La insuficiencia hepática aguda o fallo hepático agudo (FHA) es un síndrome clínico causado por la necrosis masiva o submasiva de las células hepáticas. se caracteriza por un deterioro grave de las funciones del hígado, en pacientes sin historia previa conocida de enfermedad hepática. suele asociarse a ictericia, trastornos graves de la coagulación y encefalopatía, así como a una afectación multisistémica con alteraciones hemodinámicas, respiratorias, hidroelectrolíticas, insuficiencia renal, infecciones graves, etc.
El FHA puede ser también la forma de presentación inicial de una hepatopatía hasta entonces no diagnosticada, como la hepatitis autoinmunitaria y la enfermedad de Wilson.
En el lactante presenta unas características distintas a las del niño mayor y del adulto. Por un lado, la insuficiencia hepática puede ser la primera manifestación de un error congénito del metabolismo (galactosemia, tirosinemia, etc.) y, por el otro, hay una incidencia menor de encefalopatía hepática, que si aparece, suele ser tardía con manifestaciones neurológicas sutiles e inespecíficas (irritabilidad, decaimiento, etc.). sin embargo, predominan las manifestaciones hemorrágicas por la coagulopatía.
Puntos clave
Debido a las diferencias reseñadas con respecto a los adultos, en los que la clasificación toma como punto de partida el momento de presentación de la encefalopatía, se han propuesto las definiciones siguientes de fallo hepático en pediatría1, donde la clasificación se basa en el momento de aparición de la coagulopatía, siempre con ausencia de enfermedad hepática previa conocida:
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Hiperagudo: coagulopatía debida a disfunción hepática aguda de 10 días o menos de evolución. La ictericia frecuentemente está ausente, al menos inicialmente, y la encefalopatía es variable. Generalmente, esta forma de presentación tiene lugar en el FHA secundario a toxicidad por paracetamol, intoxicación por Amanita phalloides, shock y trastornos metabólicos, incluida la enfermedad mitocondrial.
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Agudo: coagulopatía debida a disfunción hepática aguda de más de 10 y menos de 30 días de evolución. La ictericia suele estar siempre presente y generalmente no hay encefalopatía. En los casos en los que ésta se produce, la situación de los pacientes es preterminal con escaso tiempo para su tratamiento, incluido el trasplante hepático.
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Subagudo: coagulopatía debida a disfunción hepática aguda de más de 30 días y menos de 6 meses de evolución. La ictericia está siempre presente. La encefalopatía generalmente es un marcador de situación preterminal. Generalmente, este tipo de presentación tiene lugar en el FHA secundario a hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Wilson y toxicidad por medicamentos.
Desde el punto de vista pronóstico, esta clasificación resulta muy práctica, ya que se ha comprobado que los fallos hepáticos hiperagudos son los que más edema cerebral presentan, pero al mismo tiempo son los que tienen una capacidad mayor de regeneración hepática. Por el contrario, los FHA subagudos no suelen presentar encefalopatía hepática, pero la capacidad de regeneración hepática es mínima.
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El fallo hepático agudo (FHA) se caracteriza por un deterioro grave de las funciones del hígado. Generalmente, ocurre en pacientes sin historia previa conocida de enfermedad hepática, aunque también puede ser la forma de presentación inicial de una hepatopatía hasta entonces no diagnosticada, como la hepatitis autoinmunitaria y enfermedad de Wilson.
DefinicionesA diferencia de los adultos en los que predomina la encefalopatía hepática, en el FHA del niño destaca la coagulopatía. Según el tiempo de evolución, se han propuesto las definiciones siguientes: a) fallo hepático hiperagudo, en el que la coagulopatía secundaria a disfunción hepática tiene una evolución de 10 días o menos; b) fallo hepático agudo, cuando la evolución es de más de 10 días y menos de 30, y c) fallo hepático subagudo, cuando la evolución es mayor de 30 días y menor de 6 meses.
El FHA en la infancia es poco frecuente. Hay un gran número de causas que pueden desencadenar este cuadro (tabla 1). En el niño mayor2, la etiología es superponible a la del adulto, con predominio de los FHA de causa desconocida, seguido de los de infección viral y los de origen toxicomedicamentoso. En el lactante2, la causa más frecuente es la metabólica, seguido de los FHA de causa desconocida y de causa viral.
Causas del fallo hepático agudo
| Virus Hepatitis A, B, C, D, no A, no B, no C Herpes simple, varicela zóster Citomegalovirus Adenovirus, arbovirus, enterovirus, etc. |
| Metabólicas Errores innatos del metabolismo: galactosemia, tirosinemia tipo I, etc. Intolerancia hereditaria a la fructosa Hemocromatosis neonatal Enfermedad de Wilson |
| Toxicomedicamentosas Mecanismo hepatotóxico previsible
Mecanismo hepatotóxico no previsible
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| Isquémicas/vasculares Shock Trombosis arteria hepática Obstrucción de las venas suprahepáticas (Budd-Chiari) Disfunción primaria del injerto |
| Miscelánea Hepatitis autoinmunitaria Infiltración tumoral Hipertermia maligna |
Por otro lado, la etiología del FHA depende mucho de la zona geográfica. Así, en los países endémicos para hepatitis A y hepatitis E, la causa más frecuente es la viral, mientras que en los países anglosajones la intoxicación por paracetamol desempeña un papel predominante en esta etiología. sin embargo, en nuestro medio ninguna de estas etiologías tiene relevancia.
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La etiología del FHA varía con la edad. En el niño mayor, las causas de FHA son superponibles al adulto, con predominio de las formas virales y de causa desconocida. En el lactante, la causa más frecuente es la metabólica.
ClínicaEn la alteración de la función hepática, destaca la coagulopatía con disminución de la actividad de protrombina y alargamiento del cociente internacional normalizado. Las transaminasas se elevan considerablemente y suele haber hiperbilirrubinemia, en ocasiones grave.
Las infecciones en estos pacientes son muy frecuentes, ya que el FHA produce una situación de inmunodepresión y, además, su manejo y tratamiento predispone a la infección nosocomial.
Como ya hemos referido, el FHA produce afectación multisistémica (tabla 2). Excepto en el fallo hepático hiperagudo, de comienzo brusco y con intensa afectación desde el principio, el paciente suele presentar inicialmente la sintomatología característica de una hepatitis, con un período prodrómico inespecífico y la posterior aparición de hepatomegalia e ictericia, momento en el que se diagnostica el cuadro de afectación hepática y se inicia el estudio etiológico (tabla 3). La coagulopatía definida por el alargamiento del tiempo de protrombina por encima de 50s y de un cociente internacional normalizado > 3,5, no responde al tratamiento con vitamina K. En los siguientes días o semanas, la sintomatología puede disminuir y curarse el cuadro con resolución completa de la función hepática; o lo que es más frecuente, incrementarse con la aparición de signos de gravedad: hemorragia por venopunciones o tracto gastrointestinal, aparición de signos de encefalopatía, disminución del tamaño del hígado, oliguria, infección, etc.
Manifestaciones clínicas del fallo hepático agudo
| Afectación hepática Ictericia Hepatomegalia Coagulopatía Hipoglucemia |
| Afectaciones neurológicas Encefalopatía hepática |
| Insuficiencia renal Síndrome hepatorrenal Necrosis tubular aguda |
| Alteraciones hemodinámicas Hipovolemia Disfunción miocárdica |
| Trastornos de la función pulmonar Infecciones broncopulmonares Atelectasias SDRA |
| Trastornos hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido-base Hiponatremia Hipopotasemia Hipocalcemia, hipomagnesemia Alcalosis/acidosis metabólica |
| Infecciones |
| Miscelánea Ascitis Pancreatitis Pancitopenia |
SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo.
Evaluación de los pacientes con fallo hepático agudo
| Evaluación | Pruebas a solicitar |
|---|---|
| Clínica | Presencia de signos de encefalopatía hepática. EEG Tamaño del hígado |
| Signos de enfermedad hepática crónica o de otras enfermedades crónicas | |
| Signos de infección | |
| Bioquímica | Perfil hepático. Coagulación completa con cuantificación de factores V, VII y VIII. Amonio. α-1-antitripsina. Gases sanguíneos. Iones completos. Perfil renal. Hemograma con recuento y fórmula. Reticulocitos |
| Estudios de imagen | Ecografía Doppler abdominal. TC craneal. Radiografía de tórax |
| Descartar tóxicos | Tóxicos en orina. Valores de paracetamol en sangre |
| Estudios de virus | Serologías de hepatitis A, B y C. IgM e IgG para CMV y VEB. PCR para herpes tipo VI, VEB, CMV, enterovirus, adenovirus, parvovirus, etc. |
| Estudio inmunidad | Perfil de autoanticuerpos. Estudios inmunológicos específicos |
| Estudio metabólico | Triglicéridos, ferritina, cobre en sangre. Ácidos orgánicos en sangre y orina. Ácidos láctico y pirúvico |
| Estudio anatomopatológico Biopsia hepática. Biopsia de médula ósea. Biopsia muscular | |
CMV: citomegalovirus; EEG: electroencefalograma; Ig: inmunoglobulina; PCR: reacción en cadena de polimerasa; TC: tomografía computarizada; VEB: virus de Epstein-Barr.
Una hiperbilirrubinemia marcada refleja la intensa ictericia que suelen tener estos pacientes. Las transaminasas suelen estar extremadamente elevadas. siempre vamos a encontrar datos analíticos de coagulopatía grave, hiperamoniemia e hiperlactacidemia. También son frecuentes las alteraciones hidroelectrolíticas. puede haber leucocitosis, por respuesta al estrés o secundaria a infecciones; o leucopenia por pancitopenia aplásica (signo de muy mal pronóstico). valores elevados de creatinina indican complicaciones renales, aunque la urea se mantenga en valores bajos por el déficit de producción hepática. Generalmente hay hipoglucemia.
Especial consideración merece la encefalopatía hepática, frecuente en los niños mayores y más rara en lactantes, si bien en este grupo de edad la presencia de este cuadro es de muy mal pronóstico, ya que aparece en fases terminales de la enfermedad. se produce como consecuencia de la formación de edema cerebral, en cuya patogenia el amonio desempeña un papel esencial. un tema sujeto a discusión es la indicación de controlar la presión intracraneal, debido al riesgo de hemorragia que tienen estos pacientes. siempre hay que sopesar los riesgos con los beneficios, y si se decide colocar un sensor se deben usar los hemoderivados necesarios para disminuir al mínimo el riesgo de hemorragia. Desde el punto de vista clínico, la encefalopatía hepática se clasifica en 5 categorías:
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Grado 1: confusión, cambios en el estado anímico.
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Grado 2: somnolencia, alteraciones de la conducta.
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Grado 3: estuporoso, obedece a órdenes simples.
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Grado 4 A: coma con respuesta a estímulos dolorosos.
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Grado 4 B: coma profundo, sin respuesta a ningún estímulo.
La realización del EEG nos va a servir de gran ayuda en el diagnóstico del cuadro de encefalopatía, especialmente en los pacientes sometidos a ventilación mecánica y que precisan sedación para adaptarles al respirador. Los trazados del EEG serán tanto más lentos y con menor voltaje cuanto mayor sea el grado de encefalopatía hepática.
Las infecciones en estos pacientes son frecuentes, ya que el FHA produce una situación de inmunodepresión. Estos pacientes tienen disminuidos los valores de complemento y su función. También presentan alteración de l a función de los neutrófilos y disfunción de las células de Kupffer. Por otro lado, el manejo y el tratamiento del FHA predispone a la infección nosocomial (ventilación mecánica, catéteres centrales, sonda vesical, etc.). Estas infecciones pueden agravar o desencadenar el cuadro de encefalopatía hepática, por lo que se deben controlar atentamente los signos de infección.
Algunos pacientes presentan insuficiencia renal con grave repercusión en su evolución. El equilibrio positivo de líquidos puede desencadenar edema cerebral y encefalopatía hepática. Debemos hacer un control riguroso de los trastornos electrolíticos, fundamentalmente la hiponatremia.
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La encefalopatía hepática es más frecuente en niños mayores. En lactantes es rara, si bien en este grupo de edad aparece en fases terminales de la enfermedad con muy mal pronóstico.
TratamientoSe debe tratar la coagulopatía con hemoderivados. En ocasiones, es preciso utilizar el complejo protrombínico y/o el factor VII activado.
La hipoglucemia, que es muy frecuente en estos pacientes, debe tratarse con perfusiones altas de glucosa.
Hay que garantizar una oxigenación y ventilación correctas en estos pacientes. La intubación y la ventilación mecánica deben ser tempranas.
Es importante transferir de forma temprana a todo niño con FHA a un centro con programa de trasplante hepático, antes de que aparezcan signos clínicos o electrofisiológicos de encefalopatía hepática.
El FHA es una enfermedad multisistémica, de curso dinámico y frecuentemente impredecible. Nuestros esfuerzos deben ir directamente dirigidos a la prevención y el tratamiento de la encefalopatía hepática, de las infecciones y del fallo multiorgánico, mientras se espera la recuperación de la función del hígado o se realiza un trasplante. con el fin de garantizar un seguimiento adecuado, estos pacientes deben ingresar directamente en cuidados intensivos pediátricos. En todos estos pacientes se debe establecer una vía venosa central para un seguimiento correcto, así como para administrar fármacos y fluidos y realizar extracciones de sangre.
Las pruebas necesarias para llegar a un diagnóstico etiológico se iniciarán lo antes posible, ya que el hallazgo de la causa puede dar lugar a un tratamiento de ésta (tabla 4). Al mismo tiempo de iniciar el diagnóstico etiológico, se comienza el estudio como candidato a un trasplante de hígado. En algunos casos, el tratamiento etiológico junto con el tratamiento sintomático o de mantenimiento (tabla 5) permite la recuperación del paciente. sin embargo, en algunos pacientes hay que establecer la indicación de un trasplante hepático urgente sin todavía conocer su etiología. El diagnóstico de certeza nos lo da una biopsia hepática que, en la mayoría de estos pacientes, no puede realizarse debido a la gravedad de la coagulopatía.
Tratamiento etiológico del fallo hepático agudo
| Galactosemia Dieta sin galactosa |
| Intolerancia congénita a la fructosa Dieta sin fructosa Vitamina C |
| Tirosinemia Dieta pobre en tirosina y fenilalanina NTBC (2-[2-nitro-4-trifluoro-metilbenzol]- 1,3 cicloexanediona) |
| Hemocromatosis Desferroxamina Enfermedad de Wilson D-penicilamina |
| Intoxicación aguda por paracetamol N-acetilcisteína |
| Hepatitis autoinmunutaria Prednisona Azatioprina |
Tratamiento sintomático del fallo hepático agudo
| Coagulopatía Vitamina K Plasma fresco congelado Concentrado de plaquetas: si el recuento es < 50.000 En ocasiones: complejo protrombínico, factor VII activado |
| Edema cerebral Oxigenación y ventilación adecuadas Optimizar la hemodinámica Manitol, suero salino hipertónico, etc. Hipotermia moderada |
| Insuficiencia renal Corregir hipovolemia Uso racional de diuréticos: furosemida, espironolactona, etc. |
| Alteraciones hemodinámicas Reponer la volemia Mejorar contractilidad miocárdica: dobutamina, adrenalina, etc. Tratar vasodilatación: noradrenalina |
| Alteraciones respiratorias Oxigenoterapia Ventilación mecánica |
| Trastornos hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido-base Corregir trastornos electrolíticos Corregir acidosis |
| Hipoglucemia Suero glucosado hipertónico para mantener glucemias normales |
| Infecciones Profilaxis
Tratamiento
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Podemos encontrar alteraciones hemodinámicas por disfunción miocárdica, respuesta inflamatoria sistémica o hipovolemia. El tratamiento se hará con los coloides y/o cristaloides necesarios para garantizar una perfusión adecuada. En algunos casos, es necesaria la administración de catecolaminas.
Hay que mantener valores normales de glucemia, para lo cual es necesario administrar perfusión de glucosa alrededor de 6–8mg/kg/min.
Se debe garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas en estos pacientes. La intubación y la ventilación mecánica deben ser tempranas, siempre antes del comienzo del fallo respiratorio o encefalopatía hepática grave.
La vitamina K para tratar la coagulopatía únicamente debe administrarse durante un ciclo de 3 días, ya que un tratamiento más prolongado no ofrece mejores resultados. La administración de plasma fresco congelado se hará de acuerdo a la evolución del estudio de coagulación. si a pesar de la administración de plasma fresco, hay signos de hemorragia clínica y/o coagulopatía analítica, antes de realizar procedimientos invasivos, debemos administrar complejo protrombínico y/o factor VII activado.
El tratamiento correcto de la encefalopatía hepática3,4 es fundamental en la evolución de estos pacientes. se debe hacer un control atento del estado neurológico, ya que el grado de encefalopatía puede evolucionar rápidamente. Como ya hemos comentado, la intubación y la ventilación mecánica deben ser tempranas. Sin embargo, el papel de la hiperventilación para controlar la hipertensión intracraneal es controvertido y, hoy día, se recomienda mantener valores normales de la presión parcial de dióxico de carbono. El fármaco más eficaz en el tratamiento del edema cerebral es el manitol, así como mantener unos valores de natremia entre 145 y 155mEq/l, y se debe utilizar, si es necesario, una perfusión continua de suero salino hipertónico5. También se recomienda la hipotermia moderada6, aunque todavía son necesarios más estudios en pediatría. En la hipertensión intracraneal, el tratamiento con corticoides no tiene ningún sentido.
Debemos garantizar un equilibrio de líquidos adecuado, y mantener una diuresis suficiente (> 1ml/kg/h). En caso de oliguria con normovolemia, se indicarán diuréticos, especialmente furosemida y manitol. En algunos pacientes, la única forma de asegurar un equilibrio hídrico adecuado es la hemofiltración venovenosa continua.
Se establecerán controles rigurosos para prevenir infección con cultivos frecuentes. La infección representa la mayor causa de morbimortalidad en pacientes con FHA. En general, los cocos grampositivos son los microorganismos causantes de infección más frecuentes; sin embargo, en algunas series hasta un tercio de los procesos infecciosos los produjeron hongos7. Hay resultados contradictorios respecto a la conveniencia de realizar profilaxis antibiótica en este grupo de pacientes7,8. La decisión de hacer o no profilaxis va a depender de la experiencia de los diferentes grupos. En cualquier caso, se deben emplear antibióticos de amplio espectro cuando se inicie un tratamiento empírico. En las situaciones en que persista el cuadro febril, asociaremos al tratamiento antifúngico.
El efecto beneficioso del tratamiento con prostaglandina E, antioxidantes y plasmaféresis no se ha demostrado. Por el contrario, cada vez está más generalizado el empleo de N-acetilcisteína (dosis de 100mg/kg/día en perfusión continua) en el FHA de etiología distinta a la intoxicación por paracetamol9,10.
Desgraciadamente, a pesar de todo lo anteriormente expuesto, algunos pacientes fallecen durante el tiempo de estudio, o mientras se está a la espera de un órgano. Las causas más frecuentes del fallecimiento de estos pacientes son las infecciones, la encefalopatía hepática y el fallo multiorgánico.
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Si se produce encefalopatía hepática, debemos mantener un control atento de ésta. En su tratamiento, destaca el empleo de manitol y suero salino hipertónico. La hipotermia moderada es una terapéutica a considerar.
La alta incidencia de infecciones puede justificar el tratamiento antibiótico de amplio espectro y antifúngicos.
El trasplante hepático puede constituir la única alternativa de estos pacientes. Desde que se ha generalizado su instauración, el pronóstico del FHA ha mejorado considerablemente
Antes de generalizarse el trasplante de hígado, el tratamiento del FHA iba dirigido, con resultados muy pobres, a mantener al paciente hasta la recuperación espontánea de la enfermedad. En esa época, la mortalidad era muy elevada, con escaso número de pacientes que conseguían recuperarse.
Con la aparición del trasplante hepático, el objetivo es identificar qué pacientes pueden llegar a recuperarse de forma espontánea de su enfermedad, sin necesidad de someterse a un trasplante que, a pesar de los buenos resultados actuales, no está exento de mortalidad y especialmente de morbilidad. Hay que tener presente que los pacientes que se curan espontáneamente tienen una recuperación completa, mientras que los pacientes que precisan un trasplante, en el mejor de los casos, dependen de por vida de la medicación inmunodepresora con los riesgos inherentes a ella. El principal dilema es decidir el momento en que se debe incluir como candidato a trasplante a este grupo de pacientes11,12. Aunque se utilizan algunos índices publicados en la BibliographyThere are no sources in the current document.iografía, y especialmente los criterios pronósticos del King's College13, es la experiencia la que en la mayoría de las situaciones nos va a servir para tomar la decisión, ya que no hay ningún trabajo pediátrico en los que se validen criterios.
Tratamientos regenerativos y de sustitución hepática en el FHAEn la actualidad hay otras posibilidades terapéuticas que están en pleno desarrollo, y que, sin embargo, ya se están practicando en algunos centros.
Sistemas de soporte artificialLa primera generación de estos sistemas se basó en la hemoperfusión con carbón activado. En la actualidad, estos sistemas de soporte artificial se basan en la depuración hepática mediante diálisis de albúmina.
Favorecen la extracción de las toxinas solubles y unidas a proteínas, reducen la toxicidad plasmática y facilitan la recuperación de los hepatocitos. Se trata de un método de hemodiafiltración extracorpóreo14,15 que utiliza un dializado rico en albúmina.
En estos momentos, hay 2 sistemas comercializados: Molecular Adsorbents Recirculating system (MARs), que es el sistema más conocido y en el que nuestro equipo tiene experiencia (8 pacientes), y el Fractionated plasma separation, Adsorption and Dialysis system (prometheus). Estudios comparativos de ambos sistemas parecen demostrar una eficiencia mayor en remover bilirrubina y urea de prometheus; y similar resultado para lavar ácidos biliares. se ha observado una alteración hemodinámica menor con el sistema MARS.
Trasplante de hepatocitosSe trata de una técnica relativamente sencilla, que consiste en la embolización intraportal de hepatocitos obtenidos de un hígado de cadáver y convenientemente tratados. Esta técnica parece muy prometedora, pero todavía está en fase de desarrollo.
Hígado bioartificialEs un modelo mixto artificial-biológico que combina los filtros de diálisis con hepatocitos porcinos o humanos16. Se utiliza siempre como sustitución transitoria o de "puente", mientras se espera el trasplante o la recuperación del hígado.
Trasplante auxiliar ortotópicoEsta técnica sitúa un injerto hepático reducido en el espacio que se obtiene al practicar una hepatectomía parcial del hígado propio17. El beneficio de esta técnica está en la posibilidad de lograr la regeneración hepática del hígado enfermo, en cuyo caso se retira el tratamiento inmunodepresor con atrofia del hígado reducido injertado. Sólo puede realizarse en adultos y niños mayores.
PronósticoLa supervivencia sin trasplante hepático de los pacientes con FHA varía de acuerdo con la etiología de éste. En un estudio multicéntrico realizado en adultos18, la mayor tasa de recuperación de la función hepática sin trasplante de hígado (60%) tuvo lugar en el FHA secundario a intoxicación por paracetamol, hepatitis A y shock. La enfermedad de Wilson se encuentra en el extremo contrario, con una supervivencia prácticamente del 0%.
El pronóstico del FHA en niños19 es menos conocido, debido a la escasez de trabajos multicéntricos que permitan valorar un número suficiente de casos. La recuperación de estos pacientes, sin necesidad de trasplante hepático, parece ser similar a lo publicado en adultos y es más frecuente en la intoxicación por paracetamol y el FHA secundario a shock. Los pacientes diagnosticados de enfermedad de Wilson siempre precisan trasplante de hígado para sobrevivir. Los pacientes con FHA secundario a enfermedad mitocondrial no tienen prácticamente ninguna posibilidad de sobrevivir, incluso si se realiza un trasplante de hígado. Por otro lado, los pacientes que nunca desarrollan signos de encefalopatía hepática tienen más posibilidades de recuperación espontánea. En lactantes es algo diferente y, en líneas generales, el pronóstico es peor. Así, en la mayor serie publicada en este grupo de edad20 encuentran un 24% de recuperación.
Pronóstico del trasplante realizado a niños con FHALos resultados son peores que el trasplante realizado en pacientes con hepatopatía crónica. En nuestro hospital12, la supervivencia en estos pacientes oscila alrededor del 60% a los 5 años, mientras que la supervivencia de los pacientes trasplantados con hepatopatía crónica es del 90%. La causa principal de mortalidad es la lesión neurológica irreversible (generalmente, ya presente en el pretrasplante).
Por último, en nuestra experiencia (mayoría de FHA de causa no filiada) hemos detectado una tasa elevada de pérdida del injerto por rechazo y necrosis centrolobulillar.
