Avances en terapéutica
Utilidad del palivizumab en el recién nacido pretérmino
Josep Figueras-Aloy, Xavier Carbonell-Estrany
Servei de Neonatologia. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetricia i Neonatologia. Hospital Clínic. Agrupació Sanitaria Hospital Clínic-Hospital Sant Joan de Déu. Universitat de Barcelona. Barcelona. España.
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Así, 35<span class="elsevierStyleSup">0</span> significa 35 semanas y 0 días.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">Palivizumab</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El palivizumab es un anticuerpo inmunoglobulina (Ig) G monoclonal humanizado que inhibe específicamente el epítopo del sitio antigénico A de la glucoproteína F, muy estable en todos los serotipos del virus respiratorio sincitial (VRS). Los anticuerpos monoclonales son más potentes que las inmunoglobulinas, tienen igual efectividad antiviral en un menor volumen, y se pueden administrar por vía intramuscular. El estudio IMpact demostró la eficacia del palivizumab para reducir la incidencia de hospitalizaciones debidas al VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. A raíz de este estudio, han aparecido recomendaciones de la American Academy of Pediatrics (AAP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y de reuniones de consenso españolas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Tanto la difusión de las medidas higiénicas como la inmunoprofilaxis con palivizumab han conseguido que disminuyeran las tasas de ingreso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Virus respiratorio sincitial y bronquiolitis</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VRS es la causa principal de infecciones de las vías aéreas inferiores en niños menores de 2 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Se calcula que entre el 11 y el 19% de los niños menores de un año enfermarán de bronquiolitis, y que un 15% de ellos requerirá hospitalización. La mortalidad de los niños hospitalizados se calcula en un 1-2%. La infección por VRS no genera una respuesta inmunitaria protectora para las subsiguientes infecciones, por lo que son frecuentes las reinfecciones, sin que haya un tratamiento eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Los estudios en nuestro entorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y los estudios realizados en países próximos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> muestran una alta incidencia de hospitalización por VRS en lactantes a término y pretérmino en la época epidémica, consistentes con estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11–13</span></a>.</p><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Factores de gravedad en la infección por el virus respiratorio sincitial</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el VRS infecta a toda la población pediátrica, es en determinados grupos de población de riesgo donde provoca una infección respiratoria más grave, con una necesidad mayor de oxigenoterapia, un número mayor de ingresos en cuidados intensivos y una necesidad mayor de ventilación mecánica. Estos grupos de riesgo son principalmente niños pretérmino con edad gestacional (EG) inferior o igual a 35<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas durante su primer año de vida, niños con neumopatías crónicas (enfermedad pulmonar crónica o displasia broncopulmonar, fibrosis quística), niños con cardiopatías congénitas, inmunodeprimidos y trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14–16</span></a>. En los niños prematuros se consideran 2 grupos.<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prematuros con edad gestacional igual o inferior a 32<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas. El sistema inmunitario de los prematuros de EG menor o igual a 28<span class="elsevierStyleSup">6</span> semanas no produce IgA protectoras hasta pasados unos meses de su nacimiento, siendo éste el motivo para aconsejar la inmunoprofilaxis hasta los 12 meses. El intervalo de inmunodeficiencia es más reducido en los prematuros comprendidos entre 29<span class="elsevierStyleSup">0</span> y 32<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas de EG, por lo que en ellos la inmunoprofilaxis se extiende hasta los 6 meses.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prematuros con edades gestacionales entre 32<span class="elsevierStyleSup">1</span> y 35<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas. Estos prematuros han mostrado frecuencias de reingreso por VRS iguales o superiores a los pacientes menores de 32 semanas de EG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, y una utilización mayor de los recursos sanitarios posteriormente a la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La experiencia española, en la que se comparan los resultados de los estudios del grupo iRis (infección Respiratoria Infantil por virus respiratorio Sincitial)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9,</span></a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a> con el FLip (Factors Linked to respiratory syncytial virus infection in Premature infants)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, muestra claramente que cuando un niño requiere ser ingresado por una infección por el VRS, su estancia media y su probabilidad de ingreso en cuidados intensivos son similares en los prematuros menores de 32 semanas que en los de 33–35 semanas.<elsevierMultimedia ident="b0005"></elsevierMultimedia></p></li></ul></p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Medidas higiénicas en la profilaxis de la infección por virus respiratorio sincitial</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VRS es excretado con las secreciones respiratorias durante 6–7 días y sobrevive unas 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en las superficies y 1–2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en tejidos. El contagio es más por contacto que respiratorio. En el ambiente familiar, es importante insistir en el lavado de manos, especialmente durante los períodos en que los contactos de los niños de riesgo alto presentan infecciones respiratorias, o cuando estos niños tienen hermanos que asisten a la guardería o a la escuela. Se evitará la exposición a personas resfriadas y se utilizarán pañuelos desechables. Las medidas preventivas también incluyen no exponer al niño al humo del tabaco ni a entornos contagiosos (p. ej., guarderías, grandes almacenes, salas de espera, fiestas infantiles, habitación compartida con un hermano mayor)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Indicaciones del palivizumab</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prematuros con edad gestacional igual o inferior a 32<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas. Será recomendable su administración en:<ul class="elsevierStyleList" id="l0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños prematuros nacidos a las 28<span class="elsevierStyleSup">6</span> semanas de gestación o menos que tengan 12 o menos meses de edad al inicio de la estación del VRS o dados de alta durante ésta (nivel de evidencia I).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños prematuros nacidos entre las 29<span class="elsevierStyleSup">0</span> y 32<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas de gestación que tengan 6 o menos meses de edad al inicio de la estación del VRS o sean dados de alta durante ésta (nivel de evidencia I).</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0020"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prematuros con edades gestacionales entre 32<span class="elsevierStyleSup">1</span> y 35<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas. Publicaciones recientes han mostrado la idoneidad de limitar el uso generalizado de palivizumab en el segmento de 32<span class="elsevierStyleSup">1</span>-35<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas de EG, abogando por una definición mejor de los factores de riesgo asociados que suponen un incremento en el riesgo de hospitalización de estos pacientes. En nuestro medio, estos factores se han analizado mediante un estudio multicéntrico (FLIP) y se han descrito 5 factores de riesgo altamente significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, incluidos en las recomendaciones de la Sociedad Española de Neonatología (SEN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El estudio PICNIC (Pediatrics Investigators Collaborative Network on Infections in Canada) también mostró otros factores de riesgo significativos para la infección por el VRS, y diferentes de los del estudio FLIP: ser pequeño para la edad gestacional, haber más de 2 fumadores en el hogar y ser varón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. La AAP también indica como factor de riesgo las malformaciones de las vías aéreas o la enfermedad neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. De acuerdo con la evidencia científica actual y según la SEN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, la profilaxis con palivizumab se considera recomendable en niños prematuros nacidos entre las 32<span class="elsevierStyleSup">1</span> y 35<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas de gestación y menores de 6 meses al comienzo de la estación o dados de alta durante ésta (nivel de evidencia I) que presenten 2 o más de los factores de riesgo siguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> (nivel de evidencia II-1):<ul class="elsevierStyleList" id="l0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edad cronológica < 10 semanas al comienzo de la estación del VRS o nacidos en las primeras 10 semanas de la estación del VRS (si la estación empieza el 1 de octubre, incluye los nacidos entre el 15 de julio y el 15 de diciembre).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ausencia de lactancia materna o de duración inferior a 2 meses.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tener al menos un hermano en edad escolar (< 14 años).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asistencia a guardería.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antecedentes familiares de sibilancias.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Condiciones de hacinamiento en el hogar (4 o más personas adultas).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Malformaciones de vías aéreas o enfermedad neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exigencia de 2 o más factores de riesgo se fundamenta en las recomendaciones empíricas de la AAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y en los resultados del estudio FLIP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figs. 1 y 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0025"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prematuros con otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Será recomendable administrar palivizumab en:<ul class="elsevierStyleList" id="l0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños menores de 2 años afectados de enfermedad pulmonar crónica que han requerido tratamiento (suplementos de oxígeno, broncodilatadores, diuréticos o corticoides) en los 6 meses anteriores al inicio de la estación del VRS o que son dados de alta durante ésta (nivel de evidencia I).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niños menores de 2 años afectados de cardiopatía congénita con alteración hemodinámica significativa (en tratamiento por insuficiencia cardíaca, con hipertensión pulmonar moderada o grave, o con hipoxemia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> (nivel de evidencia I).</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En niños con fibrosis quística, inmunodepresión, trasplantes, enfermedad neuromuscular grave, etc., no hay evidencia científica de su utilidad profiláctica, dada la dificultad en la recogida de la muestra necesaria para un ensayo clínico. En cada uno de estos inusuales casos entrará en consideración la mejor manera de aplicar el conocimiento médico en circunstancias excepcionales. No está indicado el palivizumab en el tratamiento de la enfermedad por el VRS una vez establecida (nivel de evidencia I), aunque se han descrito algunas experiencias de su uso en pacientes infectados, sobre todo inmunodeprimidos y trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14,</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Condiciones de administración del palivizumab</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="l0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda iniciar la profilaxis al comienzo de la estación epidémica (habitualmente a mediados de octubre en España) y continuarla con una aplicación mensual hasta el final del período epidémico (habitualmente a mediados de febrero, 5 dosis), para obtener una cobertura inmunitaria hasta marzo (nivel de evidencia III).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prescripción y la dispensación son siempre a través de la farmacia hospitalaria. El almacenaje y el transporte del palivizumab debe realizarse entre 2 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ºC, sin congelar. Una vez reconstituida la solución de palivizumab, se dejará como mínimo 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a la temperatura ambiente y se administrará durante las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes a la preparación. La dosis mensual será de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg por vía intramuscular.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante el cumplimiento adecuado del calendario de administración de la inmunoprofilaxis, ya que la efectividad es menor en los pacientes que no cumplieron escrupulosamente el calendario. Una vez iniciada la profilaxis, debe continuarse durante toda la estación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0080"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No contraindican la aplicación de palivizumab las enfermedades intercurrentes. Si un niño sometido a inmunoprofilaxis adquiere la infección por el VRS, aquélla no debe interrumpirse, pues las reinfecciones son posibles.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0085"><span class="elsevierStyleLabel">—</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoprofilaxis con palivizumab no afecta al calendario vacunal ordinario, que será seguido con normalidad, y tampoco interfiere en la vacunación antigripal que puede administrarse a partir de los 6 meses de edad.</p></li></ul></p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Actuación ante un brote nosocomial de infecciones por virus respiratorio sincitial en una unidad de prematuros</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta circunstancia, es esencial extremar las medidas de aislamiento y control, y puede considerarse la utilización de palivizumab si hay 3 o más niños afectados de VRS, adelantando su administración a los neonatos ingresados tributarios de recibirlo tras el alta. En estudios recientes se ha mostrado la seguridad en la administración de palivizumab por vía intravenosa intercalando filtros, y es útil para pacientes de extremado bajo peso o que por algún motivo reciben el producto mientras permanecen ingresados en la unidad neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Repercusión de la profilaxis de la infección por virus respiratorio sincitial en neumopatías crónicas</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En publicaciones recientes se señala el desarrollo de hiperreactividad bronquial o sibilancias de repetición tras una infección grave por el VRS a una edad temprana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Los resultados del estudio multicéntrico internacional sobre la hiperreactividad bronquial en prematuros menores de 35 semanas de EG muestran una reducción del número de episodios de hiperreactividad bronquial y hospitalizaciones respiratorias en los pacientes que habían recibido inmunoprofilaxis para el VRS con palivizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Palivizumab" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Virus respiratorio sincitial y bronquiolitis" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Factores de gravedad en la infección por el virus respiratorio sincitial" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Medidas higiénicas en la profilaxis de la infección por virus respiratorio sincitial" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Indicaciones del palivizumab" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Condiciones de administración del palivizumab" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Actuación ante un brote nosocomial de infecciones por virus respiratorio sincitial en una unidad de prematuros" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Repercusión de la profilaxis de la infección por virus respiratorio sincitial en neumopatías crónicas" ] ] ] 3 => array:1 [ "titulo" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Bibliografía recomendada</span>" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía <elsevierMultimedia ident="201812120905582924"></elsevierMultimedia>" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="np0005">Los números en superíndice indican los días a añadir a las semanas de gestación. 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Así, 35<span class="elsevierStyleSup">0</span> significa 35 semanas y 0 días.</p></span> o menos semanas de gestación que tengan 12 o menos meses al inicio de la estación del VRS, o en prematuros de 29<span class="elsevierStyleSup">0</span>-32<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas que tengan 6 o menos meses al inicio de la estación del VRS. También en ambos grupos cuando sean dados de alta durante la estación del VRS.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="201812120905582923"></elsevierMultimedia>El palivizumab es recomendable en prematuros de 32<span class="elsevierStyleSup">1</span> -35<span class="elsevierStyleSup">0</span> semanas y menores de 6 meses al comienzo de la estación o dados de alta durante ésta, que presenten 2 o más de los factores de riesgo siguientes: edad cronológica < 10 semanas al comienzo de la estación del VRS o nacidos en sus primeras 10 semanas; lactancia materna ausente o de duración inferior a 2 meses; tener al menos un hermano en edad escolar o guardería; antecedentes familiares de sibilancias; 4 o más personas adultas en el hogar; malformaciones de vías aéreas o enfermedad neuromuscular</p></span>" ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Puntos clave</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía <elsevierMultimedia ident="201812120905582924"></elsevierMultimedia>" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1. <elsevierMultimedia ident="201812120905582929"></elsevierMultimedia>" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "The Impact-RSV Study Group" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatrics" "fecha" => "1998" "volumen" => "102" "paginaInicial" => "531" "paginaFinal" => "537" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9738173" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bb0010" "etiqueta" => "<elsevierMultimedia ident="2018121209055829210"></elsevierMultimedia>" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 261 | 7 | 268 |
| 2024 Octubre | 3045 | 85 | 3130 |
| 2024 Septiembre | 2361 | 85 | 2446 |
| 2024 Agosto | 2725 | 59 | 2784 |
| 2024 Julio | 2753 | 67 | 2820 |
| 2024 Junio | 2115 | 46 | 2161 |
| 2024 Mayo | 2230 | 76 | 2306 |
| 2024 Abril | 2264 | 79 | 2343 |
| 2024 Marzo | 1930 | 72 | 2002 |
| 2024 Febrero | 2047 | 53 | 2100 |
| 2024 Enero | 2893 | 103 | 2996 |
| 2023 Diciembre | 1903 | 76 | 1979 |
| 2023 Noviembre | 2358 | 160 | 2518 |
| 2023 Octubre | 2484 | 114 | 2598 |
| 2023 Septiembre | 2562 | 120 | 2682 |
| 2023 Agosto | 2013 | 86 | 2099 |
| 2023 Julio | 1922 | 76 | 1998 |
| 2023 Junio | 2176 | 69 | 2245 |
| 2023 Mayo | 2321 | 74 | 2395 |
| 2023 Abril | 1439 | 48 | 1487 |
| 2023 Marzo | 1620 | 85 | 1705 |
| 2023 Febrero | 1350 | 65 | 1415 |
| 2023 Enero | 971 | 51 | 1022 |
| 2022 Diciembre | 693 | 76 | 769 |
| 2022 Noviembre | 1653 | 80 | 1733 |
| 2022 Octubre | 1229 | 80 | 1309 |
| 2022 Septiembre | 1174 | 87 | 1261 |
| 2022 Agosto | 1007 | 76 | 1083 |
| 2022 Julio | 707 | 70 | 777 |
| 2022 Junio | 613 | 52 | 665 |
| 2022 Mayo | 691 | 53 | 744 |
| 2022 Abril | 558 | 56 | 614 |
| 2022 Marzo | 615 | 82 | 697 |
| 2022 Febrero | 500 | 104 | 604 |
| 2022 Enero | 621 | 57 | 678 |
| 2021 Diciembre | 531 | 68 | 599 |
| 2021 Noviembre | 602 | 88 | 690 |
| 2021 Octubre | 625 | 99 | 724 |
| 2021 Septiembre | 484 | 76 | 560 |
| 2021 Agosto | 397 | 54 | 451 |
| 2021 Julio | 360 | 57 | 417 |
| 2021 Junio | 364 | 59 | 423 |
| 2021 Mayo | 372 | 48 | 420 |
| 2021 Abril | 776 | 140 | 916 |
| 2021 Marzo | 427 | 76 | 503 |
| 2021 Febrero | 300 | 55 | 355 |
| 2021 Enero | 209 | 54 | 263 |
| 2020 Diciembre | 183 | 47 | 230 |
| 2020 Noviembre | 193 | 56 | 249 |
| 2020 Octubre | 158 | 44 | 202 |
| 2020 Septiembre | 136 | 16 | 152 |
| 2020 Agosto | 80 | 31 | 111 |
| 2020 Julio | 68 | 27 | 95 |
| 2020 Junio | 67 | 23 | 90 |
| 2020 Mayo | 63 | 16 | 79 |
| 2020 Abril | 48 | 28 | 76 |
| 2020 Marzo | 48 | 10 | 58 |
| 2020 Febrero | 37 | 16 | 53 |
| 2020 Enero | 35 | 27 | 62 |
| 2019 Diciembre | 40 | 16 | 56 |
| 2019 Noviembre | 26 | 14 | 40 |
| 2019 Octubre | 27 | 20 | 47 |
| 2019 Septiembre | 42 | 23 | 65 |
| 2019 Agosto | 11 | 13 | 24 |
| 2019 Julio | 37 | 15 | 52 |
| 2019 Junio | 15 | 14 | 29 |
| 2019 Mayo | 21 | 28 | 49 |
| 2019 Abril | 31 | 33 | 64 |
| 2019 Marzo | 18 | 44 | 62 |
| 2019 Febrero | 15 | 25 | 40 |
| 2019 Enero | 10 | 22 | 32 |
| 2018 Diciembre | 38 | 29 | 67 |
| 2018 Noviembre | 58 | 27 | 85 |
| 2018 Octubre | 54 | 22 | 76 |
| 2018 Septiembre | 57 | 10 | 67 |
| 2018 Agosto | 38 | 22 | 60 |
| 2018 Julio | 27 | 12 | 39 |
| 2018 Junio | 34 | 15 | 49 |
| 2018 Mayo | 43 | 12 | 55 |
| 2018 Abril | 54 | 21 | 75 |
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