticuerpos específicos. Tests bastante fiables para ello, son que incluyen u grupo de alergenos alimentarios o inhalados más comunes. Se recomienda su realización a los cuatro y 12 meses y después con carácter anual.
5. La detección precoz de la expresión de la enfermedad atópica reconociendo sibilancias, infecciones recurrentes, eczema y/o alergia a alimentos.
Los niños de alto riesgo deberían ser remitidos al especialista alergólogo para el diagnóstico definitivo de su sensibilidad.
MEDIDAS DE PREVENCIÓN
Grule y Sanforo demostraron hace 60 años que el eczema del lactante es siete veces menos frecuente en los niños alimentados con leche materna que en aquellos a los que se le administró leche de vaca.
El futuro de la prevención de la atopia pasa, sin duda, por el logro de avances científicos que permitan identificar las bases genéticas e inmunológicas de la atopia. Las manipulaciones genéticas e inmunológicas (inducir tolerancia para los diferentes alergenos, modular los linfocitos T y las citoquinas) en niños con alto riesgo de atopia son, pues, en la prevención de las enfermedades alérgicas una aventura posible y prometedora.
Ciertos factores fundamentales de riesgo de atopia como la herencia, sexo, raza no son hoy por hoy modificables. Otros, como el mes de nacimiento, estado social, residencia urbana/rural son relativamente modificables. Factores de riesgo atópico igualmente importantes y que pueden ser modificados incluyen entre otros los siguientes:
Aumento del nivel de conciencia de salud.
Reducción de la exposición al tabaco.
Reducción de la contaminación industrial y urbana.
Retraso en la introducción de ciertos alimentos durante la infancia.
Reducción los niveles de alergenos domésticos.
Control de la infecciones.
Etapas de prevención de la alergia. En la figura 1 se expresa un esquema de los factores de riesgo de alergia más importantes que inciden desde el período prenatal hasta la edad de adulto.
Fig. 1--Factores de riesgo que inducen la atopia desde la gestación al adulto.
Las medidas de prevención de la alergia se centraron fundamentalmente en la "prevención primaria" (intentar reducir la sensibilización IgE dependiente). Estos esfuerzos han generado a menudo resultados contradictorios aunque en la actualidad hay amplio consenso sobre el beneficio de ciertas medidas en la alimentación del recién nacido y lactante. Con respecto a la prevención primaria de aeroalergenos la aplicación de acaricidas y el uso de fundas de polivinilo junto a las medidas dietéticas reduce significativamente el asma y la sensibilización a alimentos e inhalantes.
En cuanto a la "prevención secundaria" de la alergia (impedir la expresión de la enfermedad cuando haya una sensibilización previa) existen estudios controlados que demuestran su utilidad.
Junto a los tipos de prevención previos, hay que resaltar los resultados beneficiosos de la "prevención terciaria" encaminados al control de los síntomas cuando ya ha hecho su aparición la enfermedad.
Aunque la prevención primaria se considere la óptima; la prevención secundaria puede complementar a la primaria y sirve como un recurso para las familias menos interesadas en la prevención de la alergia o que requieren una evidencia más inmediata del riesgo de atopia. Las medidas de prevención en alergia afectan a: 1) La alimentación del niño; 2) A los aeroalergenos domésticos y externos; 3) Alergenos ocupacionales; 4) Contaminación atmosférica; 5) Exposición al tabaco; 6) Control de Infecciones y 7) Uso de medicaciones preventivas o inmunomoduladoras (tabla V).
| Tabla V |
| Prevención del asma en niños con alto riesgo atópico |
| La madre no debe fumar durante el embarazo. |
| El niño recién nacido debe ser alimentado con leche materna. |
| El niño no debe ser expuesto al humo de tabaco. |
| El niño no debe ser expuesto a alergenos de animales. |
| Deben reducirse lo más posible los alergenos domésticos. |
| Si el niño presenta ya algún síntoma de atopia: |
| * La madre no debe consumir alimentos alergizantes durante la lactancia. |
| * No debe darsele huevo, pescados o cítricos durante el primer año. |
| * Debe cuidarse especialmente si presenta síntomas respiratorios. |
1) Alimentación del niño
a) Exposición temprana a alergenos alimentarios. El niño puede estar en contacto con alergenos alimentarios a través de la placenta, leche materna o por la administración de fórmulas o alimentos sólidos. Estudios recientes parecen indicar que la sensibilización intrauterina a alimentos, aunque posible, ocurre raramente y que dietas instauradas en la madre durante el tercer trimestre eliminando alimentos sensibilizantes como leche, huevo o frutos secos, no afectan los niveles de IgE total o de anticuerpos IgE-específicos para proteínas de leche o huevo en el niño, y por tanto son inapropiadas.
Múltiples estudios se han realizado sobre el efecto de la instauración temprana de alimentación con fórmulas lácteas. La alimentación materna potencialmente puede disminuir la sensibilidad alérgica y reducir tanto la exposición como la absorción intestinal de alergenos alimentarios. Debe enfatizarse pues la importancia de promover la alimentación materna prolongada en todos los niños dado que la leche materna es la alimentación ideal para el niño en cuanto a su aspecto nutritivo, a que contiene factores inmunológicos anti-infecciosos, a que interviene en la maduración intestinal, y porque inhibe la absorción de alergenos.
Si realmente previene la alergia a alimentos es un tema aún discutido. La mayoría de los datos publicados destacan su efecto protector. Su papel reduciendo el asma infeccioso durante lactancia ha sido repetidamente citado y parece eficaz particularmente en las infecciones por VSR debido a la transferencia de anticuerpos específicos neutralizantes frente al virus.
En cuanto a la alimentación complementaria en el niño de riesgo atópico se aconseja el empleo de hidrolizados de proteínas de leche (leches hipoalérgicas), o hidrolizados de caseína, y el retraso en la introducción de alimentos sólidos particularmente alimentos de alto poder sensibilizante (leche, huevo, frutos secos) hasta el año o más tarde. En la prevención secundaria en niños que han desarrollado anticuerpos específicos IgE estas medidas revisten una importancia adicional.
b) Otros factores dietéticos. Dado el carácter pro inflamatorio de ciertos ácidos grasos como los ácidos omega-6, y el papel antiinflamatorio de los ácidos omega-3, se ha especulado, para prevenir la hiperreactividad bronquial y la aparición de asma, que el mayor consumo de estos últimos, muy abundantes en pescados y en aceite de oliva. Las diferencias en cuanto a prevalencia de asma en Australia y Groenlandia, parecen avalar este criterio. No obstante estudios realizados entre pacientes asmáticos y no asmáticos no aprecian diferencias estadísticamente significativas en cuanto al consumo de pescado.
A pesar de haberse implicado al Sodio en la hiperreactividad bronquial, no se ha podido demostrar que aquellos pacientes que se alimentan con dietas ricas en sal tengan una mayor incidencia de crisis de asma que los que consumen dietas hiposódicas. Tampoco parece que haya relación directa entre mayor consumo de vitaminas antioxidantes (vitamina A, C y E), y menor incidencia de asma. Si parece ser beneficioso, por el contrario, en cuanto a una menor hiperreactividad bronquial, el consumo de dietas ricas en magnesio.
2) Exposición temprana a aeroalergenos
Los factores principales de riesgo de atopia incluyen la exposición a ácaros del polvo y epitelio de animales en el propio domicilio del niño.
Los niveles de ácaros son mayores en zonas bajas, húmedas, cálidas, así como en casas húmedas, mal ventiladas donde se utilizan cubrecamas o edredones, colchones, almohadas y mantas de lana. Todo ello eleva considerablemente la concentración de ácaros del polvo y, de modo paralelo la frecuencia de enfermedades atópicas, asma e hiperreactividad bronquial.
Los niveles de ácaros son menores en zonas altas, domicilios secos, bien ventilados, con escasos adornos, y ausencia de alfombras y moquetas, donde se realiza una limpieza diaria con aspiradores, preferentemente de agua, donde se utilizan de acaricidas y donde se emplean cubrecamas de polivinilo y fundas para colchones y almohadas. La disminución de la concentración de ácaros en el domicilio va paralela con la disminución en la frecuencia de niños con asma, hiperreactividad bronquial y marcadores inmunológicos de la inflamación.
Medidas adicionales en la disminución de aeroalergenos domésticos, en aquellos domicilios de niños con riesgo de alergia, incluyen eliminación de la humedad, evitando así el crecimiento tanto de ácaros como de hongos.
Muy importante, en la prevención del asma en niño atópico, es la eliminación de su domicilio de animales de compañía (perros, gatos, hamster, etc.). Los alergenos contenidos en el epitelio, glándulas sebáceas, sudor, saliva, orina, etc., pueden permanecer en el medio ambiente del domicilio por largo tiempo y ser responsable de sensibilizaciones precoces o del desencadenamiento de crisis de asma graves en el niño sensibilizado.
Más problemático parece el control de alergenos externos. En este sentido deben extremarse las medidas de control de la ventilación, evitando la entrada en el domicilio de cantidades de alergenos importantes, o la instalación de sistemas de filtros de aire que impidan su penetración.
3) Exposición a alergenos ocupacionales
Las medidas deben ir encaminadas a la reducción de la exposición a alergenos ocupacionales en el lugar de trabajo: instalación de filtros de aire; sistemas potentes de ventilación; diseño de puestos de trabajo que minimicen la exposición a los alergenos, protección adecuada (mascarillas, gafas, guantes, etc.).
4) Contaminación atmosférica
Deben instaurarse estrategias internacionales, nacionales y regionales que controlen la eliminación de productos contaminantes a la atmósfera.
En algunas zonas de Estados Unidos las medidas que han puesto en marcha para la reducción considerable de la contaminación han sido las siguientes:
Establecimiento en cada distrito de juntas de control de la calidad del aire.
Legislación que promueve un aire limpio.
Control de la emisión de gases de automoción.
Implantación de autobuses no contaminantes.
Control y restricción de plantas manufactureras contaminantes.
Estas medidas han llevado a una disminución significativa de los días de contaminación al año, con la consiguiente disminución de enfermedades respiratorias y concretamente el asma.
5) Exposición al tabaco
Las medidas de prevención de la contaminación con el tabaco, al igual que en el caso de la contaminación ambiental, constituyen un problema de ámbito internacional, nacional y local. Deben realizarse esfuerzos para combatir la exposición al tabaco y ello incluye: campañas publicitarias de educación sanitaria, prohibición de fumar en lugares públicos y de trabajo, incremento de los impuestos del tabaco, etcétera. Medidas de este tipo ha llevado a una reducción de las ventas del tabaco en un 23% en USA y de un 34% en California.
La exposición al tabaco en la casa de niños con alto riesgo alérgico puede ser estructurada aconsejando a las familias fumadoras no fumar nunca en el domicilio del niño. Estudios controlados realizados por Zeiger en el Servicio de Alergología del Kaiser Permanente Medical Center en colaboración con la Universidad de Salud Pública de San Diego han conseguido reducir considerablemente la exposición de los niños al tabaco y paralelamente la incidencia de asma en los pacientes alérgicos.
6) Infecciones víricas
La prevención en niño con alto riesgo de atopia por infecciones víricas, especialmente por virus sincitial respiratorio (VSR) debería reducir la prevalencia de las sibilancias inducidas por este virus y potencialmente la posterior aparición de asma. La administración preventiva de anticuerpos RSV a niños de alto riesgo respiratorio o cardíaco reduce significativamente las infecciones de tracto respiratorio bajo causadas por este virus. Otro modo potencial de proteger a los niños con riesgo sería administrarles fragmentos Fac anti VSR o realizar en ellos una inmunización especifica con proteínas RVS. Mientras esta terapéutica no sea posible, los niños con alto riesgo atópico deben beneficiarse de niveles de IgA e IgG especifica VSR. contenidos en la leche materna. Teniendo en cuenta la historia natural de la alergia y como las infecciones preceden al asma alérgico, debería tenerse especial cuidado con la incorporación temprana de los niños con riesgo atópico a guarderías o colegios sobre todo en estaciones de máxima incidencia de infecciones.
7) Modulación farmacológica
La inmunoterapia constituye el único tratamiento etiológico de las enfermedades alérgicas. En tal sentido, y teniendo en cuando igualmente la historia natural de la alergia, se ha recomendado su práctica en niños con rinitis por sensibilización a aeroalergenos (ácaros y pólenes) con el fin de evitar posteriormente la aparición de asma.
En una línea semejante se ha comprobado que la administración de ketotifeno en niños lactantes con dermatitis atópica reduce de un 42% a un 14% la aparición de asma a los 12 meses, siendo el efecto más llamativo en aquellos niños que presentan cifras de IgE total superiores a 50 UI/ml. Estudios similares, con aparentemente buena respuesta en la prevención del asma, se han realizando en la actualidad con antihistamínicos de tercera generación, tipo loratadina o cetirizina, dado su posible efecto sobre la inflamación.
LIMITACIONES EN LA PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
Los esfuerzos de la prevención de la alergia se han visto limitados por los diferentes motivos:
1. Los marcadores de atopia son poco sensibles y específicos.
2. La complejidad de medios requeridos para controlar todas y cada una de las variables que inciden en el desarrollo de las enfermedades alérgicas.
3. Los niveles de conformidad de autoridades sanitarias, médicos, padres y niños.
4. La carencia de compresión y compromiso de la sociedad combinado con un aumento de la urbanización.
5. Los inadecuados recursos asignados a la eliminación de la contaminación industrial, urbana y en definitiva a programas de prevención.
El incremento considerable que ha habido en las últimas décadas de la prevalencia y morbilidad de la mayoría de todas las enfermedades atípicas en general y particularmente del asma es probablemente consecuencia de la urbanización (que propicia la polinización de plantas ornamentales y césped) el incremento en la contaminación, la excesiva exposición al humo del tabaco, la mayor exposición a aeroalergenos ocupacionales, las condiciones de habitabilidad de las casas con un grado de humedad y calor que, junto al empleo de edredones y mantas favorecen los niveles de ácaros, y la intervención en los neonatos gravemente enfermos cuyas posibilidades de sobrevivir han aumentado pero a consta de un árbol respiratorio más inmaduro y predispuesto a la sensibilización.
En un intento de llamar la atención sobre el problema del asma y enfermedades atópicas y su prevención, en la tabla VI se recogen una serie de consideraciones que podrían constituir la carta de derechos del niño atópico.
| Tabla VI |
| Carta de derechos del niño atópico |
| Derecho a alimentarse con leche materna y no con fórmulas lácteas. |
| Derecho a vivir en una casa con niveles bajos de ácaros. |
| Derecho a estar libre de animales domésticos. |
| Derecho a estar libres de humo de tabaco en su domicilio, colegio, etcétera. |
| Derecho a respirar un aire limpio, no contaminado. |
| Derecho a que se le realicen las pruebas de despistaje de posible enfermedad alérgica. |
| Derecho a una pronta instauración de medidas de prevención. |
| Derecho a un seguimiento y tratamiento eficaz de su enfermedad alérgica. |
SUMMARY
Allergic diseases, particularly asthma and asthma equivalents, are among the most frequent disorders seen in the pediatric clinic. Approximately 25% of children from developed countries have presented wheezing in recent years, and half of these children later experience major asthma attacks. Likewise, 25% of children between 8 and 11 years have at some time used beta agonists and at least 10% of them use preventive asthma medication.
Prevention measures for allergic asthma include: 1) avoiding allergic sensitization; 2) avoiding the presentation of disease in sensitized patients; and 3) preventing symptoms after the disease has appeared.
Allergic diseases have a multifactorial origin that includes genetic, perinatal, and specific and non-specific environmental factors.
From a genetic point of view, asthma is a multifactorial and heterogeneous pathology with a variable degree of penetration and phenocopy. Allergy is more frequent among the offspring of atopic parents. Genetic variations in different chromosomes affect molecules and receptors involved in atopy: IgE elevation, Fce1 receptor and chromosome 11; IL-4 and chromosome 3; gamma interferon and chromosome 12; TcR a/d receptor and chromosome 14; TcR-beta and chromosome 7; and the main histocompatibility complex HLA I and II and chromosome 6. Likewise, it has been confirmed that genetic variants affect structures in the impact organs, such as the beta 2 receptors of IL-4 soluble receptors, which favor bronchial hyperreactivity.
Recently, somatometric measures have been related (low weight and large head circumference at birth) with a later increase in IgE and the occurrence of asthma.
The environmental facto
