Reactividad cruzada entre pescados y mariscos

En España, la alergia al pescado constituye el 18 % de todos los casos de alergia alimentaria en niños, mientras que las reacciones provocadas por crustáceos y moluscos son del 3,8 % y 1,6 % respectivamente. Se entiende por reactividad cruzada el reconocimiento de distintos antígenos por un mismo anticuerpo IgE, demostrable mediante pruebas in vivo e in vitro, lo que se traduce clínicamente en reacciones causadas por antígenos homólogos de distintas especies. También es posible la sensibilización subclínica, dándose el caso de pacientes sensibilizados a determinados pescados o mariscos que no presentan síntomas al consumirlos. El bacalao y la gamba han sido los modelos para el estudio de la alergia a pescado y crustáceos respectivamente. Los alergenos mayores responsables de reactividad cruzada entre distintas especies de pescados y anfibios son proteínas que controlan el flujo de calcio en el sarcoplasma muscular de dichos animales llamadas parvalbúminas, con un peso molecular en torno a 12 kD y un punto isoeléctrico de 4,75, resistentes a la acción del calor y la digestión enzimática. Recientemente se ha reproducido la parvalbúmina recombinante de la carpa, comprobándose que dicho alergeno contiene el 70 % de epítopos para IgE presentes en el extracto natural de bacalao, atún y salmón, lo que le hace válido para ser utilizado en el diagnóstico de pacientes con alergia a pescado. Además, este alergeno recombinante podría constituir la base para el desarrollo de la inmunoterapia frente a la alergia al pescado. En el caso de los mariscos, grupo no taxonómico que incluye crustáceos y moluscos, el alergeno mayor es la tropomiosina, proteína fundamental en la contracción muscular tanto de invertebrados como de vertebrados. Las tropomiosinas de los invertebrados, con un peso molecular entre 38 y 41 kD, guardan gran homología en su secuencia de aminoácidos, siendo panalergenos responsables de reacción cruzada entre crustáceos, insectos, ácaros, nematodos y distintas clases de moluscos. Se estima que un 50 % de los individuos alérgicos a un tipo de pescado presentan un riesgo de reacción a una segunda especie, mientras que para los alérgicos a un tipo de crustáceos este riesgo es del 75 %, debido a que existe mayor homología entre tropomiosinas que entre parvalbúminas. Por otro lado, hasta un 40 % de los pacientes sensibilizados a uno o más pescados no presentan síntomas al consumir otras especies, siendo las mejor toleradas las pertenecientes a la familia escombridae (que incluye al atún).

In Spain, fish allergy represents 18 % of all cases of food allergy in children while reactions caused by crustacea and mollusks account for 3.8 % and 1.6 % respectively. Cross-reactivity is defined as the recognition of distinct antigens by the same IgE antibody, demonstrable by in vivo and in vitro tests, which clinically manifests as reactions caused by antigens homologous to different species. Subclinical sensitization can also occur, giving rise to patients sensitized to particular fish or shellfish but who do not present symptoms on consumption. Cod and shrimp have been the models used to study allergy to fish and crustacea respectively. The major allergens responsible for cross-reactivity among distinct species of fish and amphibians are proteins that control calcium flow in the muscular sarcoplasm of these animals, called parvalbumins, with a molecular weight of approximately 12 kD and an isoelectric point of 4.75, resistant to the action of heat and enzymatic digestion. Recently, recombinant carp parvalbumin has been reproduced, confirming that this allergen contains 70 % of the IgE epitopes present in natural extract of cod, tuna and salmon, which makes it a valid tool in the diagnosis of patients with fish allergy. Moreover, this recombinant allergen could constitute the basis for the development of immunotherapy against food allergy. In the case of shellfish, a non-taxonomic group that includes crustacea and mollusks, the major allergen is tropomyosin, an essential protein in muscle contraction both in invertebrates and vertebrates. In invertebrates, tropomyosins, which have a molecular weight of between 38 and 41 kD, show great homology in their amino acid sequence and are the panallergens responsible for cross-reactions between crustacea, insects, mites, nematodes, and different classes of mollusks. It is estimated that 50 % of individuals allergic to some type of fish are at risk for reacting to a second species, while those allergic to some type of crustacea present a risk of 75 % due to the greater similarity among tropomyosins than among parvalbumins. In addition, up to 40 % of patients sensitized to one or more fish do not present symptoms on consuming other species, the best tolerated of which belong to the Scombroidea family (which includes tuna).

INTRODUCCION

Se entiende por reactividad cruzada al reconocimiento de distintos antígenos por un mismo anticuerpo Ig E demostrable en el laboratorio mediante pruebas in vivo e in vitro. Ello se traduce clínicamente en alergia asociada a antígenos homólogos de distintas especies, normalmente relacionadas filogenéticamente; de este modo, se estima que los alérgicos a un tipo de pescado presentan un riesgo de reacción a un segundo tipo del 50 %, mientras que para los alérgicos a un tipo de crustáceos es del 75 %¹.

Por otro lado, existen pacientes alérgicos a una clase de pescado o marisco que toleran otras especies o no reaccionan durante la provocación oral^2,3, indicando que la reactividad cruzada en las pruebas in vivo e in vitro tienen una relevancia clínica limitada⁴, por lo que hablaríamos de sensibilizaciones asociadas más que de alergias asociadas.

Además, hay casos en los que se demuestra reacción cruzada mediante IgE-CAP pero no existe ninguna repercusión en las pruebas cutáneas, en cuyo caso se trataría de simples hallazgos de laboratorio que no se traducen en sensibilizaciones o alergias asociadas, aunque también podría ser achacable a la actividad alergénica del extracto utilizado con fines diagnósticos. Finalmente, se observa que aproximadamente el 50 % de los pacientes que han alcanzado la tolerancia al alimento siguen presentando anticuerpos IgE específicos positivos⁵, por lo que habría que distinguir tolerancia clínica de tolerancia inmunológica.

ALERGIA A PESCADOS

El pescado constituye la tercera causa de alergia alimentaria en menores de 15 años, (18 %) tras el huevo (51,1 %) y la leche de vaca (33,3 %)⁶, siendo la intolerancia clínica a los pescados más duradera, y con mayor frecuencia no desaparece⁷. Los niños se sensibilizan a alimentos por vía digestiva debido a un fallo del mecanismo de tolerancia inmunológica, por lo que el inicio de la alergia al pescado suele coincidir con su introducción en la dieta, iniciándose el 75 % de los casos de alergia al pescado antes del año de edad⁸. Adolescentes y adultos pueden sensibilizarse por inhalación o contacto, constituyendo una enfermedad profesional en trabajadores de la industria pesquera y conservera.

La manifestación clínica más frecuente en la alergia al pescado es la urticaria y angioedema inmediatos tras la ingesta (92 %), presentando el 14 % de los pacientes manifestaciones respiratorias tras la inhalación de vapores⁸. No debe olvidarse que el pescado puede actuar como alergeno oculto en utensilios u otros alimentos que han tenido contacto con pescado o en aceite en el que se ha frito pescado previamente⁹.

Hay que diferenciar la alergia al pescado de las reacciones por intolerancia, intoxicación, liberación inespecífica de histamina y otras aminas vasoactivas y la alergia al parásito anisakis, que no son objeto de esta revisión, al igual que la anafilaxia inducida por el ejercicio, en la que pescados y mariscos son algunos de los alimentos que más frecuentemente la provocan.

ALERGENOS DE LOS PESCADOS

El filum de los peces incluye numerosos órdenes y familias (tabla I), dándose la mayoría de reacciones alérgicas por Gadiformes (merluza, bacalao) y Pleuronectiformes (gallo, lenguado), siendo menos comunes por Clupeiformes (sardina, boquerón), Salmoniformes (trucha, salmón) y Perciformes (que incluye varias familias entré las que destacan los túnidos), por lo que pacientes con alergia a las primeras toleran con frecuencia estas últimas especies. La diferenciación entre pescado azul y blanco, basada en la cantidad de grasa que contienen en su carne, no tiene relevancia en cuanto a la alergenicidad.

Alergeno mayor de los pescados. Parvalbúminas

En 1967 Aas¹⁰ et al estudiaron las principales características clínico-inmunológicas de la alergia al bacalao, denominando alergeno M al antígeno dominante, que fue posteriormente purificado y caracterizado¹¹ comprobándose que correspondía a una parvalbúmina, proteína termoestable y resistente a la digestión enzimática que controla el flujo de calcio en el sarcoplasma de peces y anfibios, con un peso molecular de 12 kD en el caso de la parvalbúmina de bacalao, denominada Gad c 1.

En el año 2002, Swoboda et al¹² identificaron dos isoformas de parvalbúmina en carpa, Cyp 1.01 y Cyp 1.02, reproduciendo mediante ingeniería genética el alergeno recombinante rCyp 1.01. El alergeno Cyp 1.01 reaccionó con la Ig E específica de los 60 pacientes con alergia a pescado evaluados en dicho estudio, comprobándose que dicho alergeno contiene la mayoría de epítopos para IgE (70 %) presentes en el extracto natural de bacalao, atún y salmón.

Alergenos menores de los pescados

También se observa alergia a una única familia de pescados, lo que puede ser debido a la existencia de antígenos menores específicos de especie diferentes de las parvalbúminas aún no identificados. Así, se han reconocido mediante radioinmunoelectroforesis cruzada alergenos del pescado distintos de Gad c 1, como el alergeno Ag-17-cod¹¹ con el que reaccionan el 25 % de los alérgicos a este pescado. El sulfato de protamina, proteína de bajo peso molecular del esperma de las familias salmonidae y clueideae también ha sido implicado, aunque de forma infrecuente, como alergeno de los peces¹³.

REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE PESCADOS

La similitud entre parvalbúminas de pescados y anfibios explicaría las reacciones de alergia cruzadas entre pescados de distinta especie y entre pescados y ranas¹⁴. Es posible la reacción a un pescado que se ingiere por primera vez debido a sensibilización previa por otro pescado con una parvalbúmina análoga, una vez descartadas la sensibilización transplacentaria o a través de lactancia materna.

Aunque algunos sujetos alérgicos al pescado reaccionan también a mariscos, no se ha podido demostrar reactividad cruzada mediante RAST-inhibición, lo que podría reflejar un estado de hipersensibilidad concomitante frecuente en individuos atópicos.

ALERGIA A MARISCOS

Se conoce como marisco (del latín maris, relativo al mar) a cualquier animal marino invertebrado, especialmente los comestibles, por lo que se trata de un grupo artificial no taxonómico que incluye a crustáceos y moluscos, cuya clasificación se expone en la tabla II. La clínica de la alergia a mariscos incluye síndrome de alergia oral, urticaria, angioedema, síntomas gastrointestinales y reacciones anafilácticas, siendo más frecuentes las reacciones con crustáceos (3,8 % de las alergias alimentarias)¹⁵, que con moluscos bivalvos o cefalópodos (1,6 %)¹⁵. Por otro lado, al igual que ocurre con el pescado, son frecuentes las sensibilizaciones asintomáticas¹⁶.

ALERGENOS DE LOS MARISCOS

Alergeno mayor de los mariscos. Tropomiosina

En los años 80 del siglo pasado se realizaron los primeros estudios bioquímicos e inmunológicos que tratan de determinar los antígenos responsables de la alergia a los mariscos. Hoffman et al¹⁷ purificaron dos proteínas en la gamba cruda y cocinada, que denominaron antígeno I y antígeno II respectivamente, siendo ésta última una proteína termoestable de 38 kD y 341 aminoácidos.

En la década de los 90 tres grupos independientes^18-20 identificaron el alergeno mayor de la gamba como la tropomiosina, proteina que en asociación con el complejo troponina tiene un papel fundamental en la contracción muscular. Este alergeno, denominado posteriormente Pen a 1, se corresponde con el antígeno II. Las tropomiosinas han conservado una alta homología a lo largo de la evolución de las especies, lo que hace que los extractos de proteínas musculares de géneros separados en la escala filogenética presenten epítopos similares, que han sido purificados y secuenciados por varios autores^18,21. Así, se han identificado tropomiosinas alergénicas en crustáceos, moluscos, ácaros, insectos, y nematodos^18,22-24 siendo responsables de reacciones cruzadas entre ellos.

Alergenos menores de los mariscos

Varios trabajos han identificado tanto en moluscos como en atrópodos proteínas con peso diferente a los 38 kD^22,25 que reaccionan con una minoría de los sueros de pacientes con alergia a mariscos. También se conoce la existencia de determinantes carbohidratados que reaccionan de forma cruzada entre crustáceos, moluscos y determinados insectos, comportándose como alergenos menores, si bien su trascendencia clínica es más que dudosa²⁶. Recientemente, un estudio en 5 pacientes con reacción adversa tras la ingestión de percebe muestra como alergeno responsable una proteína de entre 58 y 68 kD, que podría ser el alergeno mayor de este marisco y que habrá que identificar en un futuro²⁷.

REACTIVIDAD CRUZADA DE ARTROPODOS ENTRE SI

Crustáceos

Existe una considerable reactividad cruzada entre crustáceos, lo que se ha demostrado mediante pruebas cutáneas, RAST, y estudios de RAST inhibición²⁸, si bien no se ha determinado la importancia clínica de esta reactividad cruzada mediante estudios de provocación oral.

Ácaros

Dado que la tropomiosina (Der P 10) es un alergeno menor de los ácaros²⁴, la mayoría de pacientes alérgicos a ácaros del polvo toleran los mariscos. Cuando el paciente con alergia a ácaros está sensibilizado a tropomiosina, es posible la coexistencia de alergia alimentaria por mariscos, especialmente crustáceos, y alergia respiratoria por ácaros, en algunos casos inducida mediante inmunoterapia²⁹.

Insectos

Los individuos con alergia al marisco pueden mostrar prueba cutánea positiva a cucaracha, cuya significación clínica es incierta^22,30. En 1995 Crespo et al³¹ demostraron reactividad cruzada entre alergenos obtenidos por ebullición de camarones y alergenos de Blatella germánica. También se ha publicado reacción cruzada entre crustáceos y otros insectos como saltamontes, moscas y quironómidos^22,23, siendo posible la reacción alérgica al inhalar y/o manipular estos últimos, usados como alimento de peces de acuario³².

Nematodos

El hecho de que el parásito anisakis sea un nematodo, hace que exista una reactividad cruzada en los alérgicos a mariscos con este parásito²³, lo que dificulta el manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes con clínica y/o pruebas positivas para esos alergenos.

REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE ARTROPODOS Y MOLUSCOS

Existe alta homología entre la tropomiosina del caracol y las de artrópodos (identidad del 62-65 %)³³ y otros moluscos comestibles (69-82 %)^22,33, lo que explica la reacción cruzada entre caracoles terrestres y ácaros³⁴.

Se ha descrito la alergia alimentaria por ingestión de caracoles en pacientes con hipersensibilidad a ácaros^35,36. Destacan dos trabajos, uno de van Ree et al²⁹ en el que tras 14 a 20 meses de inmunoterapia con extracto de ácaros se positivizó la Ig E específica frente a caracol y gamba en pacientes en los que previamente eran negativas y otro de Pajno et al de³⁷, en el que pacientes que antes del inicio de inmunoterapia tenían síntomas leves al ingerir caracoles, padecieron reacciones graves al comerlos (insuficiencia respiratoria aguda y anafilaxia) entre 8 y 25 meses después de iniciar el tratamiento, de lo que se deduce que los extractos alergénicos contenían en mayor o menor grado el alergeno tropomiosina.

CONSIDERACIONES FUTURAS

En los últimos años se han producido grandes avances en el estudio de la reactividad cruzada entre pescados y mariscos, se han identificado sus alergenos dominantes y se han creando copias recombinantes de éstos mediante ingeniería genética, lo que permitirá mejorar el diagnóstico y tratamiento de la alergia alimentaria.

Swoboda et al¹² demostraron cómo anticuerpos de suero de conejo frente al antígeno recombinante rCyp 1.01 inhibían in vitro la unión de éste con Ig E de pacientes con alergia a pescado, aumentando el efecto si existe depleción de calcio en el medio. De forma análoga, se ha caracterizado y clonado la tropomiosina recombinante de la gamba³⁸, y se han identificado sus epítopos para células B y T²¹, cuya secuencia de aminoácidos es susceptible de ser modificada con objeto de disminuir la respuesta alérgica, constituyendo la base de la inmunoterapia como tratamiento de la alergia al pescado y mariscos.

Por otro lado, al igual que ya existen peces modificados genéticamente para que realicen un crecimiento rápido, en un futuro se podría actuar sobre las parvalbúminas y otros antígenos del pescado para disminuir su alergenicidad, si bien hay que ser cautos debido a los interrogantes que aún plantea el consumo de alimentos transgénicos³⁹.