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Hablemos de…
¿Por qué la quimioterapia no cura a todos los pacientes con cáncer?
Jaume Mora
Servicio de Oncología Pediátrica. Laboratorio de Biología de los Tumores del Desarrollo. Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues del Llobregat. Barcelona. España.
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La diversidad de tipos de c&#225;ncer&#44; la heterogeneidad de las alteraciones moleculares en el mismo tipo de tumor y entre las c&#233;lulas de un mismo tumor y las m&#250;ltiples combinaciones de mutaciones descritas en un n&#250;mero creciente de genes hac&#237;a prever una gran dificultad para explicar el fen&#243;meno del c&#225;ncer en funci&#243;n de unos principios biol&#243;gicos comunes&#46; Sin embargo&#44; se han descrito estos principios fundamentales o alteraciones m&#237;nimas de los mecanismos de regulaci&#243;n de la c&#233;lula humana para adquirir el fenotipo tumorig&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estos conocimientos permiten hoy afirmar que la c&#233;lula tumoral&#44; sea cual sea su origen&#44; presenta un conjunto de cambios en su fisiolog&#237;a que son comunes a todos los tumores&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino c&#225;ncer del desarrollo se refiere a los raros tumores que aparecen como consecuencia de las desviaciones del proceso normal de crecimiento y desarrollo de los tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los tumores del desarrollo vienen determinados por el medio propicio que supone la transformaci&#243;n y proliferaci&#243;n del per&#237;odo del desarrollo&#44; lo que explica las caracter&#237;sticas &#250;nicas y diferenciales de estos tumores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Su incidencia es m&#225;s elevada en el per&#237;odo posnatal y declina progresivamente hasta los 10 a&#241;os de edad&#44; lo que refleja sobre todo el comportamiento del subgrupo de tumores del desarrollo calificados como embrionarios&#46; El tumor embrionario es aquel que se origina de poblaciones celulares que no han acabado el proceso de diferenciaci&#243;n durante el per&#237;odo del desarrollo fetal o posnatal&#46; Estas c&#233;lulas son conocidas como c&#233;lulas bl&#225;sticas&#44; o blast&#233;micas&#44; y los tumores que se derivan se conocen como blastomas&#46; Desde el punto de vista histol&#243;gico estos tumores se caracterizan por c&#233;lulas inmaduras&#44; sin elementos morfol&#243;gicos propios de los tejidos diferenciados&#44; lo que hace que se los califique como primitivos o embrionarios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="b0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="b0015"></elsevierMultimedia></p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Quimioterapia</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde los a&#241;os 1950&#44; la quimioterapia se ha utilizado con &#233;xito para tratar el c&#225;ncer y para algunos tumores permite su curaci&#243;n&#46; Por ejemplo&#44; el uso de &#250;nicamente metotrexato ha permitido curaciones hasta del 90&#37; para los pacientes con coriocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Niveles de curaci&#243;n similares pueden obtenerse en pacientes con c&#225;ncer germinal con combinaciones de quimioter&#225;picos&#46; Las probabilidades de curaci&#243;n para los pacientes con enfermedad de Hodgkin tratados s&#243;lo con quimioterapia son aproximadamente del 80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y hasta un 70&#37;&#44; en conjunto&#44; para los pacientes con linfomas no hodgkinianos &#40;NHL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sensibilidad a la quimioterapia y el potencial de curaci&#243;n con el uso exclusivo de &#233;sta en estos tumores contrasta con la situaci&#243;n de la mayor&#237;a de los tumores s&#243;lidos&#46; A pesar de los descubrimientos de las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; la lista de las neoplasias avanzadas que pueden curarse s&#243;lo con quimioterapia sigue sin cambios&#46; Para los tumores s&#243;lidos metast&#225;sicos del adulto y del ni&#241;o&#44; la mayor&#237;a de los protocolos de quimioterapia combinada han conseguido prolongar los intervalos libres de enfermedad pero&#44; en general&#44; las posibilidades de curaci&#243;n siguen bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="b0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="b0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="b0030"></elsevierMultimedia></p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el tratamiento actual para la mayor&#237;a de los tumores potencialmente curables es la combinaci&#243;n de quimioter&#225;picos&#44; los primeros estudios en los a&#241;os 1960-1970 demostraron que hay tumores que pueden curarse con el uso de un solo f&#225;rmaco&#46; La demostraci&#243;n m&#225;s clara son las altas probabilidades de curaci&#243;n observadas en mujeres con enfermedad trofobl&#225;stica tratadas s&#243;lo con metotrexato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y los casos de seminoma en el que s&#243;lo con carboplatino se puede curar hasta el 70&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En los a&#241;os 1960&#44; el tratamiento del teratoma testicular s&#243;lo con actinomicina consegu&#237;a respuestas en el 23&#37; de los casos&#44; y alguna curaci&#243;n&#46; En el caso de la enfermedad de Hodgkin&#44; los primeros ensayos cl&#237;nicos demostraron que f&#225;rmacos como la ciclofosfamida&#44; vinblastina&#44; adriamicina&#44; dacarbacina o bleomicina eran capaces de conseguir respuestas hasta en el 50&#37; de los casos cuando eran utilizados como terapia &#250;nica&#44; y en algunos pacientes incluso conseguir la curaci&#243;n&#46; Los tratamientos actuales&#44; como la pauta ABVD &#40;adriamicina&#44; bleomicina&#44; vinblastina y dacarbacina&#41;&#44; son capaces de conseguir curaciones en m&#225;s del 75&#37; de los casos de enfermedad de Hodgkin avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En el caso de los NHL&#44; el tratamiento con un &#250;nico quimioter&#225;pico en los a&#241;os 1960 consegu&#237;a respuestas en 10-15&#37; de los casos&#44; aunque estas respuestas eran generalmente muy breves&#46; Cuando se combin&#243; la ciclofosfamida&#44; la vincristina y la prednisona&#44; se prolong&#243; significativamente la duraci&#243;n de las respuestas hasta conseguir la curaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Con la progresiva incorporaci&#243;n de la adriamicina&#44; y m&#225;s recientemente el rituximab&#44; hoy el 85&#37; de los ni&#241;os y adolescentes con NHL pueden curarse&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Quimiosensibilidad</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas las radicales diferencias en cuanto a la respuesta a la quimioterapia entre un grupo relativamente infrecuente de neoplasias comparado con la mayor&#237;a de los tumores&#44; la pregunta es&#58; &#191;cu&#225;nto influyen las propiedades de los f&#225;rmacos en el resultado final de la acci&#243;n de la quimioterapia&#63; La mayor&#237;a de los quimioter&#225;picos citot&#243;xicos act&#250;an como venenos intracelulares&#44; corrompiendo los procesos celulares m&#225;s esenciales&#46; Estos procesos inducen una respuesta de muerte celular &#40;apoptosis&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; &#191;Existen evidencias para demostrar que los tumores quimiocurables retienen la capacidad de inducir apoptosis cuando se exponen a los f&#225;rmacos citot&#243;xicos en la misma medida que los tumores incurables presentan mecanismos de resistencia relacionados con la imposibilidad de responder al da&#241;o genot&#243;xico con apoptosis&#63;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las claves de los mecanismos que subyacen a la quimiosensibilidad intr&#237;nseca y duradera de algunos tipos de tumores pueden obtenerse a partir de la observaci&#243;n del desarrollo fetal&#46; Al inicio de la embriog&#233;nesis las c&#233;lulas fetales presentan una extraordinaria sensibilidad a la quimioterapia&#44; como se demuestra por la capacidad del metotrexato a muy bajas dosis para producir una muerte muy r&#225;pida del feto en embarazos ect&#243;picos o conseguir un aborto en las primeras 8 semanas de gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La quimioterapia administrada a las madres durante el primer trimestre de la gestaci&#243;n&#44; durante la organog&#233;nesis&#44; muestra una clara asociaci&#243;n con la p&#233;rdida del feto y un riesgo aumentado de malformaciones&#46; Durante el segundo y tercer trimestres&#44; sin embargo&#44; cuando la organog&#233;nesis est&#225; completada&#44; el feto y la placenta muestran una resistencia a la quimioterapia similar a la de los tejidos adultos&#46; Estas observaciones indican que los tejidos m&#225;s indiferenciados tienen una quimiosensibilidad intr&#237;nseca que se pierde luego con la maduraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado que los tumores quimiocurables presentan una mayor sensibilidad intr&#237;nseca a la inducci&#243;n de apoptosis por sustancias que causan da&#241;o al ADN comparado con los tumores m&#225;s comunes y no quimiosensibles&#46; Si as&#237; fuera&#44; deber&#237;amos encontrar caracter&#237;sticas comunes en los tumores quimiocurables que los distingan de los tumores no quimiosensibles y que pudieran explicar los mecanismos de la quimiosensibilidad&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">V&#237;as de tumorig&#233;nesis que retienen la quimiosensibilidad</span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Tumores germinales</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores germinales testiculares&#44; tanto el seminoma como el no seminoma&#44; se originan a partir de espermatogonias&#46; En el test&#237;culo las espermatogonias sufren diversas mitosis y maduran hacia el tipo B de espermatogonia&#44; que son las c&#233;lulas que sufrir&#225;n el proceso de meiosis para producir las esperm&#225;tides &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Las espermatogonias normales que dan lugar a las esperm&#225;tides presentan un elevado ritmo de apoptosis fisiol&#243;gica&#44; una caracter&#237;stica que vemos en los tumores germinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En estos tumores la transformaci&#243;n maligna ocurre en una c&#233;lula que sobreexpresa de manera fisiol&#243;gica la prote&#237;na p53 no mutada y por lo tanto muy sensible a reconocer los puntos de recombinaci&#243;n gen&#233;tica que activan la apoptosis cuando se producen roturas de las cadenas de ADN&#46; La transformaci&#243;n maligna se cree que ocurre por intercambio cromos&#243;mico aberrante durante las fases del desarrollo del cigoto&#46; Este proceso desemboca en una reiniciaci&#243;n aberrante del ciclo celular asociada a inestabilidad gen&#243;mica gen&#233;tica y epigen&#233;tica&#44; la cual a su vez facilita la transformaci&#243;n maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; estas y otras alteraciones resultan en un fenotipo tumoral que tiene un elevado potencial maligno&#44; con una elevada capacidad para el r&#225;pido crecimiento y met&#225;stasis&#44; aunque reteniendo intacta la facilidad para iniciar la apoptosis en respuesta al da&#241;o del ADN como el que produce la quimioterapia&#46; La mayor&#237;a de los tumores germinales retienen intactas las v&#237;as de apoptosis&#44; incluyendo una expresi&#243;n normal de p53 y los pacientes responden muy bien a la quimioterapia&#46; Por el contrario&#44; los tumores germinales que adquieren mutaciones que comportan la p&#233;rdida de funci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> son los m&#225;s resistentes a la quimioterapia&#44; y los pacientes son raramente curables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Leucemias y linfomas</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema inmunitario normal tiene una gran capacidad para una r&#225;pida replicaci&#243;n combinada con una poderosa fuerza efectora que obliga a que el sistema se proteja de las c&#233;lulas con receptores no funcionales elimin&#225;ndolos r&#225;pidamente&#46; El resultado es que el sistema inmunitario posee una r&#225;pida capacidad proliferativa y un elevado nivel de apoptosis que son los elementos clave en su desarrollo y homeostasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos llevan a cabo reordenamientos del ADN &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>&#41; mediante la combinaci&#243;n de las regiones g&#233;nicas V&#44; D y J del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas &#40;linfocitos B&#41; y de la cadena beta del receptor T &#40;linfocitos T&#41;&#46; La recombinaci&#243;n de las regiones g&#233;nicas V y J tambi&#233;n ocurre en las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas y cadenas alfa de los receptores T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Despu&#233;s de estos reordenamientos iniciales&#44; subsiguientes recombinaciones permiten el cambio de isotipo en los linfocitos B antes de su proceso de diferenciaci&#243;n final&#46; La recombinaci&#243;n V&#40;D&#41;J ocurre en los linfocitos B y T primitivos y se inicia en la fase de c&#233;lula progenitora linfoide com&#250;n&#46; El complejo enzim&#225;tico V&#40;D&#41;J recombinasa rompe el ADN reconociendo las secuencias de recombinaci&#243;n pero los reordenamientos g&#233;nicos se producen al azar y s&#243;lo una tercera parte produce un nuevo receptor con ADN que puede leerse adecuadamente&#46; As&#237;&#44; de manera fisiol&#243;gica&#44; estas c&#233;lulas retienen unas v&#237;as de apoptosis muy activas para asegurar su eliminaci&#243;n si se produce un receptor anormal&#44; no funcionante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En los linfocitos B el siguiente paso es la hipermutaci&#243;n&#44; que ocurre en los centros germinales de los ganglios linf&#225;ticos y tejidos linf&#225;ticos perif&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; S&#243;lo las c&#233;lulas que tienen una mutaci&#243;n selectiva que produce un receptor funcional continuar&#225;n con la maduraci&#243;n definitiva puesto que aquellas c&#233;lulas que no reciben o no responden a est&#237;mulos de crecimiento selectivos&#44; los procesos proapopt&#243;ticos desencadenar&#225;n una respuesta de muerte celular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la transformaci&#243;n maligna ocurre en los estadios m&#225;s precoces del desarrollo del linfocito B durante la fase de reordenamiento V&#40;D&#41;J de las cadenas pesadas&#44; el resultado es la leucemia aguda linfobl&#225;stica &#40;LAL&#41;&#44; la forma de c&#225;ncer m&#225;s frecuente en el ni&#241;o&#44; y el linfoma linfobl&#225;stico&#46; La LAL se caracteriza por su r&#225;pido crecimiento y la quimioterapia por s&#237; sola consigue &#237;ndices de curaci&#243;n cercanos al 80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; De los linfomas que afectan a los ni&#241;os y adolescentes encontramos el linfoma de Burkitt &#40;40&#37;&#41;&#44; el linfoma difuso de c&#233;lula grande B &#40;DLBCL&#41; &#40;20&#37;&#41;&#44; el linfoma linfobl&#225;stico &#40;30&#37;&#41; y el linfoma anapl&#225;sico de c&#233;lula grande &#40;10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los linfomas de Burkitt y DLBCL derivan de linfocitos de los ganglios perif&#233;ricos de las regiones de los centros germinales donde los linfocitos inmaduros r&#225;pidamente proliferantes &#40;centroblastos&#41; sufren los procesos de diferenciaci&#243;n a centrocitos despu&#233;s de los fen&#243;menos de hipermutaci&#243;n&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El linfoma de Burkitt &#40;BL&#41; se caracteriza en el 70-80&#37; de los casos por la translocaci&#243;n t&#40;8&#59;14&#41;&#40;q24&#46;1&#59;q32&#41;&#46; Esta translocaci&#243;n yuxtapone el oncog&#233;n c-myc &#40;en 8q24&#41; junto al gen de la cadena pesada &#40;IgH&#41; de las inmunoglobulinas en 14q32&#44; lo que comporta la sobreexpresi&#243;n de c-myc y determina la transformaci&#243;n maligna&#46; Con los tratamientos actuales de quimioterapia&#44; los &#237;ndices de curaci&#243;n se aproximan al 90&#37; en ni&#241;os y al 50-60&#37; en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El DLBCL se origina tanto en los centros germinales de c&#233;lulas que est&#225;n llevando a cabo el proceso de hipermutaci&#243;n&#44; como de linfocitos B maduros ya en circulaci&#243;n perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La importancia del estado de las v&#237;as proapopt&#243;ticas en el momento en el que ocurre la transformaci&#243;n neopl&#225;sica se refleja claramente en las diferencias de curaci&#243;n entre los DLBCL&#46; Los linfomas que se originan a partir de los centros germinales durante la hipermutaci&#243;n som&#225;tica tienen unos &#237;ndices de curaci&#243;n del 75&#37;&#44; mientras que los que derivan de c&#233;lulas maduras tienen unos &#237;ndices de curaci&#243;n de s&#243;lo el 16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span></span></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 16962818
Idioma original: Español
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2024 Mayo 1412 10 1422
2024 Abril 1154 14 1168
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2023 Junio 493 5 498
2023 Mayo 587 6 593
2023 Abril 490 6 496
2023 Marzo 508 10 518
2023 Febrero 405 14 419
2023 Enero 388 8 396
2022 Diciembre 278 6 284
2022 Noviembre 307 6 313
2022 Octubre 317 14 331
2022 Septiembre 348 13 361
2022 Agosto 450 13 463
2022 Julio 439 12 451
2022 Junio 355 11 366
2022 Mayo 407 10 417
2022 Abril 353 7 360
2022 Marzo 348 9 357
2022 Febrero 328 4 332
2022 Enero 382 10 392
2021 Diciembre 319 21 340
2021 Noviembre 418 14 432
2021 Octubre 501 18 519
2021 Septiembre 473 8 481
2021 Agosto 565 10 575
2021 Julio 443 9 452
2021 Junio 427 10 437
2021 Mayo 346 16 362
2021 Abril 702 36 738
2021 Marzo 342 15 357
2021 Febrero 248 17 265
2021 Enero 216 20 236
2020 Diciembre 179 15 194
2020 Noviembre 166 7 173
2020 Octubre 100 4 104
2020 Septiembre 128 12 140
2020 Agosto 140 13 153
2020 Julio 113 2 115
2020 Junio 110 11 121
2020 Mayo 134 12 146
2020 Abril 99 5 104
2020 Marzo 96 2 98
2020 Febrero 106 6 112
2020 Enero 94 3 97
2019 Diciembre 58 8 66
2019 Noviembre 51 4 55
2019 Octubre 34 6 40
2019 Septiembre 33 4 37
2019 Agosto 16 2 18
2019 Julio 15 10 25
2019 Junio 14 12 26
2019 Mayo 31 20 51
2019 Abril 122 156 278
2019 Marzo 25 35 60
2019 Febrero 18 30 48
2019 Enero 11 17 28
2018 Diciembre 8 11 19
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