La claudicación intermitente es la manifestación más frecuente de la enfermedad arterial periférica. Además de la limitación en la calidad de vida del paciente, es en sí misma un factor de riesgo independiente y elevado de mortalidad de origen cardiovascular. El tratamiento global empieza por un adecuado control de los factores de riesgo vascular y hábitos de vida del paciente. Debemos asociar además fármacos para reducir la aparición de complicaciones isquémicas periféricas o de otros sectores arteriales, entre los que contamos antiagregantes, estatinas y antihipertensivos. El tratamiento específico de la propia claudicación incluye programas de ejercicio físico supervisado y un tratamiento farmacológico donde debemos optar en primer lugar por los fármacos de mayor evidencia actual –cilostazol y naftidrofurilo- considerando la pentoxifilina sólo como segunda alternativa.
Intermittent claudication is the most common symptom of peripheral arterial disease. Besides the limitation in the quality of life of the patient, it represents an independent risk factor and high cardiovascular mortality. The overall treatment strategy begins with an adequate control of vascular risk factors and lifestyle habits of the patient. We also associate drugs to reduce the occurrence of ischemic complications or other peripheral arterial sectors, essentially, antiplatelet agents, statins and antihypertensives. The specific treatment for claudication includes supervised exercise programs and drug treatment. We must first choose from the drugs with most updated evidence, cilostazol and naftidrofuryl, considering pentoxifylline only as the second alternative.
La claudicación intermitente (CI) es una manifestación de la enfermedad arterial periférica expresada como dolor en una extremidad —al menos— con el ejercicio físico, suficiente para detener al paciente y que se alivia con el reposo en un breve espacio de tiempo. Existe hasta nuestros días un volumen ingente de literatura médica de diverso nivel en referencia a la CI describiendo su epidemiología, etiopatogenia y tratamiento. Desde la Sección de Medicina Vascular - Angiología, nuestro objetivo es sistematizar de un modo pragmático lo más significativo y de mayor nivel de evidencia sobre el manejo farmacológico del paciente claudicante.
La CI es la manifestación más frecuente —hasta un 40% de pacientes— de la enfermedad arterial periférica, que cuenta con una prevalencia de entre el 5 y el 15% de nuestra población adulta1,2. Como expresión sintomática que representa, la CI tiene una evolución relativamente benigna, tendente a la mejoría o estabilización en el 75% de los casos3,4. Sin embargo, el aspecto sobresaliente es que constituye un factor de riesgo independiente y además elevado tanto de eventos isquémicos mayores no fatales (5-7% anual) como de mortalidad de origen cardiovascular (2-6% anual)2.
El tratamiento del paciente claudicante se debe enfocar de un modo global, y en modo alguno sólo desde un punto de vista farmacológico o quirúrgico. Respecto a este tratamiento farmacológico se prescribe con tres objetivos diferenciados5: a) disminuir los eventos y mortalidad de origen aterotrombótico; b) conseguir el alivio clínico del cuadro con un incremento de la distancia de claudicación, funcionalismo y calidad de vida; y c) prevenir la progresión local de la afectación oclusiva.
El objetivo de reducir los eventos isquémicos y muerte de origen cardiovascular se encuadraría dentro de la prevención secundaria, pues la arteriosclerosis ya está establecida en el claudicante. El primer grupo de fármacos que disminuye este riesgo en pacientes con enfermedad arterial periférica son los antiagregantes (nivel de evidencia A)6. El ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de 75 a 325mg al día (especialmente entre 75 y 150mg/ día)7 reduce eficazmente estos eventos en pacientes con claudicación intermitente hasta en un 23%8. Pero además el tratamiento antiagregante no sólo es útil en cuanto a la prevención de los eventos isquémicos referidos como primer objetivo, sino también lo es para la propia evolución de la patología arterial periférica: reduce el riesgo de oclusión arterial a medio plazo —19 meses— hasta en un 30% y la necesidad de revascularización7,9.
El triflusal se diferencia del AAS por la presencia de un grupo trifluorometilo, ejerciendo su acción antiagregante además de por una inhibición irreversible de la ciclooxigenasa, por una inhibición de la fosfodiesterasa plaquetaria10. No se han encontrado diferencias significativas entre este y el AAS en la prevención secundaria de eventos isquémicos en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, el triflusal se asocia a menores complicaciones hemorrágicas11.
Las tienopiridinas son otros fármacos antiagregantes que bloquean el receptor de ADP en las plaquetas e interfieren en la unión del receptor IIb-IIIa al fibrinógeno10. Una de ellas, la ticlopidina, ha demostrado reducir eficazmente el riesgo de eventos isquémicos mayores en varios ensayos clínicos; sin embargo, está en completo desuso por sus efectos adversos hematológicos (trombopenia y neutropenia), utilizándose en su lugar de forma rutinaria el clopidogrel. En el clásico ensayo CAPRIE, que comparaba AAS frente a clopidogrel en pacientes con historia de infarto de miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica, el clopidogrel demostró una reducción de los eventos isquémicos mayores del 8,7% frente al AAS. Además, en el subgrupo de pacientes con enfermedad arterial periférica y pacientes revascularizados, el clopidogrel demostró una reducción del 23,8% en la aparición de estas complicaciones isquémicas cardiovasculares mayores frente al AAS. También demostró una reducción estadísticamente significativa en la aparición de efectos adversos hemorrágicos frente al AAS12.
La asociación de clopidogrel más AAS fue objeto de amplio estudio en el ensayo clínico CHARISMA y sus numerosas revisiones post hoc, incluyendo el subgrupo de pacientes con enfermedad arterial periférica13. Resumidamente, en los pacientes con enfermedad arterial periférica esta doble terapia antiplaquetaria puede otorgar algunos beneficios comparados con la AAS aislada, reduciendo la tasa de infarto de miocardio y hospitalización por eventos isquémicos en general, pero con un aumento significativo de hemorragias menores7. En relación con el ictus, por el contrario, no parece alterar significativamente la tasa ni la severidad de los mismos entre los pacientes de alto riesgo de este mismo ensayo clínico14.
Con relación a la anticoagulación oral, sola o junto a antiagregación, los datos actuales no indican su uso para reducir el riesgo de eventos isquémicos vasculares en pacientes con enfermedad arterial periférica (nivel de evidencia C de la AHA)9. No mejoran los resultados ofrecidos por la antiagregación, pero sí incrementan el riesgo hemorrágico.
De los fármacos antihipertensivos los IECA demostraron en el ensayo HOPE mejorar los síntomas en claudicantes y reducir en un 22% a los 5 años el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad arterial periférica (nivel de evidencia B del TASC II)6. Siguiendo a los IECA, y en orden de prioridad decreciente, estarían indicados los ARA-II, los calcioantagonistas, los diuréticos y los bloqueadores beta2.
Las estatinas son otra de las piezas claves en el paciente con enfermedad arterial periférica en la reducción de su riesgo vascular. Numerosos ensayos clínicos, epidemiológicos y genéticos, han demostrado su carácter pleiotrópico15. Sin ánimo de ser exhaustivos diremos que, además de su principal cualidad como hipolipemiantes, poseen relevantes efectos lípido-independientes inmunomodulador y antiinflamatorio, efecto endotelio-protector y de modulación de la hemostasis16–20.
Actualmente, la evidencia recomienda su uso en pacientes con enfermedad arterial periférica, salvo contraindicación21. El primer estudio aleatorizado y controlado que demostró el efecto de las estatinas en estos pacientes fue el 4S22, y tras este una serie de estudios aleatorizados y doble ciego20 permiten concluir que el uso de estatinas en los pacientes con enfermedad arterial periférica mejora la distancia caminada libre de dolor, la permeabilidad de los injertos arteriales infrainguinales y reduce el riesgo relativo en un 25% a los 5 años de eventos cardiovasculares mayores2.
Además de la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos coronarios, cerebrovasculares y periféricos, es necesario ocuparse del tratamiento de la propia claudicación intermitente. Conviene subrayar en este punto que la farmacoterapia no es el sustitutivo del ejercicio físico, al cual debe siempre en todo caso complementar. Este mejora la claudicación por el desarrollo de colateralidad, mejora la adaptación metabólica del músculo isquémico y de la función cardiaca1,23. El ejercicio, además, debería ser supervisado, pues de esta forma mejora significativamente la distancia máxima caminada en comparación con regímenes de ejercicio no supervisado. La diferencia es importante, determinándose un incremento de la distancia en término medio hasta de 150 metros24.
La farmacoterapia dirigida al tratamiento de la propia claudicación intermitente ha ido modificándose en el tiempo en función de su evidencia y utilidad clínica. En los últimos años se han elaborado varias guías directrices sobre la farmacoterapia en la claudicación, entre las que destacamos las del Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II)6, las directrices de la guía clínica Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)7 y las de la American Heart Association (AHA)9. A continuación revisamos los detalles más importantes sobre los tratamientos más habituales y de mayor evidencia.
CilostazolActualmente la AHA mantiene una recomendación de clase I para el uso del cilostazol en la claudicación intermitente, con un nivel de evidencia A9. En este momento representa nuestra mejor opción frente al tratamiento farmacológico de esta manifestación de la enfermedad arterial periférica, y por ello nos extenderemos algo más en su exposición.
El cilostazol es un inhibidor reversible de la enzima fosfodiesterasa 3 que evita la degradación del AMP cíclico y aumenta su concentración en la plaqueta, músculo liso vascular y células endoteliales25,26. Se absorbe vía oral rápida y completamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 2,7 horas y niveles estables al cabo de 4 días del tratamiento. Se une a proteínas plasmáticas, fundamentalmente albúmina, hasta un 97% y se distribuye ampliamente por los tejidos27. La dosis habitual es de 100mg cada 12 horas y la recomendación de la toma 30 minutos antes o dos horas tras el desayuno y la cena se debe a que su absorción aumenta rápidamente con alimentos grasos, incrementando así los efectos adversos más frecuentes (cefalea, mareo, diarrea y palpitaciones)9.
El metabolismo del cilostazol es hepático y mediado por el citocromo P450, especialmente por la isoforma CYP34A, y en menor medida por la CYP2C19. Sus dos metabolitos principales tienen también actividad biológica intrínseca de degradación del AMPc, y tanto estos como la molécula originaria se eliminan principalmente por vía renal, con una vida media de eliminación de 12 horas. Los efectos adversos del fármaco aumentan notablemente cuando se administra junto a fármacos inhibidores de ambos citocromos, aunque notablemente del CYP34A27.
Para reducir los efectos adversos deben conocerse bien las posibles interacciones farmacológicas del cilostazol, que por su metabolismo en el citocromo P450 debe ser reducido de dosis en pacientes que tomen inhibidores de este: macrólidos, diltiazem, nifedipino, verapamilo, omeprazol, midazolam, ketoconazol, itraconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina26,28. De las estatinas únicamente la lovastatina aumenta su concentración cuando se administra conjuntamente con cilostazol, por lo que es recomendable reducir la dosis (de lovastatina) o utilizar otra29. Se desaconseja directamente en pacientes que toman otros inhibidores de fosfodiesterasas, como el sildenafilo, por la suma de sus efectos adversos30,31.
Se han atribuido numerosas acciones a este fármaco, algunas de las cuales también están interrelacionadas: inhibición de la activación y agregabilidad plaquetaria, vasodilatación arterial y venosa, aumento de la síntesis de NO, inhibición de la hiperplasia de músculo liso, incremento del HDL-colesterol, reducción de la trigliceridemia, potenciación de la angiogénesis y reducción de la inflamación y estrés oxidativo27. Recientemente se ha descrito que el cilostazol, mediante una reducción de la hiperplasia intimal, reduce la tasa de reestenosis tras la angioplastia percutánea con balón en arterias coronarias (ensayo clínico CILON-T)32, en el sector femoropoplíteo33 y que reduce asimismo la reestenosis a medio plazo intra-stent carotídeo34 o tras endarterectomía carotídea35.
A pesar de tantas propiedades descritas el mecanismo por el que la extremidad isquémica mejora no se ha determinado con exactitud, si bien la vasodilatación es un hecho constatado, al igual que el aumento del índice tobillo-brazo en claudicantes y las velocidades de flujo media y máxima en la arteria femoral. De este modo, prolonga la distancia de claudicación frente a placebo entre un 40 y 60% a partir de las 12 semanas, mejorando la calidad de vida de estos pacientes25.
Como se comentó en la primera parte de esta revisión, el paciente con enfermedad arterial periférica habitualmente está en tratamiento antiagregante. El cilostazol puede pautarse conjuntamente con cualquier antiplaquetario, pues no afecta significativamente a los parámetros de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de sangría)36. De forma aproximada nos resultarán orientativos los datos de un estudio sobre el tiempo de sangría: el tiempo basal es de aproximadamente 4,3 minutos; con cilostazol aumenta a 5,5 minutos; con AAS a 6,6 minutos, con clopidogrel aumenta a 10,1 minutos. Con doble terapia (clopidogrel+AAS) aumenta a 17,4 minutos y con triple terapia aumenta a 17,9 minutos26. En el estudio CASTLE, diseñado para evaluar la seguridad del cilostazol a largo plazo, de 1.435 pacientes con enfermedad arterial periférica combinando AAS+cilostazol o placebo no existían diferencias significativas en la incidencia de hemorragias, así como tampoco aumentaron en los pacientes con doble terapia antiplaquetaria a los que se añadía cilostazol, o en los que recibían anticoagulación37.
Entre las contraindicaciones del cilostazol están su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, pacientes con tendencia a arritmias ventriculares y en aquellos con un QT largo. El motivo es que el aumento del AMPc intracelular además de esa vasodilatación (arterial y venosa) provoca un incremento del gasto cardiaco por un efecto inotrópico y cronotrópico, aumentando el consumo de oxígeno miocárdico25,38. Otras contraindicaciones formales del cilostazol son la insuficiencia renal severa, pues en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 25ml/min se puede elevar su concentración plasmática hasta un 200%. Sin embargo, los pacientes en hemodiálisis sí pueden beneficiarse de cilostazol33. También por su metabolismo hepático el cilostazol se debe de contraindicar en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
NaftidrofuriloEl naftidrofurilo es el único fármaco junto al cilostazol que actualmente mantiene un nivel de evidencia A en el consenso TASC II en el tratamiento de la claudicación intermitente6.
Se trata de un fármaco antagonista tipo 2 de la 5-hidroxitriptamina. Su efecto sobre la claudicación intermitente se basa en una mejora el metabolismo muscular, así como una reducción de la agregabilidad plaquetaria. En un metaanálisis de cinco estudios con un total de 888 pacientes claudicantes el naftidrofurilo, de forma estadísticamente significativa, incrementó la distancia caminada libre de dolor hasta en un 26% frente a placebo. En tres estudios posteriores con un seguimiento hasta de 12 meses se demostraron beneficios similares, con una dosis de 600mg diarios. Los efectos adversos del naftidrofurilo se limitan prácticamente a algunas molestias gastrointestinales6,7.
Carnitina y propionil-L-carnitinaLos pacientes con claudicación intermitente desarrollan anomalías metabólicas en los músculos esqueléticos de las extremidades inferiores sometidos a isquemia. Tanto L-carnitina, y especialmente la propionil-L-carnitina, interaccionan con el metabolismo oxidativo del músculo esquelético mejorando la distancia de claudicación. Se han llevado a cabo dos ensayos clínicos multicéntricos con un total de 730 pacientes, donde se comprobó la mejoría de la distancia máxima caminada con propionil-L-carnitina frente a placebo. También se constataba mejoría en la calidad de vida global y mínimos efectos adversos frente a placebo6.
No obstante, la efectividad real de estos fármacos sobre la mejoría de la distancia caminada no está bien establecida (nivel de evidencia B de la AHA), de hecho en las guías clínicas SIGN no se recomienda para la claudicación por un nivel insuficiente de evidencia7,9.
EstatinasEn la clasificación del consenso TASC II las estatinas recaban la suficiente evidencia científica como para justificar su uso en la propia claudicación intermitente, aunque se reconoce la necesidad de más estudios para su recomendación6. Sin embargo, su uso en estos pacientes en la prevención primaria y secundaria de eventos isquémicos mayores no se discute actualmente, por lo que la consideración de si mejoran o no, y hasta qué punto la propia claudicación, queda en un segundo plano en la práctica diaria.
Los beneficios del uso de estatinas en los pacientes con enfermedad arterial periférica, en referencia exclusivamente a la propia claudicación intermitente, se constataron a partir del estudio 4S22 y con posterioridad al mismo. Las estatinas en estos enfermos reducen el riesgo de aparición de claudicación o el empeoramiento de la misma en los que ya la padecían, además de mejorar la distancia caminada libre de dolor, aunque no la distancia máxima.
PentoxifilinaLa pentoxifilina es una metilxantina que modifica la viscosidad sanguínea mediante un aumento de la deformabilidad del hematíe, reducción de los niveles de fibrinogenemia y disminución de la agregabilidad plaquetaria25.
Existen numerosos ensayos clínicos y metaanálisis sobre la pentoxifilina39, y los datos hasta la fecha son lo suficientemente claros como para entender que si aporta un beneficio sobre la claudicación intermitente, según la AHA, este es sólo de carácter marginal y no bien establecido (nivel de evidencia C). De ahí la recomendación de clase IIb y nivel de evidencia A que considera su uso como segunda alternativa al cilostazol en pacientes claudicantes9.
A modo de ejemplo referimos uno de estos metaanálisis, clásico, hecho sobre más de 20 ensayos clínicos40 donde se demostró que la pentoxifilina aumentaba sólo moderadamente (una media de 30 metros) la distancia caminada libre de dolor frente a placebo. Por el contrario, en un ensayo posterior con 69841 claudicantes aleatorizados hacia cilostazol, pentoxifilina o placebo, a los 6 meses de tratamiento se demostró que el cilostazol incrementaba hasta un 54% la distancia máxima caminada (una media de 107 metros) y la pentoxifilina sólo aumentaba un 30% de la distancia (64 metros de media), lo cual equivalía a la mejoría que experimentaba el grupo de placebo (65 metros de media, incremento del 34%).
Los afectos adversos más frecuentes son de carácter gastrointestinal, no revisten gravedad y se atenúan o desaparecen con la reducción de la dosis, recomendada usualmente de 1.200mg en dosis fraccionadas25.
ProstanoidesLa prostaglandina E1 (PGE1) y otras sustancias prostanoides (PGI2, Beraprost, Iloprost) son moléculas con una muy productiva función biológica. A través de sus receptores en plaquetas, leucocitos y células musculares lisas, ejercen numerosas funciones, aunque con intensidad variable: aumentan el flujo sanguíneo por vasodilatación, actividad antiplaquetaria, inhibición de la activación de neutrófilos, inhibición de la adhesión de monocitos; inhiben la hiperplasia de células musculares lisas, potencian la fibrinólisis natural, tienen efecto reológico aumentando la deformabilidad del hematíe y mejoran la homeostasis del colesterol25.
Tanto la PGE1 como el iloprost en aplicación diaria intravenosa han demostrado mejorar la isquemia crítica de las extremidades y la evolución de lesiones tróficas isquémicas. En pacientes claudicantes el uso de PGE1 intravenosa también ha demostrado modestos beneficios, pero ello es muy poco práctico como tratamiento de una patología ambulatoria por excelencia. Por ello se han estudiado prostanoides orales como el beraprost y también iloprost, aunque con resultados como mínimo contradictorios6,7,9,42.
Los efectos adversos más frecuentes son la flebitis en el lugar de infusión y en menor medida la cefalea, la rubefacción y la diarrea. Se contraindican en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada y en infartos de miocardio reciente25.
A pesar de reconocerse cierta utilidad de los prostanoides intravenosos en los casos de claudicación más avanzados25, los derivados de administración oral, tanto en las recomendaciones SIGN como de la AHA y el consenso TASC II, no son considerados útiles en la claudicación intermitente por carecer de evidencia suficiente6,7,9.
Además de lo expuesto, numerosos tratamientos alternativos han sido evaluados en la claudicación intermitente con estudios aleatorizados y ciegos frente a placebo43–47: Gingko biloba, L-arginina, factores de crecimiento angiogénicos, vitamina E, quelación con EDTA, ácidos grasos omega 3, antagonistas de la serotonina, buflomedil, defibrótido, cafeína, padma 28, acupuntura, Allium sativum (ajo), compresión neumática y aplicaciones de CO2 subcutáneo. Como nexo común sólo tienen la consistente falta de evidencia para su uso en esta patología, por lo que no se profundiza sobre ninguna de estas terapias.
En conclusión, la claudicación intermitente no es sólo un síntoma más de la enfermedad arterial periférica, sino que además constituye un factor de riesgo independiente y elevado de mortalidad de origen cardiovascular. En su tratamiento deben incluirse fármacos para reducir estas complicaciones isquémicas periféricas o de otros sectores arteriales, entre los que contamos antiagregantes, estatinas y fármacos antihipertensivos. Para el tratamiento concreto de la sintomatología dolorosa que determina la propia claudicación, además del ejercicio físico supervisado debemos optar en primer lugar por los fármacos de mayor evidencia actual —cilostazol, naftidrofurilo— considerando la pentoxifilina sólo como segunda alternativa.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Sección de Medicina Vascular - Angiología de la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular.
