MESA REDONDA: ACTUALIZACIÓN EN ALERGIA PEDIÁTRICA (I). MARCADORES DE LA INFLAMACIÓN EN ALERGIA RESPIRATORIA
(Moderador: J. I. Sierra)
¿Qué lugar tiene la medición de la proteína catiónica de los eosinófilos (ECP) en la valoración de la gravedad del asma?
A. Nieto
Unidad de Alergia Infantil. Hospital La Fe. Valencia.
RESUMEN
El resurgimiento del concepto del asma como enfermedad inflamatoria crónica ha conducido al desarrollo de métodos para la monitorización y el control del proceso inflamatorio subyacente. Siendo el eosinófilo uno de los protagonistas principales en dicho proceso, el control de las proteínas por él liberadas cuando se activa (en concreto la ECP) podría aportar valiosa información con este propósito. No obstante, la gran complejidad de la inflamación asmática obliga a tener en cuenta una serie de consideraciones, con el fin de no atribuir ni esperar de la ECP información que no pueda proporcionar. La ECP se ha utilizado en el diagnóstico del asma, en el pronóstico de lactantes con sibilancias, como marcador de la exposición al alergeno, para evaluar los resultados de los tests de provocación, con la gravedad clínica y funcional del asma, para controlar el efecto de diferentes tratamientos antiinflamatorios así como para monitorizar el cumplimiento de dichos tratamientos, etc. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que este marcador es un reflejo de la activación eosinofílica, sin precisar dónde dicha activación se ha producido y, así, hay estudios que documentan incrementos de la ECP en relación con otras condiciones aparte del asma (rinitis, dermatitis atópica, tabaquismo materno, parasitosis, atopia en sí misma, etc.). Por otra parte, existe un cierto solapamiento de los valores de ECP de pacientes con enfermedad activa y de controles normales. Incluso pacientes con formas no leves de asma, en ocasiones muestran valores de ECP normales, lo que podría reflejar que, en ciertos casos, la inflamación eosinofílica puede no ser un factor relevante o, al menos, predominante. Por otra parte, en el control del asma, la determinación de ECP en esputo inducido podría tener mayor precisión diagnóstica, en tanto podría ser un reflejo más exacto de la inflamación existente a nivel local, aunque este es un hecho que precisa posterior comprobación. La mayor utilidad de la ECP estaría en el seguimiento y control individualizado de cada paciente concreto. En cualquier caso, y puesto que la inflamación subyacente del asma es un proceso muy complejo, su control requiere una adecuada combinación de diferentes marcadores, lo cual previsiblemente mejorará su fidelidad diagnóstica y pronóstica y permitirá un control más preciso de la inflamación asmática.
Palabras clave: Asma. Enfermedad inflamatoria crónica. Inflamación. ECP. Proteína Catiónica Eosinofílica.
SUMMARY
The revival of the concept of asthma as being a chronic inflammatory disease has led to the development of methods to monitor and control the underlying inflammatory process. The eosinophil is one of the main protagonists in this process, the control of the proteins that are released by the eosinophil when it is activated (more specifially the ECP) could provide valuable information for this purpose. However, the great complexity of the asthmatic inflammation obliges us to take into account a series of considerations, aiming at nor attributing nor expecting information from the ECP that it cannot provide. The ECP has been used in the diagnosis of asthma, in the prognosis of wheezing infants, as a marker for the exposure to the allergen, to evaluate the results of the provocation tests, with the clinical and functional seriousness of asthma, to control the effect of different anti-inflammatory treatments as well as to monitor the performance of these treatment, etc. However, it is necessary to take into account the fact that this marker is a reflection of the activation of the eosinophil, without specifying where the said activation has been produced and therefore there are studies that document increaes of the ECP in relation to other conditions besides asthma (rhinitis, atopic dermatitis, the mother''s addiction to tobacco, parasitosis, atopia, etc.). On the other hand there is a certain overlapping of the ECP values of patients with the active illness and with normal controls. Even patients with strong signs of asthma on occasions show normal ECP values, which could reflect that, in some cases, the eosinophilic inflammation may not be a relevant factor or, at least, it isn''t a predominant one. On the other hand, when the asthma is being controlled, the determination of the ECP in induced sputum, could have a more precise diagnosis, while it could be a more exact reflection of the inflammation that exists on a local level, although this is a fact that needs to be proved subsequently. The principal usefulness of the ECP is for the individual follow up and control of each specific patient. Whatever the case, and given that the underlying asthmatic inflammation is a very complex process, in order to control it, a suitable combination of different markers is needed, which predictably improves the reliability of the diagnosis and prognosis and allows for a more precise control of the asthmatic inflammation.
Key words: Asthma. Chronic inflammation disease. Inflammation. Eosinophil Cationic Protein. ECP.
INTRODUCCIÓN
Si bien el concepto del asma como una enfermedad inflamatoria eosinofílica es un concepto centenario (1), la preeminencia actual de dicho concepto se ha hecho patente a raíz de la definición que a partir de 1991 formulan las diferentes Conferencias Consenso sobre diagnóstico y tratamiento del asma (2). En efecto, en las definiciones formuladas en dichas conferencias, se concibe el asma como "...una enfermedad inflamatoria crónica ... ...en la que intervienen muchas células, particularmente mastocitos, eosinófilos y Linfocitos T....". El vocablo inflamación se repite dos veces más a lo largo de la definición.
No es extraño pues que la importancia que explícitamente se concede a la inflamación como el suceso fisiopatológico central en el desarrollo del asma haya conducido a la investigación y desarrollo de métodos que permitan la determinación y cuantificación de dicho proceso inflamatorio, asumiendo que un preciso conocimiento de las características y de la intensidad de dicho proceso inflamatorio permitiría determinar la importancia del problema y la eficacia de los tratamientos antiinflamatorios aplicados.
La primera cuestión a considerar en este punto sería si, desde una perspectiva clínica, merecería la pena la identificación, cualificación y cuantificación de la inflamación, o si, por el contrario, desde dicha perspectiva, bastaría con la identificación del reflejo clínico de la inflamación (signos y síntomas clínicos) y el control del mismo. Una respuesta negativa a esta cuestión haría innecesario seguir discurriendo al respecto. Sin embargo, en tanto en cuanto parece claro que pueden existir importantes diferencias, no sólo cualitativas, sino también cuantitativas en el proceso inflamatorio que afecta a diferentes tipos de asma, y que dichas diferencias pueden tener importantes implicaciones desde el punto de vista clínico, terapéutico y pronóstico, parece razonable suponer que un análisis preciso de las características de la inflamación que afecta a un niño asmático concreto podría resultar muy útil. No obstante, la enorme complejidad de la inflamación asmática obliga a ser muy cauto a la hora de valorar el peso específico que en este sentido tendría un marcador de inflamación concreto. Porque con frecuencia se corre el riesgo de asumir de forma empírica una serie de presupuestos de, cuando menos, dudosa verosimilitud. Por ejemplo:
* En TODOS los casos de asma (incluídos los casos de asma intermitente, incluso en niños) existe una inflamación demostrable. Así lo sugieren algunos estudios realizados en pacientes adultos afectos incluso de formas leves de asma (3-5), pero no en niños con asma leve, y especialmente con asma intermitente (6).
* La intensidad del proceso inflamatorio determina en TODOS los casos la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, con frecuencia marcadores biológicos o histopatológicos de inflamación correlacionan pobremente con los parámetros clínicos y funcionales que denotan la gravedad (7, 8).
* La gravedad de la enfermedad condiciona la afectación de los así llamados parámetros "objetivos" (funcionalismo pulmonar). Ello tampoco se cumple de forma regular (7, 9).
* Un parámetro aislado es capaz de reflejar específicamente el proceso inflamatorio existente a nivel bronquial y por tanto, dicho parámetro podría bastar para el diagnóstico y control de la inflamación. Resulta difícilmente aceptable que una enfermedad como el asma, tan heterogénea y producida por tan complejos mecanismos fisiopatológicos (10), pueda ser evaluada y controlada a través de un único parámetro. Es sabido que numerosos tipos de células (mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos, células epiteliales, etc.) intervienen en proceso inflamatorio asmático. Y es sabido también que la activación de dichas células supone la liberación de innumerables mediadores que interactúan mutuamente (11) (tabla I). Es por tanto probable que la evaluación de un único marcador refleje tan sólo un aspecto, si se quiere muy importante, pero parcial al fin y al cabo, de dicho proceso inflamatorio. Así, son numerosos los estudios que reflejan notables discrepancias cuando se comparan entre sí diferentes marcadores de inflamación (7).
| Tabla I: Marcadores solubles de la células inflamatorias | |
| Célula | Marcador |
| Eosinófilo | Proteína Catiónica Eosinofílica (ECP) |
| Peroxidasa Eosinofílica (EPO) | |
| Proteína X Eosinofílica (EPX) | |
| Proteína Básica Mayor (MBP) | |
| Mastocito | Triptasa |
| Neutrófilo | Proteína 40 kDa |
| Elastasa | |
| Lactoferrina | |
| Mieloperoxidasa (MPO) | |
| Monocito/Macrófago | Lisozima |
| Neopterina | |
| Linfocito T | IL-2 |
| Célula Endotelial | Molécula de Adhesión Leucocito-Endotelial (ELAM-1) |
| Plaquetas | ß2-tromboglobulina |
| Varias células | IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 |
| Venge P, ACI News 1993 (11). | |
* Por todo lo dicho, tampoco es probable que la disminución de la inflamación se siga en TODOS los casos de una mejoría de la enfermedad.
Quizá como consecuencia de ello, los sucesivos métodos que han ido desarrollándose para tratar de determinar la intensidad del proceso inflamatorio y su correlación con la gravedad del asma no han cumplido las expectativas que inicialmente se depositaron en ellos. Ello no significa, sin embargo, que deba renunciarse a tratar de establecer métodos que permitan la valoración de la evolución del proceso inflamatorio. Lo importante es tener un conocimiento exacto de lo que refleja cada parámetro estudiado, y del valor añadido que una adecuada combinación de ellos puede tener con el objetivo mencionado.
Por todo ello, y teniendo en cuenta el concepto ampliamente extendido que identifica al eosinófilo como la célula central del proceso inflamatorio y la máxima responsable del posible daño tisular (12, 13), resulta lógico suponer que la monitorización de su actividad podría resultar de utilidad a los efectos que se vienen discutiendo. Estas reflexiones están en el origen del desarrollo de técnicas que permitan la identificación de proteínas resultantes de la activación del eosinófilo, particularmente la proteína catiónica eosinofílica (ECP) y la proteína X del eosinófilo (EPX).
ECP
Es sabido que la ECP es una proteína con efecto tóxico para los tejidos que se libera cuando el eosinófilo es activado (14). Existen estudios que correlacionan el incremento de los niveles de dicha proteína en suero en relación con:
* El diagnóstico de asma (15-17).
* El pronóstico de lactantes con sibilancias (18-21).
* La función pulmonar (22-24).
* La exposición del paciente al alergeno de forma natural (25, 26), o en Test de Provocación (27-29).
* La gravedad del asma (22, 23, 26, 30, 31).
* La evolución del problema con una estrategia antiinflamatoria concreta: control ambiental (32, 33), inmunoterapia (26, 34, 35), medicación antiinflamatoria (19, 22, 36-38).
* El cumplimiento del tratamiento (36).
Limitaciones de la ECP
La ECP es una proteína expresada por el Eosinófilo cuando éste se activa (14). Así pues, que un proceso inflamatorio conduzca a un incremento detectable de esta proteína en suero implica necesariamente tres condiciones:
1. Que los eosinófilos intervengan en el proceso inflamatorio en cuestión.
2. Que dichos eosinófilos se activen.
3. Que se activen en cuantía suficiente como para que dicha activación tenga un reflejo a nivel general.
Considerando que la ECP es un marcador inespecífico de activación eosinofílica, su detección documenta que, por tanto, dicha activación se ha producido de forma significativa (a nivel bronquial y/o a otros niveles). En consecuencia, aun en el caso de que un incremento patente sea detectable, existiría la duda de si dicho incremento es realmente el reflejo del proceso inflamatorio existente precisamente en el lugar que estamos pretendiendo estudiar (bronquios). No debe olvidarse que la alergia es una enfermedad sistémica (39-45) y que, por tanto, no es infrecuente que los niños alérgicos presenten un proceso inflamatorio activo a otros niveles, en el cual también pueden participar de forma relevante los eosinófilos y que, consecuentemente, el incremento de la ECP puede no estar expresando (al menos de forma exclusiva) la inflamación existente a nivel bronquial. De hecho, existen estudios que relacionan el incremento de la ECP con dermatitis atópica (46, 47), rinitis (48), tabaquismo materno (49), parasitosis (50), e incluso con la condición atópica en sí misma (47).
Quizá por ello existen también estudios que ponen en duda el valor de la ECP en el control de la gravedad del asma (51-53), el pronóstico de los lactantes con sibilancias (54), etc.
Por otra parte, no es infrecuente encontrarse con cifras normales de ECP, aun en condiciones de patente enfermedad, incluso grave (51, 55). En ello podría tener también influencia el hecho de que, con frecuencia, en el asma grave la inflamación eosinofílica puede no ser tan predominante como en otras formas de asma (56, 57).
No obstante, desde el momento que el asma es en muchos casos el proceso más relevante, incluso el único clínicamente relevante, la determinación de la ECP sérica puede aportar información ciertamente valiosa, especialmente en el seguimiento y control individualizados de cada paciente concreto (24).
La determinación de la ECP en esputo inducido parece mejorar la sensibilidad y especificidad de la técnica, en tanto que proporciona un reflejo más preciso de la inflamación local (58-61).
En conclusión, la evaluación de la inflamación asmática utilizando para ello la ECP de forma exclusiva y excluyente, tanto para el diagnóstico clínico como para la determinación de la gravedad, constituye un error. Pero cabría calificar de igual forma el hecho de descartar este método que puede aportar información muy valiosa (24), simplemente porque no proporcione una precisión diagnóstica total. Ningún parámetro de los actualmente disponibles ofrece una precisión diagnóstica absoluta.
Por lo tanto, estos métodos, o mejor, una adecuada combinación de ellos, pueden ser muy útiles en el futuro para estudiar el proceso inflamatorio subyacente en los pacientes con asma. En todo caso, y aun pudiendo identificar una adecuada combinación de marcadores en este sentido, su uso podría llegar a ser una herramienta necesaria, pero desde luego no suficiente, para una evaluación precisa de la gravedad del asma. Dicha combinación de marcadores (dentro de la cual la ECP debe jugar un papel destacado) probablemente no pasaría de ser un valioso complemento de otros parámetros de tipo clínico (síntomas, medicación necesaria para un adecuado control del proceso, parámetros de calidad de vida,...) y funcional.
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