ALLERGOL. ET IMMUNOPATHOL., 1998;26(3):120-150
MESA REDONDA: TRANSMISIÓN VERTICAL DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Factores maternos y prevención de la trasmisión vertical
I. Bates Egam
Servicio de Obstetricia. Hospital "La Paz". Madrid.
INTRODUCCION
Se calcula que en España (marzo 97) el 1,8% de los casos de SIDA son pacientes menores de 13 años y de éstos el 90% del contagio ha sido por transmisión vertical; con el nuevo espectro de terapias que disponemos aunque no se ha podido eliminar esta vía sí se ha logrado un importante descenso en el número de niños infectados.
Dentro de la población infectada las mujeres constituyen el grupo en el que el VIH ha tenido un mayor y más rápido incremento, posiblemente por el aumento de la transmisión heterosexual (1, 2). De los subtipos del virus, el E (Tailandia) y los subtipos A y C (África), parecen tener un especial tropismo por las células de Langerhans del epitelio genital femenino, que explicaría las epidemias por transmisión heterosexual en estos países (3).
Este gran número de mujeres en edad fértil (el 80% tiene entre 13 y 39 años) pueden infectar a su hijo durante la gestación, el parto y la lactancia. El 8 de los partos en áreas urbanas y el 0,9 en áreas suburbanas son de gestantes seropositivas (4).
MECANISMOS DE TRANSMISIÓN
La transmisión puede efectuarse durante la gestación, el parto y la lactancia. El momento y los mecanismos por los que se produce aún no se conocen con exactitud.
Durante la gestación la infección fetal parece que puede ocurrir desde las primeras semanas y se comprueba la presencia de material viral tanto en el tejido fetal como placentario en restos abortivos de pocas semanas y en líquido amniótico en diferentes trimestres (5).
Hay dos modalidades en la evolución de la enfermedad en los niños que nos orientan hacia el momento de la TV. Si ésta se produce durante la gestación (20 - 30%) el desarrollo de la infección es rápido durante el primer año de vida. El período más crítico estaría situado en las últimas semanas del embarazo y durante el parto (50-90%). En estos casos se detecta la presencia del virus en las primeras semanas con parámetros similares a la primoinfección del adulto y la evolución es más lenta.
En el parto hay un aumento del aporte sanguíneo por las contracciones. La separación de la circulación materno-fetal se rompe llevando a una mezcla de ambas, tal como ocurriría en la inmunización Rh y se ha demostrado la presencia del virus en las secreciones del canal del parto.
Durante la lactancia, el riego de infección es del 14% en aquellos países donde ésta no se suprime por problemas socioeconómicos. El virus se ha encontrado tanto en las células del tejido mamario como en las de la leche, y su mayor concentración se haya en el calostro.
Más que el estado crítico o inmunológico materno, la carga viral podría ser el indicador de mayor fiabilidad para predecir la transmisión. Diversos autores han encontrado un mayor número de transmisoras en aquellas gestantes que tenían niveles elevados de RNA con un riesgo de 2,66 de tasa de transmisión cuando las cifras eran superiores a 20.000 copias. Un estudio tailandés llegó a resultados similares entre no transmisoras y las que lo eran: (viremia indetectable: 9.000 copias) con un riesgo de 2,2 entre mujeres con más de 8.000 copias, aunque en el grupo de transmisoras había quienes tenían viremias indetectables (6).
En una prospección multicéntrica realizada en Londres con muestras enviadas desde Madrid (La Paz), Dundee y Dublín (pendiente de publicación) se observó que la tasa de transmisión era del 2% con 1.000 copias, 11% con 10.000 copias y 40% con 100.000 copias/ml. La carga viral materna predijo con más exactitud la transmisión que el recuento de CD4. Hubo poca variación en la carga viral durante la gestación y se encontró una relación entre ésta y la prematernidad. La duración de la gestación se acortaría en 1,3 semanas por cada aumento en la carga viral de 10 replicaciones (7).
No se ha podido determinar una carga viral "umbral" a partir de la cual haya más riesgo de transmisión, pues se ha encontrado gestantes con cargas virales indetectables que son transmisoras y otras, con cargas elevadas, que no lo son. Hay quienes sostienen que aquellas madres que tienen una infección primaria en los meses previos o durante el embarazo, podrían tener más posibilidades de ser transmisoras por las elevadas cargas virales del comienzo de la misma.
Durante la gestación otros factores que influirían en la transmisión serían el desarrollo durante la misma de corioamnionitis, la presencia de enfermedades de transmisión sexual y procedimientos diagnósticos invasivos.
RECOMENDACIONES DURANTE LA GESTACION
Es muy importante identificar dentro de las gestantes aquellas que son seropositivas desde la primera visita, por lo que se debe ofrece a todas la posibilidad de hacerse el test de VIH, ya que algunas desconocen su situación, e incluso si hay algún indicio, también a su pareja, explicando la utilidad que esto tiene para poder aplicar desde muy pronto las estrategias necesarias para evitar la TV.
Además de la analítica de rutina (sangre, orina, toxoplasmosis, rubeola, HB y VHC), se deben buscar enfermedades de transmisión sexual (gonorrea, clamydia, sífilis) se debe hacer una evaluación clínica inmunológica y virológica. Esta monitorización se debe repetir en cada trimestre.
Hay que tratar las toxicomanías (drogas, tabaco, alcohol) ofreciendo la inserción en centros de desintoxicación. Evitar los riesgos de reinfecciones por jeringuillas y por su pareja si ésta es seropositiva, aconsejando el uso del preservativo.
Prevenir y tratar las enfermedades oportunistas como la neumonía por Pneumocystis Carinii con Trimetoprima Sulfametoxazol en aquellas gestantes con menos de 200 CD4 o que ya hayan sufrido un episodio anterior (8).
Hay un mayor riesgo en esta población TBC. Las gestantes con tuberculosis activa serán tratadas con multiterapia aunque sean medicaciones con cierto riego para el feto ya que los beneficios superan a éstos.
En la primera visita se hará una toma citológica y si es necesario colposcopia, ya que las mujeres con inmunosupresión tienen más posibilidades de desarrollar displasias cervicales. Esta prueba se debe repetir a los seis meses y aconsejar un control post-parto.
La correcta alimentación, el desarrollo de una dieta equilibrada y el aporte de suplementos son necesarios para mantener un adecuado estado nutricional. Las deficiencias más estudiadas son aquéllas que se refieren a las vitaminas A, E, beta carotenos, las hidrosolubles como la C, el complejo B y en el grupo de los oligoelementos el zinc, el selenio y el cobre. Estudios realizados "in vitro" sugieren que el estrés oxidativo puede estimular la replicación del VIH por activación de las células T.
En lo posible se debe evitar toda maniobra que aumente el contacto del feto con la sangre materna. En la gestación no se aconseja la realización de biopsia corial, amniocentesis o funiculocentesis, salvo que las circunstancias lo aconsejen o la paciente lo solicite. En el parto es importante el tiempo transcurrido entre la ruptura de membranas y el nacimiento, pues existe mayor riesgo cuando este período es de más de 4 horas (partos vaginales). Las monitorizaciones internas, tomas de sangre de la calota fetal para pH y partos instrumentales favorecen el contacto del virus por las lesiones cutáneas del feto (9).
La práctica de cesárea programada a las 38 semanas, previa al inicio de las contracciones, disminuiría el porcentaje de la transmisión vertical. Se están realizando estudios randomizados para determinar si este porcentaje es lo suficientemente importante para protocolizar esta práctica ya que la cesárea aumenta la morbimortalidad materna en aquellas pacientes con afectación clínica e inmunológica (10).
TRATAMIENTO CON ANTIRRETROVIRALES
En 1994 se realizó el protocolo 0,76 con AZT. Administrado en tres etapas, la primera durante la gestación, por vía oral desde las 14-34 semanas; la segunda, en el parto, por vía intravenosa y la tercera, en el recién nacido por vía oral, durante las seis primeras semanas de vida. La reducción de la transmisión vertical fue espectacular: del 22,6% en pacientes que recibieron placebo a 7,6% en las que se administró AZT. En los centros europeos el 65% de las mujeres recibieron AZT en 1996, y en 1997 el 90%. En el ECS la TV, para aquéllas que no recibieron el tratamiento, fue de un 15% comparado con un 9% para las que sí lo recibieron.
El tratamiento durante la gestación debe tener en cuenta dos objetivos: 1.° el de la infección materna y 2.° la reducción de la transmisión vertical.
En toda embarazada se debe ofrecer terapia con antirretrovirales igual que a una no embarazada, informando de los riesgos y beneficios.
Se recomienda que en la terapia combinada se utilicen dos análogos de nucleóxidos y un inhibidor de la proteasa.
Todos los análogos de nucleóxidos están dentro de la categoría C, salvo la didanosina que pertenece al grupo B, según la clasificación de la FDA sobre medicamentos en el embarazo. Atraviesan la placenta en mayor concentración el AZT, d4T y 3TC. La única droga que ha demostrado ser efectiva es el AZT reduciendo la TV en un 70%. Aunque no se conocen con exactitud sus mecanismos de acción será la droga de primera elección en el tratamiento.
De los inhibidores de la proteasa aún no hay datos de su seguridad y tolerancia en el embarazo. En experimentación animal, el indinavir atraviesa con facilidad la placenta y no produce teratogenias salvo en dosis cercanas a las tóxicas en seres humanos. No se han observado embriopatías ni teratogenias con saquinavir o nelfinavir. Todos los inhibidores de la proteasa pueden desencadenar diabetes melitus o empeorar las ya existentes en seres humanos.
Se ha demostrado en estudios en fase I que los inhibidores de la TI no nucleóxidos son seguros y bien tolerados y atraviesan la placenta. La administración de nevirapina en una sola dosis de 200 mg por vía oral al comienzo del parto es bien tolerada alcanzando concentraciones similares en sangre materna y del neonato, sin efectos adversos a corto plazo (está en proyecto un estudio randomizado).
No hay datos en gestantes sobre la inocuidad con delavirdina, sí en roedores donde produce defectos del tabique intraventricular. Ambas drogas pertenecen a la categoría C.
Debemos considerar que hay razones que avalan el empleo de estos medicamentos que reducen drásticamente la carga viral, pero la erradicación total de la TV está sujeta al conocimiento de muchos factores que intervienen en ésta y que aún desconocemos.
BIBLIOGRAFÍA
1. Centers for Disease Control and Prevention: HIV/AIDS. Surveillance Report 1994;6:1.
2. Guinan ME, Levinton L. Prevention of HIV infection in women: Overcoming barriers. J Am Wom Med Assoc 1995;50:74.
3. Nájera Morrondo R. El virus del SIDA hoy y hace 10 años. Del AZT al concepto de erradicación, 1997.
4. Pardi G, Semprini A. Mode of delivery and transmission of HIV.
5. Rhoda S, Sperling MD, Pamela Stratton MD et al. Treatment Options for Human Immunodeficiency Virus-Infected Pregnant Women. The New England Journal of Medicine, March 1992, 26.
6. Lindsay MD, Nesheim S. Human Immunodeficienciy Virus Infection in Pregnant Women and their Newborns. Clinics in Perinatology, Vol. 24, nº 1, March, 1997.
7. Ante-natal clinics in Madrid, London, Dundee and Dublin. Maternal plasma HIV RNA and CD4 cell numbers, HIV infection status of the infant (para publicar).
8. Rhoda S, Sperling MD, Pamela Stratton MD et al. Treatment Options for Human Immunodeficiency Virus-Infected Pregnant Women. The New England Journal of Medicine, March 1992, 26.
9. The European Colaborative Study. The use of therapeutic and other interventions to reduce the risk of mother-to-child transmission of HIV-1 in Europe.
10. The European Colaborative Study. Caesarean section and risk of vertical transmission of HIV-1 infection.
Diagnóstico virológico de la infección en el niño
M.ª Á. Muñoz Fernández
Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario "Gregorio Marañón". Madrid.
RESUMEN
El diagnóstico de laboratorio de la infección por VIH-1 en neonatos se debe realizar por métodos virológicos, aislamiento del virus o por métodos moleculares por la detección de DNA proviral por PCR, ya que los métodos serológicos tienen baja sensibilidad durante los primeros meses de vida debido a que las IgG de la madre seropositiva atraviesan la barrera placentaria. Cuando se tiene un diagnóstico de infección por VIH-1 existen otros ensayos que informan de la progresión clínica de la infección, de la variabilidad genética del virus, de su comportamiento biológico y de la sensibilidad a diferentes fármacos antirretrovirales y por lo tanto se puede utilizan independientemente de la clínica en la valoración de la progresión de la enfermedad. Se han descrito diferentes marcadores inmunológicos y virológicos de progresión de la enfermedad, pero como marcador inmunológico el que se emplea de forma habitual en clínica es el recuento de linfocitos T CD4 y como marcador virológico la carga viral. En recién nacidos y niños VIH-1 la mayor disminución del número de linfocitos T CD4+ se debe a un efecto combinado entre la progresión de la infección y el descenso natural de los linfocitos T CD4 por la edad. En neonatos, bajos niveles de carga viral sugieren que han adquirido la infección muy próxima al momento del parto o que factores maternos y/o placentarios inhiben la replicación viral antes del parto, o que el niño se ha infectado en el momento del nacimiento. En niños, los valores de carga viral son más elevados que en pacientes adultos, durante la infección primaria y a lo largo de la evolución de la misma. Debido al avance en el tratamiento de la infección por VIH-1 es de gran importancia el estudio de resistencias a antirretrovirales tanto por métodos fenotípicos como por métodos genotípicos. La pérdida de efectividad de un tratamiento se puede sospechar a partir de la detección de un incremento en la carga viral y es conveniente monitorizarla.
Palabras clave: Infección en el niño. Diagnóstico virológico.
La infección por el VIH se considera en la actualidad una infección crónica con un pronóstico que ha ido mejorando en los últimos años y cuyo tratamiento en el niño se basa en cinco aspectos fundamentales: tratamiento antirretroviral, prevención y tratamiento de las infecciones oportunistas, calendario vacunal y tratamiento con gammaglobulina, soporte nutricional precoz y adecuado y apoyo psico-social eficaz.
Dadas las actuales rutas predominantes de la transmisión del VIH y de los controles de seguridad que existen en el suministro de sangre, los nuevos casos de infecciones por VIH en recién nacidos serán por transmisión vertical.
El diagnóstico de laboratorio de la infección por VIH en neonatos puede realizarse por métodos serológicos o virológicos:
MÉTODOS SEROLOGICOS
El diagnóstico de la infección en el adulto y en el niño mayor de 18 meses se realiza mediante la detección de anticuerpos específicos IgG en suero o plasma. Sin embargo, el diagnóstico de la infección por transmisión vertical en edad inferior a 18 meses tiene características propias. La serología IgG no es útil para el diagnóstico de la infección porque todos los niños en el momento del nacimiento presentan un patrón de anticuerpos IgG similar al materno ya que la IgG atraviesa la barrera placentaria. La serorreversión indica la pérdida de las IgG maternas que han atravesado la placenta, estimándose una duración media entre 12 y 13 meses, y completándose entre los 15 y 18 meses de edad en la mayoría de los casos.
Se puede realizar una vigilancia del patrón evolutivo de la respuesta IgG por técnicas de inmunotransferencia o Western blot en el primer año de vida del niño para ir observando la progresiva desaparición de los anticuerpos maternos frente a las distintas proteínas del virus; pero cuando el niño está realmente infectado se producen patrones confusos entre la pérdida de las IgG maternas y la síntesis de estos anticuerpos por parte del niño. En conclusión durante los primeros meses, las técnicas serológicas de detección de IgG tienen pocas posibilidades de diagnóstico.
Las IgA e IgM maternas no atraviesan la barrera placentaria, dando lugar a una respuesta inmune específica del niño. La detección de IgA sérica por enzimo inmunoensayo (EIA) sería un reflejo de la infección por VIH-1 en el recién nacido y lactante. Sin embargo, la presencia de anti-IgG VIH-1 maternas compite de forma muy importante con la fijación de la IgA por el antígeno. Los resultados obtenidos con este tipo de ensayos muestran una sensibilidad entre el 5,9 y el 17% en el momento del nacimiento, aproximadamente del 30% a los 3 meses y de más del 50% a partir de los 6 meses de edad. Para la detección de IgM se ha desarrollado la técnica de inmunocaptura. Los mejores resultados muestran una sensibilidad aproximada del 30% en las primeras semanas de vida (tabla I), por lo que la utilización de técnicas de detección de anticuerpos IgA e IgM para el diagnóstico de infección VIH en neonatos y lactantes es poco frecuente.
| Tabla I | ||||
| Sensibilidad de distintas técnicas aplicadas al diagnóstico de la infección por VIH en recién nacidos, lactantes o niños | ||||
| Técnicas | Edad | |||
| 0-1 mes | 1-3 meses | 3-6 meses | > 6 meses | |
| Sensibilidad (%) | ||||
| Co-cultivo | 40 - 50 | 70 - 95 | 95 - 100 | 95 - 100 |
| PCR | > 50 | 70 - 95 | 95 - 100 | 95 - 100 |
| Antígeno P24 | 10 - 25 | 20 - 50 | 20 - 50 | 20 - 50 |
| IgA anti-VIH | > 10 | 20 - 50 | 50 - 80 | 70 - 90 |
| IVAP | N S* | N S | 95 | 95 |
| ELISPOT | N S | N S | 95 | 95 |
| * Estos ensayos no se deben utilizar antes de los tres meses de edad. | ||||
Para el diagnóstico, también se utilizan ensayos de producción de anticuerpos in vitro. El principio de estos ensayos se basa en el estudio de la respuesta inmune específica, mediante la búsqueda de anticuerpos anti-VIH-1 producidos por los linfocitos B del niño. Estos métodos son susceptibles de dar falsos positivos en el momento del nacimiento, por el hecho de la presencia de anticuerpos maternos anti-VIH-1, fijados pasivamente a las células B del recién nacido. Estos ensayos no se deben de utilizar antes de los tres meses de edad, ya que es a partir de esta edad cuando la técnica tiene una sensibilidad aproximada del 95%.
MÉTODOS VIROLOGICOS
El antígeno p24 es la proteína estructural principal del VIH. Su detección en suero o plasma en neonatos es indicativa de infección, pero la utilización de esta técnica se ve limitada porque esta proteína se asocia a anticuerpos específicos anti-p24, formando inmunocomplejos Ag-Ac. La especificidad diagnóstica de esta técnica es del 100% independientemente de la edad del niño y de la situación clínica, en cambio la sensibilidad de este ensayo en los recién nacidos infectados oscila entre el 18 y el 20%. La sensibilidad de la técnica se incrementa por pretratamiento de las muestras para conseguir la ruptura de inmunocomplejos Ag-Ac, con el fin de obtener la mayor cantidad de antígeno libre, aunque la mejoría es poco apreciable dentro del primer mes de vida porque en niños menores de 15 días las cifras obtenidas oscilan entre el 0 y el 17%.
Mediante el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se pueden detectar secuencias genómicas del VIH integradas en el DNA proviral de los linfocitos de sangre periférica. La principal ventaja de la PCR es la alta sensibilidad, detectando secuencias del DNA proviral del VIH-1 entre un 30-50% de los recién nacidos durante la primera semana de vida y entre el 95 y el 100% de los niños afectados mayores de un mes de edad. En edades superiores la sensibilidad de la técnica es del 100%.
La detección directa de la presencia del VIH-1 mediante su aislamiento a partir de células mononucleares de sangre periférica o de linfocitos procedentes del niño es la técnica de referencia en la transmisión vertical por el VIH, en la mayoría de las series publicadas tiene una especificidad del 100%. La sensibilidad del aislamiento viral está en función, al igual que en el resto de las técnicas, de la edad del niño. La sensibilidad de esta técnica es aproximadamente del 50% cuando la extracción de linfocitos de sangre periférica se realiza durante los primeros 15 días de vida, al final del primer mes oscila entre un 70-85%, entre el segundo y tercer mes los datos publicados dan una sensibilidad que oscila entre el 70, 90 e incluso 100%. A partir de los 6 meses de edad la sensibilidad tiende a disminuir, siendo del 80-90%, y se puede dar el caso de que no se aisle el virus en niños en los que sí se había conseguido a edad más temprana (niños no progresores a largo plazo). El principal problema del aislamiento del virus es que el cocultivo se debe mantener entre 14-28 días a 37° C en una atmósfera con un 5% de CO2. El mantenimiento del cocultivo implica realizar cambios del 50% del medio de cultivo dos veces en semana y añadir semanalmente linfocitos de donantes sanos no VIH-1 previamente estimuladas con fitohemaglutinina. Los co-cultivos se consideran positivos para VIH-1 basándose en los resultados obtenidos en la detección de Agp24, la actividad RT o el fenotipo.
Debido a la baja sensibilidad y especificidad de los métodos serológicos durante los primeros meses de vida, en la práctica asistencial se deben utilizar métodos virológicos. La menor sensibilidad de los tres métodos virológicos descritos se detecta en los recién nacidos y niños menores de dos meses, quizá debido a que en la infección intraútero tardía o intraparto haya un nivel de carga proviral en neonatos demasiado bajo para su detección por PCR, para su aislamiento o muy pocas proteínas solubles.
La técnica diagnóstica más rápida (24-48 horas) y que necesita menor cantidad de muestra del recién nacido (1 x 105 CMSP) es la PCR. Para la realización del micro-cocultivo se necesita mayor cantidad de muestra (1-2 x 106 CMSP) y también está el problema tiempo porque en los cultivos de cinética de replicación lenta, el virus se detecta como muy pronto al séptimo día y para dar un diagnóstico de infección se debe tener el resultado de dos muestras consecutivas positivas (días 7 y 14). En los casos en los que el virus tiene una cinética de replicación rápida el diagnóstico se puede tener a día siete.
Existen pacientes pediátricos que pueden estar infectados por VIH-2, retrovirus que tiene un ciclo biológico similar al VIH-1, y cuyo genoma difiere aproximadamente en un 60% del VIH-1. Estos pacientes VIH-2 también pueden presentar coinfección por el VIH-1. Se deben usar las técnicas moleculares y celulares para confirmar la infección por VIH-2 o la coinfección por los dos retrovirus.
Desde el principio de la epidemia, las mujeres infectadas por VIH han continuado teniendo descendencia. Este hecho ha obligado a estudiar medidas alternativas con el fin de prevenir o disminuir la tasa de transmisión vertical. Recientemente se han hecho públicos los resultados del estudio ACTG 076 (AIDS Clinical Trial Group) que demuestran que la Zidovudina (ZDV) disminuye de manera significativa la transmisión vertical. Sin duda el tratamiento antirretroviral durante el embarazo, en el parto, y en el recién nacido se ha mostrado eficaz para disminuir la tasa de transmisión vertical a pesar de las muchas controversias que surgen al tratar a un número importante de recién nacidos no infectados. Con el mismo fin se podrán utilizar en un futuro drogas con actividad antirretroviral que no generen resistencias con rapidez y sean bien toleradas por la madre, el feto y el recién nacido.
En el caso de los niños nacidos de madres infectadas por VIH y tratadas con ZDV y/u otros antirretrovirales por el curso de su infección o como tratamiento específico durante la gestación sería importante valorar el papel de la PCR incluyendo regiones salvaje y mutante del gen pol del VIH-1.
Por último, es de gran importancia la vigilancia de gran cantidad de variantes del VIH en el diagnóstico. El descubrimiento de cepas del VIH que mutan de forma extensiva y que se ha comprobado que no se detectan con seguridad por diferentes técnicas de diagnóstico utilizadas de forma rutinaria, son un gran desafío para poder realizar un diagnóstico fiable, monitorizar de forma eficaz a los pacientes y controlar la infección. Se necesita conocer cuáles son las cepas que actualmente están infectando a los nuevos individuos y su transmisión.
Una vez que se ha diagnosticado al paciente como infectado por el VIH, existen otras técnicas de gran importancia, que informan de la progresión clínica de la infección, de la variabilidad genética del virus, de su comportamiento biológico y de la sensibilidad a diferentes fármacos antivíricos y pueden por tanto, ser utilizadas independientemente de la clínica en la valoración de la progresión de la enfermedad. Estas técnicas se denominan marcadores sustitutivos y deben cumplir tres condiciones: 1) deben ser prevalentes en la población afectada; 2) las variaciones de los valores del marcador a lo largo del tiempo deben tener correlación con el riesgo de progresión clínica de la infección y 3) los resultados obtenidos deben ser reproducibles entre distintos laboratorios.
Se han descrito diferentes marcadores sustitutivos inmunológicos y virológicos (Fig. 1).
Fig. 1--Evolución de los marcadores sustitutivos durante la infección por el VIH-1.
MARCADORES INMUNOLOGICOS
En la práctica clínica, el recuento de linfocitos T CD4+, ha sido hasta hace poco el mejor marcador del estadio de la infección VIH. Su monitorización en el tiempo es imprescindible para establecer el estadio y el pronóstico probable de cada caso. Además se usa como criterio para iniciar diferentes intervenciones terapéuticas (por ejemplo, el inicio de profilaxis frente a P. carinii). El recuento de CD4 tiene, no obstante, algunas limitaciones de orden biológico y analítico, entre las de orden biológico se encuentran las variaciones debido a la edad, raza, momento del día de la extracción de sangre, la estación del año, la influencia de infecciones concomitantes o de distintas medicaciones y la presencia de esplenectomía. Además, el recuento tiene limitaciones analíticas objetivadas por la variabilidad de resultados interlaboratorios, que pueden deberse a múltiples factores: temperatura de la muestra, tiempo transcurrido entre la extracción y el análisis, tipos de anticoagulantes, reactivos e instrumentos utilizados. Además, tanto la variabilidad del número de leucocitos como la propia de las proporciones de linfocitos/total de leucocitos y de linfocitos CD4/total de linfocitos, influyen sobre la cifra absoluta de linfocitos CD4, por lo tanto la variabilidad analítica puede tener implicaciones discordantes para casos concretos, por lo que a la hora de tomar decisiones sobre un determinado tratamiento antiviral se debe integrar el recuento de linfocitos T CD4 con el conjunto de datos de cada paciente.
En niños sanos, el número absoluto y el porcentaje de células T CD4+ disminuyen con la edad. En niños recién nacidos con infección por VIH e independientemente de la edad, se observan niveles elevados de linfocitos T CD4+. El descenso del número absoluto de linfocitos TCD4+ es lineal en una escala logarítmica y disminuye según incrementa la edad. El mayor descenso de linfocitos T CD4+ es de aproximadamente 250 células y ocurre en el primero año de vida, y la menor disminución sucede en niños de edades comprendidas entre 6 y 8 años y es aproximadamente de 73 células. La disminución de los linfocitos T CD4+ en niños VIH es similar a la de individuos adultos VIH+ asintomáticos (caída de 60 células por año) a partir de los 6 años edad. En recién nacidos y niños VIH la mayor disminución del número de linfocitos T CD4+ se debe a un efecto combinado entre la progresión de la infección VIH y el descenso natural de los linfocitos T CD4 por la edad.
Con respecto a otros marcadores inmunológicos, un incremento de ß-2 microglobulina, neopterina e IgA se asocian con independencia de las cifras de CD4 a un mayor riesgo de progresión de la infección VIH. Estos marcadores se utilizan poco en la práctica clínica diaria, porque la información que aportan no es relevante ya que no se pueden ligar a ninguna estrategia terapéutica o asistencial. Algo similar ocurre con otros factores solubles de activación celular como interferones, TNF y otras citocinas, que tienen un gran significado en la investigación de la respuesta inmune, pero que actualmente no se consideran marcadores sustitutivos no teniendo ningún papel en la práctica diaria.
MARCADORES VIROLOGICOS
En los últimos 2-3 años se han producido hallazgos trascendentales en la investigación de la patogénesis de la infección VIH/SIDA. Entre ellos, se ha observado que el virus se replica de forma activa durante toda la duración de la infección y que es posible detectar su RNA en el plasma en todos los estadios de la misma. Así se ha demostrado, además, la asociación del incremento de la carga viral con la progresión clínica, la caída de CD4, la aparición del fenotipo inductor de sincitios y la disminución de la sensibilidad a la ZDV o a otros inhibidores de la transcriptasa inversa.
Entre las técnicas de detección viral, la identificación de antigenemia fue de las primeras en utilizarse en los ensayos clínicos con antirretrovirales y como complemento diagnóstico en situaciones especiales. No ha habido ninguna intervención terapéutica que se inicie basada en la detección de Agp24. No se ha establecido su utilidad en la práctica clínica (salvo para el diagnóstico de infección VIH en el recién nacido o durante el período ventana en casos de primoinfección).
En relación a otro marcador virológico, "la carga viral", se ha mostrado como un marcador predictivo en individuos adultos infectados por VIH-1 y se utiliza en la toma de decisiones sobre el comienzo y cambio de terapia antirretroviral, ya que existe una relación entre la potencia del tratamiento y la reducción del número de partículas virales circulantes. La carga viral también se relaciona con la tasa de transmisión del VIH-1 y el riesgo de progresión a SIDA en parejas sexuales, en receptores de transfusiones y en recién nacidos de madres seropositivas.
La cuantificación de la carga viral tiene determinadas limitaciones, alguna de ellas inherentes a la propia técnica y otras porque representan el número de copias de RNA-VIH circulantes en el torrente sanguíneo, no teniéndose en cuenta otras localizaciones del virus como el sistema nervioso, bazo, tejido linfático intersticial, etc.
La carga viral se expresa generalmente en logaritmo en base 10 (log 10). Así, si un tratamiento produce una disminución de carga viral de 100 veces, es decir del 99%, el resultado se expresa como una caída de 2 logs. Uno de los objetivos de esta técnica es la monitorización del tratamiento antirretroviral: se considera significativa cualquier variación de la carga viral mayor de 0.5 logs, que es el mayor coeficiente de variación esperado por problemas de metodología y de fluctuaciones de la carga viral.
Actualmente existen en el mercado tres tipos de pruebas comerciales para la cuantificación de la carga viral, aunque también es posible obtener este parámetro con otras metodologías no comerciales que se dividen en: a) basadas en la amplificación y detección del RNA-VIH-1 (HIV Monitor, Roche; y NASBA HIV-1 RNA QT, Organón) y b) basada en la amplificación y detección de una señal unida al RNA viral (Quantiplex VIH RNA branched-DNA, Chiron). Se recomienda la utilización de plasma para la realización de las tres técnicas, aunque el NASBA se puede realizar a partir de suero, sangre total, líquido cefalorraquídeo, semen y orina. La cantidad de muestra necesaria para la realización de RT-PCR es de 200 ml, NASBA 100 ml y bDNA 1 ml por duplicado; la cantidad necesaria para la última técnica limita su utilización en recién nacidos y niños. El rango de detección de RNA-VIH de las tres técnicas es aproximadamente de 4 logs10. La técnica de RT-PCR tiene un límite de detección entre 200-400 copias RNA/ml y una desviación estándar menor de 0.35 logs. Actualmente existe un método de RT-PCR de segunda generación que permitirá detectar 20 copias RNA/ml. La técnica del NASBA cuantifica aproximadamente 400 copias RNA/ml, con una exactitud de 0,3 logs. La técnica de primera generación de bDNA cuantifica a partir de 10.000 copias/ml con un coeficiente de variación menor del 30%; mientras que las técnicas del bDNA de segunda y tercera generación cuantifican 500 y 25 copias/ml, respectivamente. Es muy importante subrayar que se debe emplear siempre la misma técnica de cuantificación de carga viral para realizar todas las medidas en el seguimiento de un mismo paciente.
La pérdida de efectividad de un tratamiento se puede sospechar a partir de la detección de un incremento paulatino de la carga viral y es conveniente monitorizarlas como consecuencia de la aparición de cepas resistentes (Fig. 2).
Fig. 2--Tratamiento y monitorización de pacientes pediátricos VIH-1
La infección por el VIH-1 en niños nacidos de madres seropositivas induce dos patrones clínicos diferentes: una enfermedad aguda que se presenta como una inmunodeficiencia rápida y severa, con síntomas clínicas de SIDA desarrollada antes de los 18 meses de edad y una forma lenta y crónica, correspondiente a la observada en individuos adultos. A diferencia de lo que sucede en individuos adultos, en niños con infección vertical por el VIH se puede estimar el tiempo preciso de la infección porque ésta sucede durante el embarazo o en el momento del parto. Las primeras semanas de vida del recién nacido corresponden a la infección primaria o primoinfección. Es muy importante analizar los cambios que se produzcan en los niveles de la carga viral y estudiar cómo influye este marcador predictivo de la evolución de la enfermedad. En neonatos, bajos niveles de carga viral sugieren que han adquirido la infección muy próxima al momento de parto o que factores maternales y/o placentarios inhiben la replicación viral ante del parto; otra explicación es que los neonatos se han infectado en el momento del nacimiento.
También existen marcadores virológicos en investigación como el RNAm del VIH-1 en células mononucleares de sangre periférica, cuyos resultados apuntan a que el nivel de expresión del RNAm en estas células es un marcador de evolución a SIDA e incluso de progresión de la infección en pacientes con cifras de linfocitos CD4 dentro de la normalidad, sugiriéndose que pueda reflejar una progresión subclínica de la infección, cuando ya ha tenido lugar una afectación importante del tejido linfático. Este marcador no se utiliza en la práctica clínica.
Actualmente existen tres clasificaciones derivadas del cultivo del VIH: a) el tropismo celular que establece cuáles son las células en las que el virus aislado es capaz de replicar de forma eficaz (macrófagos o células T); b) la cinética de replicación del virus que implica el análisis y evaluación de dos factores a lo largo del seguimiento del cultivo del virus: el factor tiempo y factor cantidad. El factor tiempo se refiere a los días que transcurren desde el comienzo del cocultivo hasta que se empieza a detectar actividad vírica (rápido/lento). El factor cantidad, a si la actividad vírica detectada mediante cuantificación del antígeno p24 en sobrenadante es alta o baja y c) la capacidad citopática definida como aislados que formen sincitios en la línea celular MT-2 que expresan el correceptor de quimiocinas CXCR4 pero no el CCR5. El uso del correceptor CCR5 es una propiedad de aislados no inductores de sincitio (NIS) con tropismo por monocitos (se denominan virus R5), mientras que el correceptor CXCR4 se usa para definir virus IS en células T (se denominan virus R4); muchos aislados con tropismo T pueden usar ambos correceptores (virus R5X4). Aplicando un ensayo estadístico de correlación de Spearman se ha observado que estas tres clasificaciones tienen un alta correlación y a menudo son intercambiables, pero no son sinónimos (tabla II).
| Tabla II | ||
| Características biológicas del VIH-1 | ||
| Tropismo Celular | Cinética Replicación | Citopatogenicidad |
| CMSP, Linfocitos T purificados Linfocitotrópicas | Rápida | Inductor sincitios |
| Macrófagos primarios Monocitotrópicas | Lenta | (CXCR4) |
| Líneas celulares, CEM MT-2, Jurkat, U-937, | Alta | No inductor sincitios |
| Linfomonocitotrópico | Baja | (CCR5) |
Hasta ahora, los principales hallazgos indican que durante la infección primaria, lo habitual es que se detecten aislados NIS, al ser el sistema inmune del paciente capaz de controlar el crecimiento de las cepas IS. Por el contrario, la presencia y la persistencia de aislados con fenotipo IS después de la infección primaria, se asocia con una rápida disminución de linfocitos CD4 y puede afectar el curso posterior de la infección. A lo largo de la evolución de la enfermedad, desde el período asintomático hasta el desarrollo de SIDA, se ha observado que en el 50-60% de los pacientes asintomáticos se aislan cepas IS y que el paso de aislados NIS a IS a lo largo del seguimiento, se asocia con una caída brusca en la cifra de linfocitos CD4, lo que sugiere que estas variantes IS pueden estar directa o indirectamente implicadas en los mecanismos desencadenantes de la depleción de los linfocitos CD4, y que su aparición puede ser un importante marcador pronóstico. Las cepas IS suelen aparecer de un año y medio a dos años, antes del desarrollo del SIDA.
Los laboratorios juegan un papel fundamental en el estudio de resistencias a antirretrovirales. Actualmente se conoce la preexistencia de subpoblaciones resistentes a los fármacos antes de comenzar el tratamiento, como consecuencia de la gran variabilidad genética del virus y la selección por efecto del tratamiento. Por otra parte, la terapia combinada ha introducido una serie de beneficios en la variables biológicas de la infección, tales como los recuentos de CD4 y los títulos de RNA plasmático, pero otras ventajas menos obvias pueden ser debidas a la introducción de "mutaciones compensatorias". De tal forma, que el objetivo terapéutico mas reciente es la prevención de resistencias a través de la máxima supresión de la replicación viral, aunque hoy en día se desconocen los beneficios clínicos de esta estrategia.
El estudio de resistencias se puede realizar por el uso de técnicas fenotípicas o genotípicas:
TÉCNICAS FENOTIPICAS
La caracterización fenotípica es el complemento imprescindible para cuantificar el efecto que una mutación tiene sobre la resistencia. Todos los ensayos convencionales requieren el aislamiento del virus y se basan en el análisis de algunas características o efecto asociado al crecimiento del aislado viral en el cultivo; además el cultivo del virus supone una alteración de la cuasiespecie. Estos ensayos fenotípicos se pueden aplicar a cualquier molécula frente a cualquier diana, transcriptasa inversa (RT), proteasa (PR) u otra enzima o estructura viral. Estas técnicas en general requieren un procedimiento largo, laborioso y costoso en personal, tiempo y dinero y necesitan estar bien estandarizadas. El objetivo de estos ensayos es calcular la concentración inhibitoria 50 del virus (IC50), que es la concentración de molécula antiviral que produce el 50% de reducción del efecto observado. Los valores de IC50 son muy heterogéneos frente a los distintos fármacos y entre distintas cepas de VIH-1. Los grados de susceptibilidad o sensibilidad de un virus a un antiviral se establecen convencionalmente para los inhibidores de la transcriptasa inversa cuando un IC50 es menor de 10 veces la IC50 de esa molécula (virus sensible), entre 10 y 100 veces (parcialmente resistente) y con valores superiores a 100 veces (altamente resistentes). En el caso de resistencias a inhibidores de la proteasa, los valores de IC50 suelen ser inferiores a 75 veces.
Hasta la fecha no se ha desarrollado un ensayo fiable que haya eliminado la necesidad de aislar, propagar y titular el virus a estudiar. Debido a las dificultades que tienen estos métodos, se está investigando la utilización de célula T inmortalizas que expresen el correceptor CCR5 (permitiría el cultivo de virus NIS) marcado con algún gen que dé color y que se mida fácilmente. Este método permitiría una lectura rápida y cuantificación de la IC50. También se necesitaría la existencias de cepas de referencia resistentes a las distintas drogas.
TÉCNICAS GENOTIPICAS
La secuenciación de las zonas de interés del genoma viral es el método que mayor información da a la hora de estudiar la variabilidad genética del virus. Es aceptado que, tanto las poblaciones de RNA viral como las de cDNA proviral integrado en células, son heterogéneas en cuanto a la presencia de nucleótidos. Los genomas víricos individuales generalmente difieren entre sí en conjunto y constituyen lo que se denomina un espectro de mutantes dentro de la estructura de cuasiespecie del VIH. Dado que un sólo cambio de nucleótido puede repercutir en el comportamiento biológico del virus, es importante determinar tanto la secuencia promedio de la población como las secuencias de genomas individuales de una población. Se trata de técnicas laboriosas y de momento tienen la limitación de la interpretación de los resultados. Además, estos ensayos tienen la dificultad de la heterogeneidad de aislados, que se traduce en la mezcla de virus resistentes y salvajes en ciertas poblaciones.
Actualmente están apareciendo técnicas comerciales para la medida de inhibidores de la RT, que a través de una hibridación competitiva son capaces de detectar mutaciones puntuales asociadas a resistencia: Ensayo LIPA HIV-RT y ensayo Afimetrix.
Tanto las técnicas fenotípicas como las genotípicas, actualmente se encuentran ubicadas en el campo de la investigación, no aplicándose todavía a la clínica diaria para la toma de decisiones terapéuticas individualizadas.
SUMMARY
The laboratory diagnosis of HIV-1 infection in newborns should be carried out using virological methods, viral isolation or molecular methods for the detection of proviral DNA by PCR. Serological methods have poor sensitivity in the first months of life because the IgG of the seropositive mother crosses the placenta. Once HIV-1 infection is diagnosed, other assays are available which indicate the clinical progression of the infection, the genetic variability of the virus, its biological behavior and sensitivity to different antiretroviral medications. These studies can be used independently of the clinical manifestations in order to assess disease progression. Different immunological markers and virological markers of disease progression have been described, but the CD4+ T lymphocyte count is used routinely as an immunological marker and as a virological marker of the virus load. In HIV-1 newborns and children, the largest decrease in the number of CD4+ T lymphocytes is due to the combined effect of infection progression and a natural decrease in CD4+ T lymphocytes with age. In newborns, low viral load levels suggest that the infection was acquired shortly before birth or that maternal and/or placental factors inhibited viral replication before birth, or that the child was infected at birth. In children, viral loads are greater than in adult patients during the primary infection and throughout their evolution. Because of advances in the treatment of HIV-1 infection, the study of resistance to antiretroviral agents by phenotypical and genotypical methods is important. Increased viral load suggests the loss of effectiveness of a treatment and should be monitored.
Key words: Infection in children. Virological diagnosis.
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| Correspondencia: M.ª Angeles Muñoz Fernández Servicio de Inmunología Hospital General Universitario "Gregorio Marañón" Dr. Esquerdo, 47 28007 Madrid |
Alteraciones inmunológicas en el niño infectado por transmisión vertical
M. C. García Rodríguez
Unidad de Inmunología. Hospital Universitario "La Paz". Madrid.
RESUMEN
La transmisión vertical de la infección por VIH depende de factores maternos y del niño, además de las características del propio virus. El organismo se defiende mediante la respuesta inmune. Hoy se sabe que no es suficiente la molécula CD4 sobre las células para que puedan ser infectadas, sino que es necesaria la presencia de co-receptores como el CCR5 y CXCR4. Las alteraciones inmunológicas que con mayor frecuencia aparecen en los niños infectados es la hipergammaglobulinemia, la disminución de linfocitos T CD4+ y de la razón CD4+/CD8+. La producción de inmunoglobulinas in vitro está aumentada, mientras que la respuesta proliferativa a mitógenos y antígenos está disminuida. Además, la producción de citocinas como la IL-2 e IFN * es menor que en controles como consecuencia de la disminución de células T CD4+ memoria que tienen estos niños. La presencia en algunos de ellos de una mutación en el gen CCR5, parece intervenir en la evolución de la enfermedad, ya que los heterozigotos para el gen tienen un riesgo menor de desarrollar una inmunodeficiencia grave y la progresión de la enfermedad en estos niños es más lenta.
Palabras clave: Transmisión vertical.
INTRODUCCION
La transmisión de la infección por VIH de madre e hijo está influenciada por varios factores. Entre los más importantes a la hora de aumentar la tasa de transmisión, destacan la carga viral en la madre (1), la disminución de sus linfocitos CD4+, así como un estadío clínico avanzado en el momento de la gestación (2), el modo del parto y en algunos estudios la presencia de un título bajo de anticuerpos neutralizantes (3). Por parte del niño contribuyen la prematuridad y la inmadurez del sistema inmune, ya que en el recién nacido aunque anatómicamente esté intacto, es funcionalmente deficiente y con poca exigencia antigénica. El diagnóstico precoz de la infección en el niño nacido de madres infectadas se hace por detección del virus en cultivo, visualización en sus células de genoma viral en sangre o la persistencia de anticuerpos frente al VIH más allá de los 18 meses (4). Para confirmar que un niño no está infectado se debe hacer un seguimiento hasta que los anticuerpos maternos hayan desaparecido, pero teniendo en cuenta que si dos pruebas virales han sido negativas a los tres meses de edad, es muy improbable que el niño esté infectado.
El momento en que se produce la infección en el niño ha sido un tema muy debatido. Por exámenes llevados a cabo en tejidos fetales, la presencia de virus en sangre durante la primera semana de vida en alrededor del 50% de los niños infectados, así como la progresión rápida de la enfermedad en algunos de ellos, se sabe que la infección puede tener lugar durante la gestación (5). Pero hoy se cree que en la mayoría de los casos ocurre en el momento del parto, basándose en que no se detecta el virus durante la primera semana de vida en la mitad de los niños infectados, que el parto por cesárea parece disminuir la tasa de transmisión (6) lo mismo que ocurre al administrar Zidovudina a la madre al final del embarazo y parto y al niño en el período neonatal (7), que en partos gemelares el primero en nacer se infecta con más frecuencia, la ausencia de síntomas relacionados con el VIH al nacer y la existencia de un patrón de progresión lenta de la enfermedad (8).
RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA FRENTE AL VIH
Durante la infección por VIH se pone en marcha tanto la respuesta inmune humoral como la celular específica, teniendo un papel muy importante en la regulación de la replicación del virus así como en su propagación en el tiempo. Los componentes de la respuesta inmune frente al VIH incluyen a: respuesta de anticuerpos específicos, b) citotoxicidad específica frente al virus y c) respuesta de citocinas.
a) Respuesta de anticuerpos. Pueden ser detectados desde etapas tempranas de la infección, pero anticuerpos neutralizantes como componentes protector frente al virus, no se detectan precozmente sino más tarde, cuando disminuye la viremia y se ha pasado a la fase crónica de la infección. Por lo tanto, la inmunidad humoral específica no parece tener un papel importante para limitar la extensión del virus en la fase precoz de la infección, aunque esto no excluye la posibilidad de que contribuya a bajar la viremia ya que dichos anticuerpos pueden fijar complemento dando lugar a la formación de inmunocomplejos. Estos complejos inmunes quedan atrapados en las células foliculares dendríticas que poseen receptores de complemento o en el sistema retículo endotelial, colaborando así en la extracción de partículas virales de la sangre. Se desconoce el papel que la inmunidad humoral de la madre puede tener en la transmisión vertical. El hecho de que la prematuridad se asocie con mayor tasa de transmisión, sugiere un posible efecto protector de los anticuerpos de la madre que pasan al feto fundamentalmente al final del embarazo y pueden así disminuir la carga viral a la que el niño está expuesto, aunque no hay acuerdo definitivo sobre este tema (9).
b) La respuesta específica mediada por células se pone en marcha desde las fases muy tempranas de la infección, precediendo probablemente a la respuesta humoral específica. A pesar del tiempo transcurrido desde que se conoció la enfermedad, el mecanismo exacto para explicar cómo actúan las células para luchar contra el virus, sigue sin estar bien aclarado. Desde el punto de vista inmunológico, los mecanismos implicados incluyen la respuesta de los linfocitos T citotóxicos, la citotoxicidad mediada por anticuerpos y la muerte de células T por apoptosis. La respuesta citotóxica se lleva a cabo por una gran expansión de linfocitos T CD8+ que pueden aumentar en cifras absolutas hasta veinte veces por encima del rango normal y contribuyen a la supresión de la replicación viral por dos mecanismos: mediante citotoxicidad específica frente al VIH (10) y con factores solubles capaces de modular la actividad del virus como el factor antiviral producido por CD8 (CAF), que no es citolítico y que inhibe la replicación del mismo a nivel de la transcripción (11). Esta inmunidad mediada por células juega un papel muy importante en la transmisión vertical y actividad citotóxica específica frente al VIH y se detecta también en los niños no infectados nacidos de madres seropositivas (12). Los linfocitos T citotóxicos reconocen una porción de la proteína viral unida a una glicoproteína del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y presentada como un complejo sobre la superficie de la célula infectada. Una sola molécula peptídica en complejo con la molécula MHC correcta sobre la superficie de la célula diana es suficiente para generar una respuesta citotóxica de linfocitos T (13). Por el contrario más de cinco millones de moléculas de anticuerpos así como complemento son necesarios para lisar una célula infectada (14). Además hoy se sabe que fisiológicamente el proceso de apoptosis es necesario para la delección de células T autorreactivas y para la eliminación de células malignas y de células infectadas por virus. Se requiere la expresión del receptor Fas (CD95) y su interacción sobre la célula con el ligando natural (Fas L) para que la inducción de apoptosis en células T periféricas tenga lugar. El CD95 lo expresan, entre otras células, los linfocitos activados y puede estar aumentada su expresión por citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón * (IFN *). En células T activadas por la unión de la glicoproteína gp120 del virus a moléculas CD4 o por otros antígenos, aumenta la expresión de Fas en linfocitos T CD4+ y en los T CD8+ y les induce a apoptosis controlando así la infección al eliminar las células infectadas.
Estas respuestas citotóxicas, la muerte de células por apoptosis y los anticuerpos no hacen desaparecer el virus y los enfermos tienen linfocitos T citotóxicos frente al VIH y anticuerpos específicos coexistiendo con la infección, lo que sugiere que el virus está secuestrado o en un estado en el que la respuesta inmune no puede luchar frente a él. Además, cuando hay mutaciones en los péptidos del virus que forman complejos con las moléculas MHC de clase I, el reconocimiento de los péptidos por los T citotóxicos fracasa a la hora de destruir la célula (15). Pero hay factores que hacen difícil que el virus pueda escapar totalmente, como es la presencia de un gran número de linfocitos citotóxicos memoria con especificidad sobre todo frente a las proteínas de la cubierta del virus. Estos epítopos virales predominan al principio de la infección y con el tiempo el repertorio de las células T citotóxicas se amplía, cuando otros epítopos virales actúan sobre el sistema inmune. Pero llega un momento en que el virus, al infectar a las células T CD4+, interfiere con su función, eliminando por tanto la capacidad que tienen de ayudar a los CD8+ citotóxicos para que mantengan durante largo tiempo sus respuestas. Y además la expresión del Fas L en los pacientes infectados llega a hacerse refractaria a los estímulos y el efecto de este mecanismo para controlar la progresión de la enfermedad también desaparece.
c) El sistema inmune se regula en sus funciones mediante una red de citocinas muchas de ellas pleiotrópicas, que son producidas fundamentalmente por los linfocitos T y macrófagos y que se las clasifica en dos grupos Th1 (IL-2, IL-12 e IFN *) y Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10), importantes respectivamente para mantener la inmunidad celular y humoral. La activación inducida por el virus e infecciones oportunistas hace que se altere la producción de citocinas contribuyendo a la patogénesis de la enfermedad. De manera similar a lo que ocurre en otras infecciones, las células mononucleadas y los macrófagos aumentan la producción de citocinas inflamatorias (TNF-*, IL-1 e IL-6) detectándose este aumento en el suero de los pacientes, líquido cefalorraquídeo y tejidos así como aumento de IFN-* e IL-10 en el tejido linfoide, lugar donde mayor replicación viral tiene lugar a lo largo de la enfermedad. Se cree que las células T CD8+ activadas crónicamente y los macrófagos son los principales responsables de los niveles altos de citocinas encontrados en los pacientes infectados por el VIH (16). Otra característica observada en el patrón de citocinas en estos enfermos es la pérdida progresiva para producir aquellas citocinas inmunorreguladoras como la
IL-2 e IL-12 (17). Ambas estimulan la proliferación y la actividad lítica de los linfocitos T citotóxicos y células natural killer (NK), efectores fundamentales en la defensa antiviral. Además la IL-12 es esencial para estimular la producción de citocinas Th1 como la IL-2 e IFN * que favorecen las respuestas medidas por células T (18). Por el contrario, lo que aumenta en los infectados son las respuestas Th2 con secreción de IL-4, IL-5 e IL-10. Aunque el papel de las distintas citocinas en la regulación de la replicación viral in vivo no se conoce con exactitud, se cree que están claramente implicadas en la misma.
Otro grupo de factores supresores para el virus, segregados por los linfocitos T CD8+ entre otras células, son una familia de citocinas quimioatractantes, estando entre las más conocidas las llamadas ß quimioquinas (MIP-1*, MIP-1ßy RANTES) capaces de suprimir la replicación de cepas de virus macrófago-trópicas y que no tienen efecto sobre otras cepas con tropismo por linfocitos (19) y otra quimioquina llamada SDF-1.
COMO INTERACCIONA EL VIRUS CON LA CÉLULA DIANA
Hasta hace pocos años se consideraba suficiente que, para infectar a la célula diana, el virus se unía a la molécula CD4 situada en la superficie celular, entraba en ella y comenzaba la replicación. Pero posteriormente se han descrito co-receptores como el CXCR4 y el CCR5 que están, como el CD4, ligados al sistema inmune y que ayudan a que el virus entre en la célula (20). Son los receptores para las quimioquinas y fueron encontrados ante el hallazgo de que algunas células CD4+ no podían ser infectadas por el VIH. Una molécula que inicialmente se la llamó fusina o LESTR y que ahora se conoce con el nombre de CXCR4, actúa como co-receptor para el VIH linfo-trópico y permite una estrecha interacción entre el virus y la célula. Su ligando natural es la quimioquina llamada SDF-1 (21). El virus, a través de su proteína de envoltura gp120, se une a la molécula CD4 de la célula diana, produciéndose en ambos cambios conformacionales que hacen que aparezcan nuevos puntos de unión entre la gp120 y la célula y uno de ellos es el CXCR4 (22).
Dado que algunas cepas de VIH infectan fácilmente los macrófagos, no se hizo esperar la descripción de otro co-receptor el CCR5 cuyo ligando natural son las ß quimioquinas capaces de impedir la infección de linfocitos T CD4+ por cepas de virus macrófago-trópicas. Otros receptores de diferentes quimioquinas conocidas pueden actuar también como co-receptores (23). La falta de expresión del CCR5 por una célula se asocia a una menor sensibilidad a la infección por VIH. Se sabe que alteraciones genéticas que dan lugar a una delección del gen de CCR5, tienen como consecuencia posibles resistencias a la infección en personas expuestas al virus y también pueden dar lugar a progresiones lentas de la misma (24, 25).
CARACTERISTICAS INMUNOLOGICAS DE LOS NIÑOS INFECTADOS POR EL VIH
La alteración más frecuente encontrada en los niños infectados es la hipergammaglobulinemia, afectando fundamentalmente a la IgG, IgA e IgE y menos a la IgM. El aumento de la inmunoglobulina es progresivo y cuando se llevan a cabo estudios prospectivos desde el nacimiento, se observa que aparece entre los tres y seis meses de vida. Estos niños tienen, como los adultos infectados, una producción espontánea elevada de estas inmunoglobulinas in vitro (26), dato de interés teniendo en cuenta que los niños no infectados son casi incapaces de producir inmunoglobulinas in vitro durante el primer año de vida y si producen algo, es IgM. Puede ser debido a la activación policlonal de las células B así como a una alteración en la función reguladora de los linfocitos T, por lo que la hipergammaglobulinemia en ellos puede ser debida, no sólo a la presencia aumentada de anticuerpos antígeno-específicos, sino también de anticuerpos de especificidad irrelevante como los autoanticuerpos que generalmente tienen estos niños, pero que no se correlacionan ni son predictivos de ninguna enfermedad.
La disminución de linfocitos T CD4+ así como de la razón CD4+/CD8+ es la característica central de la infección por VIH y una de las primeras alteraciones en aparecer en los niños infectados por transmisión vertical (26, 27). Esta disminución es persistente, progresiva y suele aparecer antes que la sintomatología. En estudios realizados en niños infectados se ha encontrado correlación entre linfocitos T CD4+ disminuidos y respuestas proliferativas bajas a mitógenos, aunque se han descrito niños con células T CD4+ normales y alteraciones funcionales de los mismos (28). Los linfocitos T CD4+ más bajos y alteraciones funcionales los presentan aquellos que como primera manifestación de enfermedad tienen una infección oportunista (29) y hay que destacar que los linfocitos T CD4+ muy bajos y respuesta funcional disminuida en los primeros meses de vida se asocian con una progresión rápida de la enfermedad y supervivencia baja (26, 28). La caída cuantitativa de la subpoblación T CD4+ se debe a diferentes mecanismos: el efecto citopático del virus, formación de sincitios, muerte de células no infectadas pero cubiertas de gp120 y muerte de células infectadas por medio de linfocitos T citotóxicos y por apoptosis, ya que los niños infectados expresan altos niveles del receptor del Fas. La disminución de la respuesta a ags específicos se cree debida a una disminución de células T memoria descrita en los niños infectados por el VIH y a una pérdida de moléculas coestimuladoras como la CD28 que se van perdiendo durante la progresión de la enfermedad. Después de perder la capacidad de respuesta a antígenos, pierden la capacidad de responder en cultivo mixto de linfocitos y finalmente la respuesta proliferativa a mitógenos. Los estudios demuestran que el número absoluto de linfocitos T CD4+ y su función se correlacionan inversamente con el desarrollo de la enfermedad con o sin infección oportunista, aunque puede observarse a veces cómo niños sintomáticos conservan cifras normales de esta subpoblación.
También se ha descrito entre las anomalías inmunológicas una producción baja de IL-2 e IFN-* que generalmente precede a la caída de los linfocitos T CD4+ (30). Dichas citocinas son producidas fundamentalmente por los linfocitos T CD4+ memoria, subpoblación que expresa en superficie la isoforma CD45Ro de bajo peso molecular del antígeno leucocitario CD45 y deriva de las CD45Ra (vírgenes). En niños recién nacidos sanos, más del 80% de las CD4 en periférica son CD45Ra y sólo alrededor del 20% expresan el CD45Ro y normalmente hacia la adolescencia las proporciones de ambas subpoblaciones se igualan. En niños afectados la razón CD4+CD45Ra+/CD4+CD45Ro+, independiente de la cifra absoluta de células T CD4+, está en rangos normales y va disminuyendo con la edad, de alrededor de 10 en el primer mes de vida a tres después del primer año. Cuando el contenido de DNA viral se ha investigado en las subpoblaciones separadas, la subpoblación CD4+CD45Ra+ tiene menor cantidad que las CD4+CD45Ro+. Luego hay niveles más altos de células infectadas en la subpoblación CD4 memoria de los niños aun cuando el número absoluto de CD4+CD45Ro+ es mucho menor que las CD4+CD45Ra+ (31). Esto tiene varias consecuencias. La primera de ellas es una pérdida acelerada de la subpoblación más infectada, las células memoria y que explicaría el hecho de que anomalías funcionales preceden a la disminución de las células T CD4+. Además la infección preferente de las CD4 memoria, sugiere que las células T se infectan después de salir del timo, ya que si los timocitos CD4+CD45Ra+ fueran infectados en el timo encontraríamos un número elevado de CD4+CD45Ra+ infectadas en sangre periférica, hecho que sólo se encuentra en aquellos niños cuya infección tiene lugar probablemente intra útero y con progresión rápida a SIDA, en los que sí se encuentran células T CD4+CD45Ra+ con DNA viral. Es posible que las células CD4+ sean susceptibles a la infección en dos etapas de su desarrollo y que en los niños infectados intra útero los timocitos que expresan CD45Ra+ puedan ser diana para el VIH.
Quienes han estudiado la producción de citocinas in vitro, han encontrado que también están disminuidas la IL-2, IL-12 e IFN-*y que esta disminución es mayor en los que desarrollan la enfermedad en el primer año de vida que en aquellos en los que la sintomatología aparece más lentamente o en los que la enfermedad no progresa. Éstas son las citocinas de tipo Th1 que preferentemente inducen inmunidad celular, mientras que están elevadas las Th2, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, inductoras preferentemente de inmunidad humoral (32). Tienen interés clínico estos datos, porque el cambio de Th1 a Th2 es predictivo de disminución de linfocitos T CD4+ y progresión de la enfermedad y la razón IL-10/IL-2 se correlaciona con el número de linfocitos T CD4+ y progresión de la enfermedad. Es interesante destacar que en los adultos infectados esta misma razón de citocinas es el marcador inmunológico que mejor se correlaciona con la cepa y carga viral (33). El TNF-* se encuentra elevado en el suero de los niños infectados (34), pero los resultados sobre citocinas encontrados en literatura son generalmente bastante discordantes. Esto puede ser debido a tres variables importantes. Una de ellas la selección de pacientes, otra la técnica elegida para el estudio de las citocinas y sobre todo dónde se lleva a cabo esta determinación, ya que unos hacen mediciones en suero o plasma, otros en el sobrenadante de células estimuladas in vitro y en otros casos lo que se mide es la expresión constitutiva de mRNA para las distintas citocinas (32, 34, 35) no habiéndose demostrado que todo tenga el mismo significado. Por todas estas razones y porque la mayoría de los estudios sobre citocinas se han llevado a cabo en adultos, será necesario realizar en niños un seguimiento bien protocolizado para ver el valor exacto que tienen en la progresión de la enfermedad.
La producción de quimioquinas no parece estar correlacionada con los diferentes patrones clínicos de la enfermedad en el niño ni en los adultos (32). En los adultos se ha encontrado que los homozigotos para una delección en el gen del receptor CCR5 tienen una cierta resistencia a la infección con el VIH (36). En cuanto a la protección observada en los heterozigotos no existe un acuerdo y se ha descrito una protección parcial frente a la infección en heterozigotos en Europa (24, 25), no habiéndose demostrado lo mismo en otros estudios (37). El efecto de esta mutación sobre la transmisión de la infección por vía materna y sobre la progresión de la enfermedad en el niño es menos conocido, pero en los escasos estudios sobre la presencia de la delección del gen CCR5 en niños nacidos de madres infectadas por VIH, no encuentran resistencia a la infección en los niños heterozigotos, no pudiendo llegar a ninguna conclusión con los homozigotos para el gen, dado el escaso número de los mismos (38, 39). Sí encuentran que el riesgo de desarrollar inmunodeficiencia grave y sintomatología es mayor en los que tienen el gen normal que en los heterozigotos (39). La razón por la cual la delección en el gen puede proteger es desconocida, pero podría ser debida a que dé lugar a una expresión menor o anómala de los receptores en la superficie celular, dificultando así la entrada y replicación del virus en las células T CD4+.
De todas formas, será necesario en los niños llevar a cabo estudios prospectivos prolongados para poder comprobar si estos parámetros inmunológicos descritos son meramente consecuencias o responsables de una forma u otra de evolucionar la enfermedad.
SUMMARY
The vertical transmission of HIV infection depends on factors in the mother and child, as well as characteristics of the virus itself. The body defends itself through the immune response. Today it is known that the presence of the CD4 molecule on the cells does not suffice for them to be able to be infected, being necessary the presence of co-receptors such as CCR5 and CXCR4. The immunological disorders that most frequently appear in infected children are hypergammaglobulinemia and reduction in the CD4+ T lymphocytes and CD4+/CD8+ ratio. In vitro production of immunoglobulins is increased and the proliferative response to mitogens and antigens is reduced. Also, the production of cytokines like IL-2 and IFN( is lower than in controls as a consequence of the reduction in memory CD4+ T cells in these children. The presence of a mutation in the CCR5 gene in some of them seems to contribute to the evolution of the disease because heterozygotes for this gene have less risk of developing severe immunodeficiency and a slower disease progression.
Key words: Vertical transmission.
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Historia natural de la infección VIH en el niño
J. Ruiz Contreras
Unidad de Inmunodeficiencias. Departamento de Pediatría. Hospital "12 de Octubre". Madrid.
RESUMEN
La evolución de la infección VIH por transmisión vertical es más rápida en los niños que en los adultos. La media de supervivencia oscila entre 75 y 90 meses, y sólo el 70% de los niños alcanzan los 6 años de edad.
La historia natural tiene dos patrones diferentes. Aproximadamente un 15-20% de los niños desarrollan una inmunodeficiencia grave con infecciones oportunistas y encefalopatía en el primer año de vida, falleciendo en los tres primeros años. En el 80-85% restante, la progresión de la enfermedad es más lenta y sobreviven varios años. Se ha postulado que el primer grupo está constituido por los casos de transmisión intrauterina mientras que el segundo reúne los casos de transmisión en el momento del parto.
Además del momento de la transmisión, otros factores --maternos, dependientes del niño y virales-- influyen en la evolución de la enfermedad.
Hay un relación directa entre la gravedad de la enfermedad materna y el riesgo de que el niño adquiera infecciones oportunistas o muera en los primeros años de vida.
La evolución de la enfermedad depende también del tipo de manifestaciones clínicas. El desarrollo de infecciones oportunistas, la encefalopatía y el retraso estaturo ponderal se asocian con progresión rápida, mientras que la neumonía intersticial linfoide y la parotitis lo hacen a progresión más lenta.
La carga viral es, probablemente, el factor que mejor predice el curso de la infección, aunque los valores que se asocian a la progresión lenta o rápida no están claramente definidos. No obstante, es evidente que a menor carga viral existe menos riesgo de progresión. Aunque en el momento del nacimiento, la carga viral puede ser indetectable, rápidamente alcanza valores muy elevados, más altos que los de los adultos. Además, el estado de equilibrio puede tardar varios años en alcanzarse. En cualquier caso, no puede establecerse una relación
lineal entre un determinado nivel de carga viral y el riesgo de progresión, necesitándose la valoración de otros marcadores, como los CD4.
Palabras clave: Infección VIH.
INTRODUCCION
Desde los primeros casos conocidos de infección por VIH en los niños, fue evidente que la historia natural era diferente de la de los adultos. Uno de los rasgos más característicos es la progresión más rápida en los casos de transmisión vertical. La explicación no es del todo conocida, pero es más que probable que la inmadurez del sistema inmunológico del niño sea el factor determinante principal, aunque el momento de la infección (intraútero vs perinatal), algunos factores maternos y las características de la cepa viral infectante, pueden ser importantes.
Se ha calculado que la mediana de supervivencia oscila entre 75 y 90 meses, y sólo el 70% de los niños alcanzan los 6 años de edad (1, 2). Algunos de ellos desarrollan síntomas en el primer año de vida y fallecen pronto, en los primeros tres años (1, 2). Sin embargo, el impacto de los nuevos tratamientos antirretrovirales y el mejor manejo de las infecciones, pueden modificar de forma notable la historia natural de la infección. Es posible, por tanto, que algunos datos obtenidos del seguimiento de pacientes en los primeros años de la pandemia puedan no ser válidos en la actualidad.
Uno de los aspectos más debatidos es si todas las exposiciones al VIH dan lugar a infección persistente. Hay algunos caso que sugieren que el aclaramiento de la infección por transmisión vertical es posible en estadios muy precoces (3, 4). En algunos niños no infectados que nacen de madres seropositivas se demuestra citotoxicidad contra proteínas del VIH, lo que traduce el contacto entre virus y sistema inmune del huésped (5, 9), sin que sea posible evidenciar la infección. No se puede excluir, sin embargo, que el niño haya podido infectarse con cepas virales defectuosas no viables o con proteínas aisladas, más que con el virión completo.
PATRONES DE LA INFECCION POR VIH POR TRANSMISION VERTICAL
La historia natural de la infección por VIH de transmisión vertical tiene dos patrones definidos claramente (1,2,10-13). Aproximadamente un 15-20% de los niños desarrollan una inmunodeficiencia grave con infecciones oportunistas y encefalopatía en el primer año de vida, falleciendo en los tres primeros años. En el 80-85% restante, la enfermedad progresa más lentamente de una forma más parecida a la de los adultos.
Se ha postulado que el grupo de evolución más grave puede estar constituido por los casos de transmisión intraútero, en los que puede detectarse el virus por PCR o el antígeno p24 desde los primeros 7 días después de nacer (14-17). En apoyo de esta hipótesis está el hecho de una progresión más rápida en niños que tienen signos clínicos o un porcentaje de linfocitos CD4 inferior al 30% en la primera semana de vida, lo que también es sugestivo de transmisión intrauterina (18) (tabla I). Esto sugiere que la mayor gravedad de la infección por transmisión vertical puede estar determinada por los casos intraútero, aunque no pueden descartarse otros factores, como el tamaño del inóculo viral o la infección por cepas específicas.
Algunos niños infectados perinatalmente tienen inmunofenotipos sugerentes de disfunción tímica (recuentos bajos de linfocitos CD4+, CD8+, CD4+ CD45RA+ y CD4CD45R0+) (19). En ellos la progresión es más rápida y la supervivencia más corta. Es posible, por tanto, que la disfunción del timo infectado por VIH contribuya también a la distribución bimodal de la progresión de la enfermedad (19).
MANIFESTACIONES CLINICAS E HISTORIA NATURAL
También hay diferencias en las manifestaciones clínicas de la infección pro VIH en el niño y en adulto. La mayoría de los casos de neumonía por Pneumocystis carinii aparece entre los 3-6 meses de edad (20, 21, 22) y el 75% de los niños con esta infección tienen menos de 1 año (22). Esto, junto con la elevada mortalidad de esta entidad (1, 20, 21, 22) convierten al primer año de vida del niño con infección VIH en un período crítico. Se ha postulado que, a diferencia del adulto, en el que la neumonía por P. carinii se produciría por reactivación o reinfección, en el niño sería por primoinfección (21), condicionando la mayor gravedad del cuadro.
| Tabla I | |||
| Riesgo de progresión en niños con infección por VIH adquirida por vía vertical | |||
| Parámetro | Riesgo de progresión rápida (infecciones oportunistas y/o muerte). Riesgo relativo con intervalo de confianza del 95% | p | Referencias |
| Factores del niño | |||
| PCR o cultivo positivos en la primera semana de vida | 2,8 (1,3 - 6,1) | < 0,006 | 18 *** |
| Antigenemia p24 en la primera semana de vida | 3,5 (1,9 - 6,2) | < 0,001 | 18 |
| Hematomegalia y/o esplenomegalia y/o linfadenopatía en la primera semana de vida | 2,5 (1,4 - 6) | < 0,02 | 18 |
| CD4 < 30% en la primera semana de vida | 3 (1,4 - 6,4) | < 0,005 | 18 |
| Factores maternos | |||
| Enfermedad grave (clase IV vs clase II o III | 3,6 (1,8 - 7,3) ** | < 0,002 | 26 |
| 4,7 (2,1 - 10,4) * | < 0,002 | ||
| Antígeno p24 materno | 2,9 (1,3 - 6,3) ** | < 0,02 | 26 |
| 3,3 (1,1 - 9,9) * | < 0,05 | ||
| CD4 ¾ 400 mm3 | 3,1 (1,0 - 9,6) | < 0,1 | |
| **infecciones oportunistas | |||
| * muerte | |||
| *** el estudio reciente de Shearer no confirma este hecho (ref. 31) | |||
Aunque también puede aparecer en el adulto, la encefalopatía relacionada con el VIH es mucho más frecuente en el niño, siendo una de las infecciones más características de la infección por VIH en la infancia.
Las manifestaciones clínicas más alla del período neonatal también predicen la rapidez de la progresión de la enfermedad. La aparición de infecciones oportunistas, tales como la neumonía por P. carinii, la encefalopatía, la candidiasis esofágica y el retraso estaturo ponderal precoz se asocian con progresión rápida (1, 11, 23, 24, 25), mientras que la neumonía intersticial linfoide y la parotitis lo hacen a evolución más lenta (1, 10, 11, 12, 24, 25). En los últimos años se han producido, sin embargo, cambios en la significación pronóstica de algunas de estas entidades. Así, la supervivencia tras la neumonía por P. carinii ha aumentado notablemente (25), respecto a estudios más antiguos (1, 24).
FACTORES MATERNOS E HISTORIA NATURAL
La gravedad de la infección del niño depende, también, de factores maternos. El riesgo de padecer una infección oportunista, encefalopatía o muerte en los primeros 18 meses de vida es 4 ó 5 veces más alto en niños cuyas madres tienen estadio IV, que en aquéllos cuyas madres están asintomáticas o sólo tienen linfadenopatía persistente. Además, el riesgo de muerte se correlaciona inversamente con el número de linfocitos CD4 y directamente con el nivel de antígeno p24 de la madre en el momento del nacimiento (26).
FACTORES DEPENDIENTES DEL VIH Y CARGA VIRAL
Aunque los datos son más escasos que en los adultos, la carga viral en los niños es, probablemente, uno de los factores que mejor predice el curso de la infección. Sin embargo, las cifras que se aplican en los adultos no son válidas en el caso de los niños, que tiene cargas virales mucho más altas. Además, el estado de equilibrio tras la infección perinatal se alcanza mucho más tarde que en los adultos, al cabo de varios años, probablemente por la inmadurez del sistema inmunológico del niño. En el momento del nacimiento, la carga viral puede ser indetectable en muchos casos (27-32), pero aumenta rápidamente alcanzando valores muy altos, al 1º y 2º mes (31). Después disminuye lentamente hasta 30.000 copias/ml, medidas por PCR, a los 24 meses de edad (31). Es importante el hecho de que exista una correlación entre los niveles de ARN de VIH-1 desde el 1º y 2º mes y la progresión de la enfermedad (31). Casi el 50% de los niños que tienen a esta edad más de 300.000 copias/ml desarrollan enfermedad progresiva, mientras que sólo lo hacen menos del 20% de los que tienen cargas por debajo de esta cifra. Sin embargo, los valores de viremia entre los progresores y no progresores se solapan, no encontrándose un dintel por encima del que se pueda asegurar la progresión. Por el contrario, con cifras menores de 70.000 copias/ml la progresión es rara (31). Otros estudios han demostrado también el valor pronóstico desde los primeros meses (27, 30, 32). Mofenson et al. encontraron que la carga viral en niños menores de 2 años edad sólo se correlacionaba con un aumento de mortalidad cuando era superior a 1.000.000 de copias/ml se asocia a mortalidad más alta (30). Un hecho importante es que un incremento de 10 veces en la carga viral en cualquier momento de la evolución se asocia a una mortalidad casi tres veces mayor.
Estos estudios no son, sin embargo, superponibles, ya que el seguimiento de los niños se hace de forma muy diferente de unos a otros.
En el momento actual es difícil, sin embargo, establecer valores precisos de carga viral, como se ha hecho en el adulto, que puedan cuantificar el riesgo de progresión. Por esta razón, se ha recomendado la utilización conjunta de carga viral y CD4 para una mejor valoración. En la tabla II, puede apreciarse la mortalidad a largo plazo considerando ambos parámetros.
| Tabla II | ||||
| Asociación de la cifra de linfocitos CD4 (%) y la carga viral con la mortalidad a largo plazo en niños con infección VIH | ||||
| RNA VIH copias/ml | Porcentaje de CD4 | Número de muertes | Número de pacientes*** | Mortalidad (%) ** |
| < 100.000 | > 15% | 15 | 103 | 15% |
| > 100.000 | > 15% | 32 | 89 | 36% |
| < 100.000 | < 15% | 15 | 24 | 63% |
| > 100.000 | < 15% | 29 | 36 | 81% |
| **** Edad media: 3,4 años | ||||
| **Período de seguimiento: 5,1 años | ||||
Mellado et al. han demostrado que los niños con cepas productoras de sincitio (SI) tienen menos número de linfocitos CD4 y más riesgo de muerte y progresión a SIDA, que los niños con cepas no formadoras de sincitios (NSI) (33). Además, los aislados virales de niños con infección asintomática utilizan el receptor CCR5 como coreceptor para entrar en la célula y son inhibidas por RANTES, MIP-1*y MIP-1ß pero no por el SDF 1. Por el contrario, la mayoría de los aislados de enfermedades avanzada adquieren la capacidad para utilizar CXCR4 y van perdiendo la capacidad para usar el CCR5, lo que demuestra una extraordinaria capacidad del virus para adaptarse al uso de los distintos receptores, posiblemente por la presión selectiva inmunológica del huésped (34). Además, la adquisición temprana de la capacidad para usar CXCR4 predice un mal pronóstico (34). Todo esto demuestra una capacidad extraordinaria del VIH para adaptarse a los distintos receptores celulares ante la presión selectiva del huésped.
En resumen, la progresión de la infección en el VIH es más rápida en los niños que en el adulto, sobre todo en un 15-20% que puede representar los caso de transmisión intraútero. La combinación de manifestaciones clínicas, carga viral, el número de linfocitos CD4 y algunos factores maternos pueden ayudar a identificar los niños de riesgo en los que una intervención precoz con terapia antirretroviral combinada puede ser primordial.
SUMMARY
The evolution of HIV infection acquired by vertical transmission is more rapid in children than in adults. Mean survival ranges from 75 to 90 months and only 70% of children reach the age of 6.
The natural history has two different patterns. Approximately 15-20% of the children develop severe immunodeficiency with opportunist infections and encephalopathy in the first year of life and die within the first three years. In the remaining 80-85%, the progression of the disease is slower and they live for several years. It has been postulated that the first group is constituted by cases of intrauterine transmission, whereas transmission is closer to birth in the second group
Aside from the moment of transmission, other factors - maternal, infant, and viral - influence the evolution of the disease.
There is a direct relation between the severity of maternal disease and the risk that the child will acquire opportunist infections or die in the early years of life.
The evolution of the disease also depends on clinical manifestations. The development of opportunist infections, encephalopathy, and delayed height and weight gain are associated with rapid progression, whereas lymphoid interstitial pneumonia and parotitis are associated with a slower progression.
Viral load probably is the factor that best predicts the course of infection, although the load values associated with slow or rapid progression have not been clearly defined. However, it is evident that the lower the viral load, the lower the risk of infection. Although the viral load may be undetectable at birth, it rapidly reaches very high values, higher than in adults. Moreover, the state of equilibrium may take several years to attain. In any case, a linear relation cannot be established between viral load and the risk of progression, so other markers must be evaluated, such as CD4.
Key words: HIV infection.
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Tratamiento antirretroviral de la infección por el VIH en el niño
Mª I. De José Gómez
Servicio Infecciosos. Hospital Infantil "La Paz". Madrid.
RESUMEN
El tratamiento de la infección por el VIH se ha modificado recientemente, tanto en niños como en adultos. Las nuevas pautas se basan en el mejor conocimiento de la patogenia del virus, el control de la infección y de la eficacia del tratamiento mediante la carga viral y la disponibilidad de nuevos fármacos antirretrovirales.
La experiencia clínica acumulada, así como los resultados de los ensayos terapéuticos recomiendan iniciar el tratamiento precozmente, antes de que se altere el sistema inmunológico, intentando evitar la diseminación viral y afectación neurológica.
Se recomienda la terapia combinada con al menos dos fármacos, aunque es más recomendable la triple terapia con dos inhibidores de transcriptasa inversa y un inhibidor de proteasas para retrasar la aparición y selección de cepas virales resistente.
Dada la complejidad de estas pautas de tratamiento, los efectos secundarios de los antirretrovirales y su interacción farmacológica con múltiples medicaciones, es imprescindible la información meticulosa y detallada a la familia y al niño, para asegurar el cumplimiento y garantizar la eficacia terapéutica.
El objetivo debe ser lograr tratamientos individualizados y racionales, adaptado al horario del niño y con la presentación farmacológica disponible que mejor tolere.
Hay razones para el optimismo, ya que se están desarrollando nuevos fármacos y muchos de nuestros pacientes podrán, sin duda, beneficiarse de ellos, sin olvidar, que muchos niños infectados por el VIH, en el tercer mundo, no podrán acceder a ellos por sus circunstancias socioeconómicas.
Palabras clave: Infección VIH. Tratamiento antirretroviral.
I. INTRODUCCION
En los últimos dos años, ha cambiado drásticamente la situación en relación a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se ha pasado de considerar la enfermedad como mortal en la mayor parte de los casos, a considerarla como una infección crónica, incluso algunos autores como Ho han especulado, basándose en modelos matemáticos, con la hipotética posibilidad de erradicación del VIH (1), que por el momento no parece confirmarse.
Este cambio en la evolución de la enfermedad, se basa fundamentalmente en tres hechos:
1º. El mejor conocimiento de la replicación y patogenia del VIH (2).
2º. El hallazgo de nuevos marcadores como la carga viral, con gran sensibilidad pronóstica y de control del tratamiento (3).
3º. El desarrollo de nuevos fármacos antirretrovirales más eficaces, que disminuyen la mortalidad y permiten mejores expectativas de calidad de vida.
La infección por el VIH es, en la actualidad, una enfermedad crónica y compleja con afectación multisistémica, cuyo manejo requiere una participación multidisciplinaria, siendo el tratamiento antirretroviral un pilar fundamental en el cuidado de los niños infectados.
A pesar de estos avances, todavía en muchas ocasiones, sobre todo en niños, las decisiones acerca del tratamiento antirretroviral se basan en estudios no concluyentes, escasos e incluso sin datos específicos para este grupo de edad.
Es lógico asumir los principios generales de replicación viral y respuesta inmunológica, así como, los resultados de eficacia clínica y seguridad del tratamiento antirretroviral comprobados en adultos. Sin embargo, es preciso tener en cuenta las características específicas de la infección por el VIH en la infancia como son: la vía de infección, fundamentalmente vertical, la acción del VIH sobre el sistema inmunológico en desarrollo e inmaduro del niño, el diferente comportamiento de los marcadores inmunológicos (linfocitos CD4) y virológicos (carga viral) en la edad pediátrica, sin olvidar la exposición intraútero a medicaciones antirretrovirales de muchos de los niños infectados, ni la distinta activad metabólica del neonato y lactante, que hace diferente la farmacocinética de algunas medicaciones.
Estas características hacen que la historia natural de la infección por el VIH en el niño sea diferente, así como las estrategias terapéuticas que pueden plantearse para intentar controlar esta infección en pediatría.
Los nuevos datos existentes, junto con la experiencia clínica acumulada, han obligado a modificar las pautas de tratamiento antirretroviral. Recientemente se han publicado las recomendaciones de la Asociación Británica sobre el VIH (4) y la Sociedad Americana Internacional de SIDA (5), del tratamiento antirretroviral en adultos, sin pautas específicas para niños, existiendo solamente un borrador de un grupo de expertos americanos sobre el tema pediátrico (6).
Ambos grupos de expertos coinciden que, a pesar de la constante evolución de las pautas terapéuticas, para conseguir el objetivo de lograr tratamientos individualizados y racionales hay que tener en cuenta los siguientes principios generales:
-- Se debe controlar periódicamente, la carga viral y el recuento de linfocitos CD4.
-- El tratamiento debe iniciarse antes de que se produzca una inmunodeficiencia importante.
-- Deben realizarse, siempre, tratamientos combinados con, al menos, dos fármacos.
-- Intentar disminuir la carga viral plasmática lo más intensa y durante el mayor tiempo posible.
-- Al modificar el tratamiento se deben sustituir o añadir, al menos, dos nuevos antirretrovirales.
En los niños al instaurar el tratamiento también es importante tener en cuenta: el sabor, el horario y facilidad de administración, la modificación de la absorción del fármaco con la ingesta de alimentos y las interacciones farmacológicas con otros tratamientos concomitantes. Además es imprescindible, para evitar aparición de resistencias, asegurarse el cumplimiento terapéutico correcto por parte de los padres o tutores, así como, saber los antirretrovirales recibidos previamente por el niño y/o la madre.
La utilización de los nuevos antirretrovirales, en la práctica clínica pediátrica, es en muchas ocasiones difícil por no existir presentaciones galénicas adecuadas (soluciones), que permitan una correcta dosificación, por su composición inapropiada (contenido alcohólico), por rechazo de las presentaciones existentes (sabor desagradable) o dificultades administrativas por no estar específicamente autorizadas para niños o no comercializadas en nuestro medio.
II. ¿CUANDO INICIAR EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL?
La continua replicación del VIH desde el primer momento de la infección (2), así como la correlación entre los niveles de viremia y el riesgo de progresión de la infección (3) hacen aconsejable iniciar de forma precoz el tratamiento antirretroviral en los niños, incluyendo la infección primaria (7). Los altos niveles de carga viral, durante los primeros años de vida (8, 9), demuestran el ineficaz control sobre la replicación viral del sistema inmunológico, por lo que el tratamiento antirretroviral debe instaurarse precozmente, para evitar el deterioro inmunológico y disminuir la diseminación viral.
Se debería iniciar tratamiento antirretroviral en todos los niños con sintomatología clínica (clase A, B ó C), o con deterioro inmunológico (categoría 2 y 3 de la clasificación de los CDC) (6) (tabla I).
| Tabla I | ||||
| Inicio del tratamiento antirretroviral según los estadios de la clasificación de los CDC. Fondo oscuro, inicio inmediato de tratamiento | ||||
| Categorías clínicas (signos y síntomas) | ||||
| Categorías | ||||
| inmunológicas | N asintomáticos | A leves | B moderados | C grave |
| 1 Normal | N1 | A1 | B1 | C1 |
| 2 Moderada | N2 | A2 | B2 | C2 |
| 3 Grave | N3 | A3 | B3 | C3 |
En una minoría de niños que puedan encontrarse en clase N y categoría 1 se podría esperar para el inicio del tratamiento, con revisiones clínicas, inmunológicas y virológicas frecuentes (cada 3-4 meses, como máximo).
En menores de un año, hayan recibido o no tratamiento con ZDV, tan pronto como diagnostique la infección por el VIH, se iniciará tratamiento con triple terapia, ya que se considera esta situación como infección aguda.
III. ¿CON CUANTOS ANTIRRETROVIRALES INICIAR EL TRATAMIENTO?
Varios ensayos clínicos en niños (10, 11) han demostrado que el tratamiento combinado es superior a la monoterapia con ZDV o ddI en pacientes sintomáticos. El fundamento del tratamiento combinado está basado en el posible sinergismo de los fármacos utilizados, con una mayor eficacia terapéutica, más lenta progresión clínica, y el consiguiente retraso o prevención en la selección de cepas resistentes.
La combinación de antirretrovirales a utilizar dependerá de la situación clínica, inmunológica y virológica del niño, así como de la capacidad de cumplimiento por el niño o familiares.
En la primoinfección, niños menores de 1 año, se recomienda iniciar tratamiento con triple terapia.
En niños en clase C, o categoría 3, o carga viral mayor de 30.000 cop/mL se debería intentar triple terapia.
En niños en situación clínica e inmunológica estable y distinta de C o 3, y con carga viral < 30.000 copias/ml la decisión debe ser individualizada, pudiendo optarse por doble o triple terapia.
En niños con enfermedad avanzada, el tratamiento con triple terapia se ha mostrado eficaz, ya que produce mejoría clínica (aumento estadísticamente significativo de peso y talla), inmunológica (aumento de 236 CD4/mm 3) y virológica (descenso medio de carga viral de 1,13 log) a las 16 semanas de iniciado el tratamiento (12), presentando problemas de tolerancia el 14% de los niños.
IV. ¿QUÉ ANTIRRETROVIRALES ELEGIR PARA INICIAR EL TRATAMIENTO?
Como triple terapia se recomienda la combinación de dos análogos de nucleósidos y un inhibidor de proteasa (IP).
Basado en la experiencia en los dos mayores ensayos clínicos realizados hasta la fecha en la edad pediátrica (10, 11), se debería considerar la asociación de ZDV+ddI o ZDV + 3TC, si bien otras combinaciones de análogos de nucleósidos pueden ser válidas. Otras posibles combinaciones de tratamiento inicial, que se han mostrado virológicamente eficaces son: ddI + d4T, ZDV + ddC, o d4T + 3TC se han utilizado en escaso número de niños con enfermedad avanzada y previamente tratados, con buena tolerancia y disminuciones de la carga viral (13), no disponiendo por el momento de datos como terapia inicial.
No se consideran apropiadas por presentar perfil de toxicidad similar o poca eficacia virológica las siguientes pautas: monoterapia, d4T + ZDV, ddC + ddI, ddC+d4T o ddC + 3TC.
El IP, de primera elección, puede ser Nelfinavir en forma de polvo soluble por su mejor tolerancia, y ausencia teórica de mutaciones cruzadas con otros IP (6), o Ritonavir en solución. En niños mayores también puede utilizarse Indinavir, no hay datos sobre eficacia, seguridad y tolerancia del Saquinavir en niños.
En niños menores de tres meses no se conocen datos de farmacocinética de los IP, por lo que una alternativa sería con triple terapia con ZDV + 3TC + Nevirapina (13).
El arsenal terapéutico antirretroviral actual incluye los fármacos que se exponen en la tabla II.
| Tabla II | |
| Fármacos antirretrovirales | |
| Los fármacos antirretrovirales, con posible utilización en pediatría, podemos clasificarlos en: | |
| I. Inhibidores de la transcriptasa inversa | |
| * Análogos de nucleósidos | * No análogos de nucleósidos |
| Zidovudina (ZDV)1 | Nevirapina4 |
| Didanosina (ddI)1 | Delavirdina5 |
| Zalcitavina (ddC)2 | Loviride5 |
| Estavudina (d4T)2 | DMP 2665 |
| Lamivudina (3TC)2 | |
| Abacavir (1592U89)5 | |
| II. Inhibidores de la proteasa | |
| Saquinavir3 | |
| Ritonavir2 | |
| Indinavir2 | |
| Nelfinavir2 | |
| 141W945 | |
| AB 3785 | |
| 1 Comercializados y disponibles en niños. | |
| 2 Existe experiencia en niños. Disponibles por uso compasivo. | |
| 3 Ausencia de datos en niños. Disponible por uso compasivo. | |
| 4 Existe experiencia en niños. No disponible en Europa, sí en EE.UU. | |
| 5 En fase preliminar. No disponibles en adultos y niños. | |
| Preparados disponibles | |
| * Zidovudina, AZT, RETROVIR. * | |
| En solución: 10 mg: 1 ml | |
| Cápsulas 100 mg y 250 mg | |
| Solución intravenosa 200 mg/10 ml | |
| Tabletas de 25, 50, 100, 150 mg | |
| Polvo soluble. Dilución 10 mg/ml | |
| En solución 2g:237 ml | |
| * Dideoxicitidina, ddC, HIVID. * | |
| Comprimidos de 0,750 mg | |
| * Deoxitimidina, Estavudina, D4T. ZERIT. * | |
| Cápsulas de 15, 20, 30, 40 mg | |
| En solución: 1 mg: 1 ml | |
| * Lamivudina, 3TC. EPIVIR. * | |
| Cápsulas de 150 mg | |
| En solución: 10 mg: 1 ml | |
| * Ritonavir, NORVIR. * | |
| Cápsulas de 100 mg | |
| Suspensión 80 mg/ml | |
| * Indinavir, CRIXIVAN. * | |
| Cápsulas de 200 y 400 mg | |
| * Saquinavir. INVIRASE. * | |
| Cápsulas de 200 y 400 mg | |
V. ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS PREVIAMENTE TRATADOS
Se definirá fracaso terapéutico como:
1. Mala evolución clínica
A) Evidencia de progresión de encefalopatía.
B) Progresión de B a C. No se considerará progresión clínica el paso de A a B o la aparición de una infección oportunista en niños gravamente inmunodeprimidos.
C) Retraso en el crecimiento. La definición sugerida como retraso del crecimiento se refiere a:
1. Descenso 2 percentiles de peso o talla por debajo de la basal (punto de partida) en dos determinaciones consecutivas mensuales.
2. Desviación mantenida de la curva de peso/talla debajo del p3.
2. Deterioro inmunológico
A) Disminución del número de linfocitis CD4, comprobado en dos analíticas separadas al menos una semana, que cambie la categoría inmunológica.
B) En niños con porcentaje de CD4 inferior al 15%, cuando exista disminución del 5% o más, o disminución de más del 30% de CD4 en los últimos seis meses.
3. Progresión virológica
A) Se considerará fracaso terapéutico la ausencia de respuesta virológica a las 12 semanas del inicio del tratamiento, definido como un descenso menor de 10 veces (1 log) respecto al nivel basal en niños con triple terapia (2 ANIRT y 1 IP). Para niños tratados con dos análogos de nucleósidos se definirá como la ausencia de descenso superior a cinco veces (0,7 log).
B) También se deberá cambiar el tratamiento, cuando a los seis meses del inicio no se obtenga la respuesta esperada, definida como persistencia de niveles detectables del virus. Esta consideración es válida para adolescentes o niños con carga viral basal relativamente baja (< 10.000). En cambio, en situaciones en las que se objetiva un cambio significativo de carga viral con descenso mantenido entre 1,5 y 2 log, la respuesta puede ser adecuada incluso con valores de carga viral por encima de 10.000 copias(ml.
C) Se considerará fracaso terapéutico la reaparición mantenida de niveles detectables de ARN viral en plasma, en niños en quienes se había conseguido carga viral indetectable previamente. En niños que habían tenido una respuesta inicial adecuada, aun con carga viral detectable, se definirá como fracaso un aumento confirmado superior a tres veces (0,5 log) respecto al valor más bajo conseguido con el tratamiento. En niños menores de dos años, la variabilidad biológica es mayor, y se considerará un aumento de cinco veces (0,7 log).
VI. ELECCION DE UNA NUEVA COMBINACION TERAPÉUTICA
Cuando exista fracaso terapéutico, se considerará siempre la falta de cumplimiento al régimen prescrito. Si el niño tolera la medicación y cumple correctamente el tratamiento, se asumirá la posible selección de cepas virales resistentes.
Al cambiar el tratamiento antirretroviral es preciso tener en cuenta, además de la razón primaria del cambio, los tratamientos anteriormente recibidos, su duración, resistencias virológicas documentadas o sospechadas, afectación neurológica y la medicación concomitante que el niño está recibiendo.
En caso de intolerancia a un fármaco determinado, podría sustituirse por otro de la misma clase.
En caso de fracaso, se debe cambiar o añadir al menos dos nuevos fármacos para el niño. Idealmente el nuevo régimen incluirá al menos tres antirretrovirales (dos análogos de nucleósidos y un IP). En los nuevos fármacos administrados el perfil resistencias debería ser diferente de los ya utilizados, si esto es posible.
En pacientes previamente tratados con IP en quienes existe fracaso terapéutico, las opciones son muy limitadas, y el pronóstico sombrío. Si el IP ha sido Nelfinavir o Ritonavir, se puede intentar una terapia de "rescate" con cuatro fármacos que incluyan una combinación de 2IP + 2 inhibidores de transcriptasa. En este sentido, la experiencia es limitada.
Es muy importante conocer datos sobre la interracción y eficacia de las diferentes combinaciones antes de su utilización, pues existe un riesgo muy importante de toxicidad cruzada y antagonismo.
SUMMARY
The treatment of HIV infection has changed recently in children and adults. The new guidelines are based on a better knowledge of viral pathogenesis, control of the infection and treatment effectiveness using the viral load, and the availability of new antiretroviral drugs.
Cumulative clinical experience and the results of therapeutic trials suggest that treatment should begin early, before immune system disorders occur, in order to prevent viral dissemination and neurological involvement.
Combined therapy with at least two drugs is recommended, although triple therapy with two inhibitors of inverse transcriptase and a protease inhibitor is advised as a way to delay the appearance and selection of resistant viral strains.
Given the complexity of these treatment guidelines, the side effects of antiretroviral agents, and drug interactions with many medications, meticulous and detailed information for the family and child is necessary to ensure compliance and guarantee therapeutic effectiveness.
The object should be to achieve an individualized and rational therapy that is adapted to the childís schedule and uses the drug formulation that the child best tolerates.
The are reasons for optimism because new drugs are being developed and many of our patients will undoubtedly benefit from them. However, it should not be forgotten that many children with HIV infection in the third world cannot receive treatment for social and economic reasons.
Key words: HIV infection. Antiretroviral treatment.
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Prevención y tratamiento de las infecciones oportunistas
S. Nevot Falcó y J. Bartralot Soler
Servicio de Pediatría. Sección de Alergia. Hospital General de Manresa.
RESUMEN
Entendemos por infección oportunista (IO) aquella producida por gérmenes que invaden a un huésped que presenta un descenso de la capacidad inmunitaria, hecho que ocurre en los niños infectados por el VIH. El adecuado tratamiento y quimioprofilaxis de las mismas ha llevado a un mejor pronóstico en su evolución si bien cuando se producen siguen presentando una elevada morbimortalidad. En este sentido con la introducción de la triple terapia (nuevos antirretrovirales e inhibidores de la proteasa) es posible que podamos constatar a corto plazo un descenso en la incidencia de las IO, debido a la regresión en el grado de inmunosupresión que induce la misma. El grado de inmunosupresión viene determinado por el número o de linfocitos CD4, marcador más fiel para su valoración. Los valores normales de linfocitos CD4 son diferentes para cada grupo de edad, y tiene importantes connotaciones en cuanto a las medidas profilácticas a utilizar en cada momento según el número de éstos. Las infecciones oportunistas influyen en la calidad de vida de los pacientes. Más de 100 microorganismos, que incluyen bacterias, virus, hongos y protozoos, son responsables de IO. El presente trabajo expone las profilaxis primarias y secundarias así como el tratamiento de las infecciones oportunistas más frecuentes (Pneumonía por Pneumocistis carinii, infecciones bacterianas, Cryptoccocus neoformans, Cytomegalovirus, Herpes simple, Virus varicela-Zoster, Toxoplasmosis, Mycobacterium Tuberculosis, Mycobacterium avium-imtracellulare, Mycobacterium Kansasii).
Palabras clave: Infecciones oportunistas. Profilaxis primaria. Profilaxis secundaria. Tratamiento.
INTRODUCCIÓN
Entendemos por infección oportunista (IO) aquella producida por gérmenes que invaden a un huésped que presenta un descenso de la capacidad inmunitaria,hecho que ocurre en los niños infectados por el VIH.
El adecuado tratamiento y quimioprofilaxis de las mismas ha llevado a un mejor pronóstico en su evolución si bien cuando se producen siguen presentando una elevada morbimortalidad.
En este sentido con la introducción de la triple terapia (nuevos antirretrovirales e inhibidores de la proteasa) es posible que podamos constatar a corto plazo un descenso en la incidencia de las IO,debido a la regresión en el grado de inmunosupresión que induce la misma.
El grado de inmunosupresión viene determinado por el número de linfocitos CD4, marcador más fiel para su valoración. Los valores normales de linfocitos CD4 son diferentes para cada grupo de edad, tal como se muestra en la tabla I (1) y tiene importantes connotaciones en cuanto a las medidas profilácticas a utilizar en cada momento según el número de éstos (tabla II) (2).
| Tabla I | |||
| Recuento de CD4 en función de edad y estado inmunitario | |||
| nº CD4 (% CD4) | |||
| Categoría | 0-11 meses | 1-5 años | 6-12 años |
| No inmunosuprimido | > 1.500 | > 1.000 | > 500 |
| (> 25) | (> 25) | (> 25) | |
| Inmunosupresión moderada | 750-1.499 | 500-999 | 200-499 |
| (15-24) | (15-24) | (15-24) | |
| Inmunosupresión grave | < 750 | < 500 | < 200 |
| (< 15) | (< 15) | (< 15) | |
| Tabla II |
| Profilaxis a iniciar en relación al número de CD4 |
| Si linfocitos CD4 < 15%: Profilaxis frente a Pneumocystis carinii. |
| Si linfocitos CD4 < 100/mm3: Considerar profilaxis frente a toxoplasma si la serología es positiva y la edad superior a los 12 meses. |
| Si linfocitos CD4 < 75/mm3: Considerar profilaxis frente a Mycobacterium avium-intracellulare. |
| Si linfocitos CD4 < 50/mm3: Considerar profilaxis frente a citomegalovirus en niños con serología positiva (se está estudiando efectividad de ganciclovir oral en niños de 6 a 12 años) (3). |
Las infecciones oportunistas influyen en la calidad de vida de los pacientes. Más de 100 microorganismos, que incluyen bacterias, virus, hongos y protozoos, son responsables de IO. Las IO más frecuentes en niños basadas en un grupo de 862 niños infectados por VIH (4), se observan en la tabla III. A continuación pasaremos a exponer la quimioprofilaxis y el tratamiento de las infecciones oportunistas más frecuentes.
| Tabla III | |
| Infecciones oportunistas en niños con SIDA (862 niños HIV) | |
| Neumonía por Pneumocristis carinii | 282 |
| Candidiasis esofágica o broncopulmonar | 165 |
| Micobacterias no tuberculosas | 62 |
| Citomeglovirus | 77 |
| Virus Herpes simple | 46 |
| Cryptosporidosis | 34 |
| Cryptococosis | 19 |
| Toxoplasmosis cerebral | 9 |
| Tuberculosis diseminada | 5 |
NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII (NPC)
Continúa siendo la IO más frecuente en la edad pediátrica.
Sigue presentando una elevada mortalidad.
Presenta un pico de incidencia entre los tres y seis meses de vida.
El pneumocystis raramente presenta otras localizaciones (formas diseminadas).
Profilaxis primaria
Actualmente se dispone de una profilaxis eficaz. Las indicaciones de la profilaxis están expuestas en la tabla IV (2).
| Tabla IV | ||
| Recomendaciones para realización de profilaxis en niños expuestos y/o infectados por VIH y control de linfocitos CD4 | ||
| Edad/Estado infección | Profilaxis NPC | Control CD4 |
| < 4-6 semanas | Sin profilaxis | 1 mes |
| 4-6 semanas-4 meses | Profilaxis | 3 meses |
| 4-12 meses: | ||
| Infección demostrada o no descartada (E) | Profilaxis | 6, 9, 12 meses |
| Infección razonablemente descartada | Profilaxis | |
| 1-5 años | Profilaxis si CD4 < 500 cels/mm3 o < 15% | cada 3-4 meses |
| 6-12 años | Profilaxis si CD4 < 200 cels/mm3 o < 15% | cada 3-4 meses |
* De elección:
1. Trimetroprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) 150 mg/m2/día TMP/750 mg/m2/día SMX cada 12 ó 24 horas vía oral (VO) durante tres días a la semana (consecutivos o alternos).
* Segunda elección:
1. Dapsona 1-2 mg/kg/día cada 24 horas VO (en mayores de un mes).
2. Pentamidina nebulizada 300 mg cada mes (en mayores de cinco años).
3. Pentamidina 4mg/kg endovenoso (EV) cada mes.
Tratamiento
* De elección:
1. Trimetroprima 15-20 mg/kg/día/Sulfametoxazol 75-100 mg/kg/día cada seis horas EV durante 21 días.
* Segunda elección:
2. Pentamidina 4 mg/kg/día cada 24 horas (infusión lenta) EV durante 21 días.
* Alternativas:
3. Atovaquone, dapsona+ trimetroprima, clindamicina + primaquina.
* Añadir esteroides si afectación respiratoria grave. Dosis de 2 mg/kg/día la primera semana, posteriormente disminuir 1/4 de dosis cada semana.
Profilaxis secundaria
* Mismas pautas que la primaria.
* Obligada después del primer episodio de NPC.
INFECCIONES BACTERIANAS
* Formas clínicas:
1. Infecciones menores: otitis supuradas de repetición infecciones urinarias.
2. Infecciones graves: neumonías de repetición. Menos frecuentes sépsis, meningitis (5).
* Gérmenes productores sobre todo encapsulados: neumococo, H. influenzae, meningococo, Stf. aureus, S. entiritidis, C. jejuni (6). En este sentido remarcar la importancia de las vacunas antineumocócica y antihaemophilus (7). El calendario vacunal propuesto para los niños infectados VIH se expone en la tabla V.
| Tabla V | |
| Calendario vacunal | |
| Neonato | Hepatitis B |
| 1 mes | Hepatitis B |
| 2 meses | DTP + Hib + Polio inactivada |
| 4 meses | DTP + Hib + Polio inactivada |
| 6 meses | DTP + Hib + Polio inactivada + Hepatitis B |
| 12 meses | Triple vírica |
| 18 meses | Antineumocócica |
| 6 años | DT + Polio inactivada |
| 5 - 10 años | Triple vírica |
* En niños que hayan tenido más de dos infecciones graves en un año considerar administración de inmunogammaglobulina inespecífica por vía endovenosa (IGEV) a dosis 300-400 mg/kg cada mes.
* Ante la sospecha de bacteriemia en paciente febril considerar iniciar cefotaxima a dosis altas (300 mg/kg/día cada seis horas EV).
CANDIDIASIS
* Forma clínica más frecuente es la orofaríngea y perianal. Más raras forma esofágica y sistémica (8).
Tratamiento de la candidiasis orofaríngea (muguet)
* De elección:
1. Nistatina 4-6 ml (1 ml=100.000U) cada seis horas VO.
2. Cotrimazol 10 mg cinco veces al día VO.
3. Fluconazol 6-12 mg/kg/día cada 24 horas VO o EV durante 5-7 días.
4. Ketoconazol 5-10 mg/kg/día cada 24 horas VO durante 5-7 días.
Tratamiento de la candidiasis perianal
* De elección: cremas tópicas de cotrimazol, miconazol, ketoconazol o nistatina.
Tratamiento de la candidiasis esofágica
* De elección:
1. Fluconazol o Ketoconazol a dosis altas, cada 12 horas y durante 10-15 días.
2. Anfotericina B 0,3-0,5 mg/kg/día cada 24 horas EV durante 10-15 días.
Tratamiento de formas graves (sistémicas)
* Poco frecuentes.
* Sobre todo en pacientes neutropénicos y/o con dispositivos venosos centrales.
* De elección:
1. Fluconazol a dosis altas EV cada 12 horas durante 21 días.
2. Anfotericina B 0,5-1 mg/kg/día cada 24 horas EV durante 21 días (pudiendo llegar a 2 mg/kg/día).
3. Anfotericina B liposomal si afectación renal importante.
Profilaxis primaria
* Usar en caso de inmunosupresión grave y/o historia de candidiasis mucocutánea.
* Controvertida.
* De elección:
1. Nistatina 4-6 ml cada seis horas VO.
2. Cotrimazol 10 mg cinco veces al día VO.
* Segunda elección:
3. Fluconazol 2-8 mg/kg/día cada 12-24 horas VO.
4. Ketoconazol 5-10 mg/kg/día cada 12-24 horas VO.
Profilaxis secundaria
* Indicada en pacientes muy inmunodeprimidos con frecuentes recidivas.
* De elección:
1. Fluconazol: igual dosificación que en la primaria, cada día o tres días por semana.
2. Ketoconazol: igual dosificación que en la primaria, cada día o tres días por semana.
CRYPTOCCOCUS NEOFORMANS
* Baja incidencia en pacientes pediátricos.
* Formas clínicas más frecuentes son: meningitis, afectación pulmonar y formas diseminadas (9).
Tratamiento
* De elección:
1. Anfotericina B 0,5-1 mg/kg/día cada 24 horas EV asociado a
2. 5-fluorocitosina 75-100 mg/kg/día cada seis horas EV.
* Segunda elección (por nefrotoxicidad):
3. Fluconazol 12 mg/kg/día cada 12 horas EV o VO asociado a
4. 5-fluorocitosina 75-100 mg/kg/día cada seis horas EV.
* Duración del tratamiento no bien establecida pero como mínimo 5-6 semanas.
* La monitorización de los niveles de Ag criptocócico sirve de marcador terapéutico (10).
Profilaxis primaria
* No establecida.
Profilaxis secundaria
* No establecida.
* En pacientes además neutropénicos se ha usado pauta de fluconazol + 5-fluorocitosina con buenos resultados (10).
CITOMEGALOVIRUS
* Incidencia de la infección por citomegalovirus asociada a enfermedad sintomática poco clara (30-60% según diferentes series).
* Tratamiento eficaz en retinitis, esofagitis y colitis, siendo más cuestionable en otras manifestaciones (11).
Tratamiento
* De elección:
1. Ganciclovir 10 mg/kg/día cada 12 horas EV durante 2-3 semanas (Puede inducir leucopenia que obligue a administrar factor estimulador de las colonias granulocitarias [G-CSF]).
* Segunda elección:
2. Foscarnet 180 mg/kg/día cada ocho horas EV o 200 mg/kg/día en infusión continua o cada 12 horas EV (siempre infusión en dos horas) durante 2-4 semanas. (Puede producir alteraciones metabolismo fosfocálcico).
* En casos de no respuesta o recidiva utilizar combinación de ambos fármacos (12).
* Dado que es un tratamiento prolongado es aconsejable tener un acceso venoso central (Port-a-cath).
Profilaxis primaria
* Indicación si CD4 < 50 cels/mm3 con serología a CMV positiva.
* Se está evaluando administrar ganciclovir oral en niños de 6 -12 años.
* En adultos ganciclovir 3-6 g/día cada ocho horas VO.
Profilaxis secundaria
* De elección:
1. Ganciclovir 10 mg/kg/día cada 12 horas EV durante una semana y después 5 mg/kg/día.
2. Foscarnet 60-120 mg/kg/día EV cada 24 horas en infusión durante dos horas.
HERPES SIMPLE
* La forma clínica más típica de presentación es la gingivoestomatitis de repetición o lesiones labiales ulcerativas.
* Lesiones vesiculosas en otras localizaciones: dedos, pies o cara.
* La esofagitis por herpes ha sido escasamente comunicada.
Tratamiento
* De elección:
1. Gingivoestomatitis herpética:
Aciclovir 15 mg/kg/día (250 mg/m2/día) en 4-5 tomas VO durante 5-10 días (también puede administrarse a igual dosis EV cada ocho horas).
2. Afectación visceral (formas graves):
Aciclovir 30 mg/kg/día (500 mg/m2/día) cada ocho horas EV durante 10-15 días.
* Segunda elección:
3. Foscarnet 180 mg/kg/día cada ocho horas EV (en caso de resistencia o mala respuesta a aciclovir).
Profilaxis primaria
* No establecida.
Profilaxis secundaria
* Indicada en casos de recidivas frecuentes.
* Aciclovir 600-1000 mg/día repartidos en 3-5 tomas VO.
VIRUS VARICELA-ZOSTER
* Formas clínicas:
1. Primoinfección: Varicela (formas persistentes, diseminadas, meningoencefalitis).
2. Recurrencia: en forma de varicela o herpes-zóster (13).
Tratamientos
* Formas leves-moderadas: Aciclovir 80 mg/kg/día en 4-5 tomas VO durante 7-10 días.
* Formas graves: Aciclovir 500-1000 mg/m2/día cada ocho horas EV durante 10-15 días.
Profilaxis primaria
* Indicada si exposición sin historia previa de varicela.
* Pautas:
1. Inmunoglobulina específica varicela-zóster a dosis de 1ml/kg EV (velocidad de infusión 1ml/minuto) dentro de las 48-96 horas del contacto.
2. IGEV adiministrar nueva dosis si la última fue administrada más de 14 días antes de la exposición.
Profilaxis secundaria
* No establecida.
TOXOPLASMOSIS
* Formas clínicas: Encefalitis, coriorretinitis, toxoplasmosis congénitas.
Tratamiento
* Toxoplasmosis congénita:
1. Pauta A:
Sulfadiazina 100 mg/kg/día cada 12 horas + pirimetamina 2 mg/kg/día dosis única durante dos días, seguida de 1 mg/kg/día durante 2-6 meses, y posteriormente a días alternos hasta completar 12 meses de tratamiento.
Ácido folínico 5-10 mg/kg, suplementos a partir de la primera semana y cada tres días durante la administración de pirimetamina parenteral en RN y lactantes pequeños en función de la toxicidad medular.
Prednisona 1-1,5 mg/kg/día cada 12 horas si la proteinorraquia es < 1 g/l (en niños menores de un mes) y/o coriorretinitis activa que afecte la visión. Mantener mientras dure proceso inflamatorio y después reducir progresivamente hasta suspender.
2. Pauta B:
Espiramicina 100 mg/kg/día cada 12 horas.
3. Con el fin de evitar toxicidad medular utilizar combinación pautas A y B en tandas alternas de un mes, a partir de los seis meses de sulfadiazina + pirimetamina.
4. En forma subclínicas administrar pauta A durante seis semanas, seguidas de seis semanas de espiramicina y posteriormente se alternarán tandas de cuatro semanas de tratamiento hasta completar 12 meses.
Toxoplasmosis activa:
a) De elección:
Pirimetamina 2 mg/kg/día cada 12 horas durante 2 ó 3 días, seguida de 1 mg/kg/día (dosis máxima 25 mg), suplementada con ácido folínico 10 mg/día 3 días por semana; asociada a
Sulfadiazina 85-120 mg/kg/día repartidos en 2 ó 4 dosis.
Duración
