Objetivo Evaluar el significado pronóstico de la trombosis venosa profunda (TVP) concomitante asintomática en pacientes diagnosticados de tromboembolia de pulmón (TEP) aguda sintomática.
MétodosSe realizó un análisis retrospectivo de una cohorte de 820pacientes normotensos diagnosticados de TEP aguda sintomática incluidos en el estudio PROTECT. Se les realizó una ecografía de compresión de miembros inferiores. La variable primaria de resultado fue la mortalidad por todas las causas durante los primeros 30días de seguimiento. La variable secundaria fue la mortalidad por TEP durante el mismo período de tiempo.
ResultadosDe los 820pacientes incluidos, un 46% (375) presentaron TVP. El 51% de ellos (193/375) no presentaban sintomatología sugestiva de TVP. Durante el primer mes de seguimiento fallecieron 37pacientes (4,5%; IC 95%: 3,1-5,4%). Once pacientes de 820 fallecieron por TEP (1,3%; IC 95%: 0,6-2,1%), y 26 (26 de 820 pacientes; 3,2%; IC 95%: 2,0-4,4%) por otras causas (cáncer: 10; insuficiencia cardiaca: 4; insuficiencia respiratoria: 3; sangrado: 3, y otras causas: 6). Los pacientes con TVP asintomática presentaron un riesgo aumentado de muerte por todas las causas (odds ratio [OR] 2,77; IC 95%: 1,35-5,67; p=0,005) y de muerte por TEP (OR 7,11; IC 95%: 1,42-35,53; p=0,02). Ninguna de las variables analizadas modificó la asociación entre la TVP asintomática y los eventos considerados.
ConclusionesEn pacientes normotensos con TEP aguda sintomática, la TVP asintomática concomitante se asocia a un riesgo aumentado de muerte por todas las causas y por TEP durante el mes posterior al diagnóstico.
To evaluate the prognostic significance of concomitant asymptomatic deep vein thrombosis (DVT) in patients with symptomatic acute pulmonary embolism (PE).
MethodsA prospective study was conducted on 820 normotensive patients with PE enrolled in the PROTECT multicentre study. Ultrasound was performed on patients with bilateral lower extremity venous compression to assess for concomitant DVT. The primary study outcome, all-cause mortality, and the secondary outcome of PE-specific mortality, were assessed during the first month of follow-up after PE diagnosis.
ResultsOf the 820 patients diagnosed with PE, 46% (375/820) had concomitant DVT, and signs or symptoms of DVT were absent in 51% (193 of 375) of these patients. Overall, 37 out of 820 patients died (4,5%; 95% confidence interval [CI], 3,1%-5,9%). Of the 820 patients, 11 (1,3%; 95% CI, 0,6%-2,1%) died from PE, and 26 (3,2%; 95% CI, 2,0%-4,4%) died from other causes (cancer: 10; congestive heart failure: 4; respiratory failure: 3; major bleeding: 3; miscellaneous diseases: 6). Patients with concomitant asymptomatic DVT had an increased all-cause mortality (odds ratio [OR] 2,77; 95% CI, 1,35-5,67; P=.005) and PE-specific mortality (OR 7,11; 95% CI, 1,42-35,53; P=,02). None of the variables analysed affected the association between DVT and the events studied.
ConclusionsIn stable patients with an episode of acute symptomatic PE, the presence of concomitant asymptomatic DVT is an independent predictor of death in the ensuing month after diagnosis.
La tromboembolia de pulmón (TEP) constituye una enfermedad con un espectro amplio de manifestaciones clínicas, con diferente pronóstico y tratamiento1. La estratificación pronóstica de los pacientes con TEP resulta fundamental para: 1) la elección del mejor tratamiento; los pacientes con mayor riesgo de complicaciones secundarias a la propia TEP se podrían beneficiar de tratamientos específicos para la recanalización de las arterias obstruidas, y 2) el lugar de tratamiento (domiciliario para los pacientes de muy bajo riesgo, y unidades de cuidados intensivos para los pacientes de mayor riesgo).
En los últimos años se han validado distintas herramientas pronósticas para pacientes con TEP aguda sintomática, que incluyen escalas clínicas, pruebas de imagen y marcadores biológicos2,3. Aunque algunos estudios retrospectivos no habían sido capaces de demostrar una asociación entre la trombosis venosa profunda (TVP) concomitante y el pronóstico de los pacientes con TEP aguda sintomática1,4, estudios prospectivos y metaanálisis han demostrado que la TVP concomitante se asocia de manera independiente a la mortalidad por todas las causas, la mortalidad por la propia TEP y las recurrencias trombóticas no fatales durante el seguimiento5,6.
En pacientes con TEP aguda sintomática, la prevalencia de TVP concomitante varía entre el 50 y el 61% según los estudios y los métodos de diagnóstico utilizados7. Aproximadamente el 50% de estos pacientes no presentan síntomas o signos sugestivos de TVP5. Como la realización sistemática de una ecografía de miembros inferiores supondría una sobrecarga de los laboratorios de diagnóstico vascular, es importante conocer si la TVP concomitante asintomática también empeora el pronóstico de los pacientes con TEP aguda sintomática, o esta exploración debería reservarse a los pacientes con sintomatología de miembros inferiores.
PROTECT3,8 fue un estudio prospectivo, de cohorte, observacional y multicéntrico, que analizó el valor pronóstico de 2 escalas clínicas9,10, pruebas de laboratorio (troponina cardiaca I [cTnI] y péptido natriurético cerebral [BNP]), y de la disfunción del ventrículo derecho (DVD) detectada mediante angiotomografía computarizada (TC) o ecocardiografía transtorácica en pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Utilizamos esta cohorte para analizar el significado pronóstico de la TVP asintomática concomitante en una cohorte de pacientes normotensos diagnosticados de TEP aguda sintomática.
MétodoDiseñoSe ha realizado un análisis retrospectivo de los datos del estudio PROTECT para evaluar el significado pronóstico de la TVP asintomática concomitante en pacientes diagnosticados de TEP aguda sintomática.
Pacientes y criterios de selecciónSe incluyeron en este subestudio todos los pacientes normotensos diagnosticados consecutivamente de TEP aguda sintomática del estudio PROTECT, a los que se realizó una ecografía completa de miembros inferiores. El diagnóstico de TEP se confirmó mediante el hallazgo en la TC de un defecto intraluminal parcial rodeado de contraste o una oclusión completa de una arteria pulmonar en 2 cortes consecutivos de TC11. El diagnóstico de TEP mediante gammagrafía de ventilación/perfusión se realizó en los casos de alta probabilidad definidos según criterios PIOPED12 (al menos un defecto de perfusión segmentario o 2 subsegmentarios con ventilación normal), o en los casos con sospecha clínica de TEP, gammagrafía no concluyente y ecografía de miembros inferiores diagnóstica que mostrase un defecto de compresibilidad de la luz venosa como signo de TVP13.
Ecografía de compresión de miembros inferioresA todos los pacientes se les realizó una ecografía completa (proximal y distal) de compresión de miembros inferiores durante las 48h posteriores al diagnóstico. Se utilizó como criterio de TVP la falta de compresibilidad de un segmento venoso14.
Seguimiento y episodios analizadosEl seguimiento se realizó mediante la revisión de las bases de datos hospitalarias, las historias clínicas y los certificados de defunción, así como mediante entrevistas telefónicas en caso necesario. Definimos como parámetro de valoración principal la mortalidad por todas las causas en el mes posterior al diagnóstico. El parámetro secundario fue la mortalidad por la propia TEP durante el mismo período de tiempo. La muerte por TEP se definió como la que ocurrió inmediatamente tras el diagnóstico de TEP o de una recurrencia; también se consideró muerte por TEP a la muerte súbita inesperada o inexplicable por otro motivo. Un comité independiente de eventos adjudicó las causas de muerte como secundarias a la propia TEP o secundarias a otros motivos.
Análisis estadísticoLas variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y se comparan con el test de la t de Student para datos emparejados y no emparejados. Las variables categóricas se representan como porcentajes y se comparan con el test de la chi cuadrado, o con el test exacto de Fisher en caso necesario.
Se estimaron las curvas de incidencia acumulada mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos15,16. Las asociaciones univariables y multivariables se evaluaron mediante regresión logística. Se incluyeron aquellas variables seleccionadas en función de la experiencia publicada y de la opinión de expertos. Se mantuvieron en el modelo aquellas variables confusoras (es decir, el coeficiente de la variable evaluada se modificaba más del 10% cuando se eliminaba la variable confusora del modelo) del efecto de la TVP asintomática sobre el parámetro de valoración principal. Se calcularon las razones de riesgos (OR) con sus intervalos de confianza (IC) del 95%.
Este estudio también evaluó el valor predictivo aditivo de la TVP asintomática para la identificación de pacientes normotensos con TEP de bajo riesgo (según la escala Pulmonary Embolism Severity Index [PESI] simplificada), y para la identificación de pacientes de riesgo intermedio (según la combinación de disfunción ecocardiográfica de disfunción de ventrículo derecho [VD] y de daño miocárdico).
Los valores de p inferiores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS versión 19.0.
ResultadosPacientesEvaluamos 848pacientes consecutivos diagnosticados de TEP aguda sintomática mediante TC en el servicio de urgencias. Excluimos 28pacientes a los que no se les realizó una ecografía de compresión de miembros inferiores (3,3%; IC 95%: 2,2-4,7%). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las variables basales de los pacientes incluidos y excluidos. Finalmente, se incluyeron en este estudio un total de 820pacientes (404hombres y 416mujeres), el 97% de la población evaluada.
Las características de los pacientes incluidos en el estudio se muestran en la tabla 1. El número de pacientes tratados con filtros de vena cava inferior fue pequeño (1,0%; 8 de 820pacientes). Un 1,7% (14 de 820pacientes) fue tratado con trombolíticos. Se diagnosticó la presencia de TVP concomitante en 375pacientes (46%; IC 95%: 42-49%); de ellos, un 51% (193 de 375pacientes; IC 95%: 46-57%) carecía de sintomatología sugestiva de TVP. Comparados con los pacientes con TVP sintomática, los pacientes con TVP asintomática presentaron mayor gravedad según la escala PESI simplificada (69% frente a 54%, p<0,05). Así mismo, manifestaron dolor torácico con mayor frecuencia (53% frente a 35%, p<0,001), aunque el deterioro de la función renal (creatinina >2mg/dl) fue significativamente menor que los pacientes con TVP sintomática (9,3% frente a 18%, p<0,05). Comparados con los pacientes sin TVP, los pacientes con TVP asintomática presentaron con mayor frecuencia antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa (17% frente a 7,8%, p<0,05), no detectándose diferencias estadísticamente significativas para el resto de características basales recogidas en el estudio.
Características basales de los pacientes del estudio
| Ausencia de TVP n=445 | TVP sintomática n=182 | TVP asintomática n=193 | |
|---|---|---|---|
| Características clínicas, n (%) | |||
| Edad, mediana años (percentiles 25-75) | 73 (60-80) | 72 (59-80) | 74 (30-80) |
| Edad >80años | 106 (23,8%) | 28 (15,3%) | 43 (22,3%) |
| Sexo varón | 200 (44,9%) | 106 (58,2%) | 98 (50,8%) |
| Factores de riesgo para ETEV, n (%) | |||
| Cáncera | 72 (16,2%) | 31 (17%) | 36 (18,6%) |
| Cirugía recienteb | 57 (12,8%) | 11 (6%) | 19 (9,8%) |
| Antecedentes ETEV | 51 (7,8%) | 30 (16,5%) | 36 (18,6%) |
| Inmovilizaciónc | 94 (21,1%) | 31 (17%) | 40 (20,7%) |
| Comorbilidad, n (%) | |||
| EPOC | 56 (12,6%) | 23 (12,6%) | 25 (12,9%) |
| Insuficiencia cardiaca | 27 (6%) | 13 (7,1%) | 11 (5,7%) |
| Síntomas y signos al diagnóstico, n (%) | |||
| Síncope | 70 (15,7%) | 20 (10,9%) | 33 (17,1%) |
| Dolor torácico | 229 (51,5%) | 64 (35,2%) | 103 (53,4%) |
| Disnea | 346 (77,7%) | 158 (86,8%) | 154 (79,8%) |
| Frecuencia cardiaca ≥110/min | 87 (19,5%) | 38 (20,9%) | 44 (22,8%) |
| Saturación de la hemoglobina (SaO2) <90% | 105 (23,6%) | 29 (15,9%) | 45 (23,3%) |
| PAS <100mmHg | 15 (3,4%) | 7 (3,8%) | 12 (6,2%) |
| Determinaciones analíticas | |||
| Creatinina>2mg/dl | 65 (14,6%) | 32 (17,6%) | 18 (9,3%) |
| PESI simplificado (10) | |||
| Bajo riesgo | 163 (36,6%) | 83 (45,6%) | 60 (31%) |
| Alto riesgo | 282 (63,4%) | 99 (54,4%) | 133 (68,9%) |
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ETEV: enfermedad tromboembólica venosa; PAS: presión arterial sistólica; PESI: pulmonary embolism severity index; TVP: trombosis venosa profunda;.
De los 820pacientes, 37 (4,5%; IC 95%: 3,2-6,2%) fallecieron durante los primeros 30días de seguimiento. Once pacientes (45%) fallecieron por la propia TEP (30% del total de fallecimientos; IC 95%: 16-47%), lo que supone el 1,3% de toda la cohorte; 10 (27%) fallecieron por cáncer; 9 (24%) por enfermedad cardiopulmonar; 3 (8,1%) por hemorragia, y 9 (24%) por otras causas.
Los pacientes con TVP asintomática tuvieron un riesgo significativamente mayor de fallecer por cualquier causa que los pacientes sin TVP (prueba de rangos logarítmicos, p=0,001; fig. 1). De igual forma, la mortalidad por la propia TEP durante el primer mes de seguimiento fue mayor en los pacientes con TVP asintomática que en los pacientes sin TVP (prueba de rangos logarítmicos, p=0,01; fig. 2).
En el análisis univariado (tabla 2), la edad mayor de 80años (OR 3,9; IC 95%: 1,9-7,9; p<0,001), los antecedentes de cáncer (OR 2,7; IC 95%: 1,2-5,6; p<0,01), los antecedentes de inmovilización de causa médica (OR 2,5; IC 95%: 1,2-5,3; p<0,01), y la TVP asintomática (OR 2,8; IC 95%: 1,4-5,7; p<0,01) incrementaron significativamente el riesgo de muerte por todas las causa en los 30días posteriores al diagnóstico de la TEP (tabla 2). En el análisis multivariado, ninguna variable modificó la asociación entre la TVP asintomática y la mortalidad por todas las causas durante el seguimiento (tabla 3). La TVP asintomática también se asoció de forma independiente a la mortalidad por la propia TEP durante los primeros 30días de seguimiento (OR 7,1; IC 95%: 1,4-35,5; p=0,02).
Análisis univariable para mortalidad por todas las causas en pacientes normotensos con TEP
| Variable predictora | OR no ajustado (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Edad, por año | 1,01 (0,99-1,02) | 0,22 |
| Sexo varón | 1,43 (0,91-2,24) | 0,12 |
| EPOC | 0,93 (0,38-2,31) | 0,88 |
| Presencia de TVP asintomática | 2,48 (1,51-4,07) | <0,001 |
| PAS <100mmHg | 1,25 (0,57-2,71) | 0,58 |
| Disnea | 0,99 (0,61-1,63) | 0,98 |
| Dolor torácico | 0,86 (0,55-1,36) | 0,53 |
| Síncope | 0,58 (0,25-1,34) | 0,20 |
| Cáncer† | 3,70 (2,37-5,78) | <0,001 |
| Cirugía reciente‡ | ||
| Inmovilización‡ | 1,58 (0,99-2,53) | 0,06 |
| PESI simplificado de alto riesgo (10) | ||
| Inserción de un filtro | 3,20 (1,17-8,74) | 0,02 |
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; OR: razón de riesgos; PAS: presión arterial sistólica; PESI: pulmonary embolism severity index; TEP: tromboembolia de pulmón; TVP: trombosis venosa profunda.
Trombosis venosa profunda asintomática y resultados clínicos. Razones de riesgo de los análisis univariable y multivariable
| OR no ajustado (IC 95%) | OR ajustadoa (IC 95%) | |
|---|---|---|
| Mortalidad por todas las causas | 2,8 (1,4-5,7) | 2,8 (1,4-5,7) |
| Mortalidad por TEP | 1,7 (1,4-35,5) | 1,7 (1,4-35,5) |
IC: intervalo de confianza; OR: razón de riesgos; TEP: tromboembolia de pulmón.
La escala PESI simplificada de bajo riesgo mostró un valor predictivo negativo para la variable primaria de resultado de 99,7% (IC 95%: 98,2-100%), que se incrementó a 100% cuando se combinó con la ausencia de TVP concomitante. El valor predictivo positivo para muerte por TEP de la combinación de disfunción ecocardiográfica de VD y de daño miocárdico (definido por la elevación de la troponina cardiaca) fue de 6,3% (4 de 64pacientes; 6,3%; IC 95%: 1,7-15,2%). Los 6pacientes con disfunción de VD, daño miocárdico y TVP concomitante fallecieron por la propia TEP en los primeros 30días de seguimiento.
DiscusiónEl presente estudio ha analizado el valor pronóstico de la TVP asintomática concomitante en pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. En nuestra serie, la TVP asintomática se asoció de forma independiente a la mortalidad por todas las causas y a la mortalidad por la propia TEP durante los primeros 30días de seguimiento.
La estratificación del riesgo de eventos clínicos es un aspecto fundamental en el manejo de los pacientes con TEP aguda sintomática17. Aunque algunos estudios y metaanálisis han demostrado la asociación entre la TVP residual y el pronóstico de los pacientes con TEP aguda sintomática6,18,19, aún no se ha aclarado si se debe realizar de forma sistemática una ecografía de compresión de miembros inferiores a todos los pacientes. Nuestros resultados indican que, si bien la presencia de TVP asintomática empeora el pronóstico de los pacientes con TEP, la escala PESI simplificada es suficiente para la identificación de pacientes con bajo riesgo de muerte, que se podrían beneficiar de alta precoz o incluso de tratamiento ambulatorio. Cuando se trata de predecir la mortalidad por todas las causas, interesa un modelo sensible, puesto que un falso negativo tiene un coste muy alto; esto confiere ventaja a la escala PESI simplificada. Por el contrario, para identificar a los pacientes con TEP de riesgo intermedio (que se podrían beneficiar de tratamientos de recanalización precoz), las pruebas pronósticas aisladas han demostrado un bajo valor predictivo positivo para la predicción de complicaciones asociadas a la propia TEP20. Nuestros resultados sugieren que la combinación de disfunción ecocardiográfica de VD, daño miocárdico y TVP (sintomática o asintomática) identifican a un grupo de pacientes normotensos con TEP de peor pronóstico. Estos pacientes se podrían beneficiar de vigilancia intensiva y de recanalización precoz en caso de deterioro clínico21.
La principal limitación de este estudio es que se trata de un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes normotensos con TEP, y está sujeto a los sesgos inherentes a este tipo de estudios. Sin embargo, representa una población muy bien caracterizada desde el punto de vista pronóstico, procedente de 5hospitales universitarios y 7hospitales generales diferentes, por lo que supone una muestra ideal para comprobar la validez de cualquier variable pronóstica.
En conclusión, nuestros resultados muestran que la TVP asintomática se asocia de forma independiente al pronóstico en los pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Desde un punto de vista práctico, los clínicos deberían considerar la realización de una ecografía de compresión de miembros inferiores a todos aquellos pacientes con TEP de riesgo intermedio, aunque no tengan síntomas o signos sugestivos de TVP.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
