Principios básicos de las nuevas estrategias farmacológicas antiarrítmicas en fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia crónica sostenida más frecuente en la población general. A pesar de los últimos avances tecnológicos y en el entendimiento de sus mecanismos, derivados de modelos experimentales, así como de los procedimientos de ablación en pacientes con FA, los fármacos antiarrítmicos siguen siendo la principal estrategia para la cardioversión y mantenimiento del ritmo sinusal. Nuevas generaciones de fármacos antiarrítmicos han llegado a la práctica clínica, y otros se encuentran en fase de experimentación. Los nuevos fármacos actúan de forma más específica sobre corrientes iónicas auriculares, y al mismo tiempo involucradas en el mantenimiento de la arritmia. Paralelamente, cada vez se da más importancia a la necesidad de actuar sobre el sustrato arritmogénico auricular y los factores que lo promueven, implicados en el mantenimiento a largo plazo de la arritmia (terapias upstream). La presente revisión tiene como objetivo exponer las actuales líneas de desarrollo en fármacos antiarrítmicos y terapias para prevención o retraso del remodelado auricular, con base a los conocimientos mecanísticos que hoy en día se involucran en el mantenimiento de la FA.

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia seen in clinical practice. Despite of new technological breakthroughs and the understanding of the mechanisms underlying AF, based on animal models and ablation procedures in patients, the antiarrhythmic drugs remain the main therapeutic strategy to restore and maintain the sinus rhythm. New antiarrhythmic drugs are already available in the clinical practice and many others are under development. The new antiarrhythmic drugs have the capability to block atrial-specific ionic currents, which are involved in the maintenance of the arrhythmia. Parallel, increasing evidence supports the use of compounds to regulate the arrhythmogenic atrial substrate involved in the long-term maintenance of the arrhythmia (upstream therapies). This article reviews the new antiarrhythmic drugs and upstream therapies, based on the current knowledge of the mechanisms involved in the maintenance of AF.

Introducción

 

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia crónica sostenida más frecuente en la población general.¹ Actualmente, se estima que en EEUU unos 2.5 millones de personas padecen FA y lo que es más importante, estudios poblacionales pronostican que su prevalencia se incrementará de forma significativa en los próximos años, pudiendo triplicarse en el año 2050.² La FA dobla el riesgo de mortalidad en ambos sexos, y supone un factor de riesgo mayor para ictus embólico.³ Los pacientes con FA también presentan deterioro en su calidad de vida, lo cual en muchos casos, representa el principal motivo por el que se decide una estrategia de control de ritmo.

A pesar de los últimos avances tecnológicos y en el entendimiento de los mecanismos derivados de modelos experimentales, así como en los procedimientos de ablación,⁴ los fármacos antiarrítmicos siguen siendo la principal estrategia para la cardioversión y mantenimiento del ritmo sinusal (RS). Sin embargo, el uso de fármacos se asocia a efectos secundarios sustanciales y a proarritmia.⁵ Recientemente, nuevas generaciones de fármacos antiarrítmicos han llegado a la práctica clínica y otros se encuentran en fase de experimentación. En líneas generales, los nuevos fármacos actúan de forma más específica en corrientes iónicas auriculares y al mismo tiempo involucradas en el mantenimiento de la FA, evitando de esa manera efectos proarrítmicos potencialmente graves como las taquicardias ventriculares. Por otro lado, se busca el desarrollo de nuevas sustancias con perfil de bloqueo multicanal en base a fármacos de eficacia demostrada, pero con menor toxicidad y similar o superior eficacia. Sin embargo, los nuevos antiarrítmicos presentan el potencial riesgo de aparición de nuevos efectos secundarios.⁶ Otras sustancias con estrategias más innovadoras, como el control de la homeostasis del Ca²⁺ intracelular y actuación sobre conexinas y uniones abiertas están empezando a ser estudiadas (Figura 1).

Figura 1. Representación esquemática de las principales estrategias farmacológicas para control de ritmo en fibrilación auricular.

Cada vez se da más importancia a la necesidad de actuar sobre el sustrato arritmogénico auricular, y sobre los factores que promueven el mantenimiento a largo plazo de la arritmia. Nuevos compuestos y nuevas indicaciones de fármacos ya disponibles tratan de controlar el sustrato arritmogénico auricular (fibrosis, hipertrofia ventricular, inflamación, etcétera), en lo que se conoce como terapia upstream.

La presente revisión tiene como objetivo exponer las actuales líneas de desarrollo en fármacos antiarrítmicos y terapias para prevención o retraso del remodelado auricular, con base en los conocimientos mecanísticos, que hoy en día se involucran en el mantenimiento de la FA.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática de la literatura médica con el objetivo de exponer una visión crítica y actual de los principios básicos de los nuevos fármacos antiarrítmicos en FA. Las bases de datos Pubmed y Medline fueron utilizadas para la búsqueda de artículos usando combinaciones de los términos "fibrilación auricular", "fármacos antiarrítmicos", "rotores", "corrientes iónicas", "mecanismos iónicos", "dinámica de ondas", "mapeo", "remodelado auricular" y "terapias upstream". Los artículos fueron seleccionados en función de su impacto científico en inglés y español, así como por su relevancia clínica en el entendimiento y manejo de la FA. La lista de referencias de cada artículo fue revisada para la identificación adicional de publicaciones relevantes.

Mecanismos involucrados en el mantenimiento de la FA

En los últimos 100 años, se ha intentado entender el mecanismo fundamental por el cual la FA se mantiene a lo largo del tiempo. De forma consistente en todos los modelos propuestos,^7,8 la coexistencia de un sustrato heterogéneo y de zonas de conducción lenta favorecen la aparición de reentrada y FA. A partir de los años 50´s, se estableció con gran fuerza la teoría de Moe y Abildskov,^9,10 según la cual la FA puede perpetuarse en el tiempo por la presencia de múltiples frentes de onda independientes, que se distribuyen de forma aleatorizada, en presencia de un sustrato heterogéneo con baja velocidad de conducción (VC) y una masa auricular suficiente. Aunque esta teoría se mantiene en la actualidad, los nuevos avances en mapeo de alta resolución y modelos computacionales han hecho que de forma cada vez más generalizada, se acepte que la presencia de un único o pequeño número de fuentes de reentrada funcional (rotores), localizados preferentemente en venas pulmonares y pared posterior de aurícula izquierda,¹¹ pueden mantener la FA durante periodos prolongados de tiempo.^12-14 El entendimiento de la reentrada en estos casos requiere introducir el concepto de que los obstáculos alrededor de los cuales, la actividad reentrante se sostiene, pueden ser funcionales, sin la presencia de un obstáculo anatómico fijo.¹⁵ Bajo ciertas condiciones de excitabilidad, la presencia de un obstáculo anatómico o funcional con bordes marcados puede desestabilizar la propagación de las ondas eléctricas, dando lugar a la formación de actividad reentrante en forma de espiral (Figura 2C, D, E y F).¹⁶ En el punto en el que se produce la fragmentación del frente de propagación, la curvatura alcanza su máxima angulación, lo cual impide que el frente despolarizador sea capaz de invadir y despolarizar el tejido excitable inmediatamente contiguo. Debido a esto, se genera un punto de pivote alrededor del cual el frente de propagación comenzará a rotar, adquiriendo en dos dimensiones la forma de una espiral (Figura 2A y 3A).¹⁷ En tres dimensiones (3D), el eje del rotor vendría representado por el filamento sobre el cual giraría el equivalente 3D de la espiral del rotor.¹⁸

Figura 2. simulación en un modelo 2D de un rotor y los efectos de la presencia de heterogeneidad por gradientes de I_K,ACh con conducción fibrilatoria en su periferia. A) Modelo 2D de un rotor en el que se evidencia la máxima curvatura del frente de propagación a nivel del punto de rotación central. B) señales de activación registradas a nivel de la lámina 2D y su frecuencia en el espectro de señal. C) Modelo 3D de aurícula derecha (AD, marrón) y aurícula izquierda (AI, rojo). D) Efectos en el potencial de acción tras la administración de ACh, con mayor acortamiento de la duración del potencial de acción en AI (rojo) debido a una mayor densidad de receptores muscarínicos M₂. E) y F). Modelo 2D con una zona central con mayor densidad de I_K,ACh, simulando AI (rojo) y una zona periférica con menor densidad simulando AD (marrón), lo cual crea un sustrato heterogéneo desde el punto de vista funcional, con presencia de un gradiente de I_K,Achde centro a periferia (AI-AD). En F) las ondas de propagación generadas por el rotor, al llegar a la región heterogénea periférica con menor I_K,Ach, dan lugar a conducción fibrilatoria.

Con base en la presencia de un rotor o escaso número de rotores, que representan las fuentes de activación más rápida con valores de frecuencia dominante más altos (Figura 2A y B),^19,20 la activación en la periferia se produce a través de las ondas de propagación generadas por el rotor. Los obstáculos, tanto anatómicos como funcionales, con los cuales se encuentran las ondas generadas por el rotor en su paso por las aurículas, dan lugar al fenómeno de conducción fibrilatoria (Figura 2F), que aparece representado en el electrocardiograma de superficie con las ondas de FA.²¹

Corrientes iónicas y rotores: su importancia en el desarrollo de nuevos fármacos antiarrítmicos

Corriente de sodio (I_Na)

La corriente de sodio (I_Na) es la principal corriente despolarizadora en el frente de onda. La reducción de la excitabilidad mediante la reducción de I_Na origina menor velocidad (dVdt) y amplitud en la fase 0 del potencial de acción (PA). La duración del PA (DPA) se verá acortada y la VC reducida, lo cual originará una longitud de onda (LO) menor (LO = VC x DPA).

El bloqueo de I_Na afectará el inicio de la reentrada, de tal manera que la reducción en excitabilidad tenderá a reducir el punto crítico de la curvatura en el que se produce el bloqueo del frente de onda de la espiral de reentrada, por la interacción con un obstáculo anatómico o funcional.²² Esto último se traduce en un circuito de reentrada con mayor longitud y mayor tamaño del núcleo central, en torno al que gira el frente de onda espiral, así como una menor LO. Por lo tanto, ante un bloqueo de I_Na, la reducción de la excitabilidad originará una menor probabilidad de interacción entre el frente de onda despolarizador y su cola, ya repolarizada. Esto se traduciría en una reentrada más estable y lenta. Sin embargo, el bloqueo específico de I_Na mediante tetrodotoxina (TTX) es capaz de detener los rotores y terminar la FA en modelos experimentales. La presencia de una reentrada más lenta podría hacer al rotor más vulnerable a la interacción y terminación, por medio de otras ondas de propagación. Asimismo, la presencia de un sustrato que fuerza al rotor a no permanecer estable, con un centro de rotación que cambia de posición, puede favorecer que el rotor choque contra bordes anatómicos y dar lugar a su terminación.²³

Desde un punto de vista teórico, ambas situaciones, terminación y potenciación de la reentrada, podrían observarse en situaciones fisiológicas, dependiendo del sustrato anatómico. Está ampliamente aceptado el uso de fármacos antiarrítmicos IC para el restablecimiento del RS en pacientes con FA paroxística, con una tasa de conversión entorno al 80% en las primeras 24 horas de la administración.²⁴ No obstante, en los casos con un sustrato más fibrótico como en FA persistente y permanente, la eficacia de los fármacos iC cae de forma drástica. Del mismo modo, la idea de un efecto proarrítmico y favorecedor de la reentrada por bloqueo de I_Na podría ser la causa de un aumento de la mortalidad en los pacientes con sustrato estructural ventricular después de un infarto de miocardio.²⁵ El sustrato ventricular postinfarto asociado a un bloqueo de I_Na podría incrementar el riesgo de fragmentación del frente de propagación eléctrica y fomentar el inicio de reentrada.

Bloqueo selectivo de I_Na auricular

Se cree que las cinéticas rápidas de recuperación desde la inactivación pueden contribuir a la selectividad auricular de las sustancias bloqueadoras de Na⁺. De este modo, sustancias como la propafenona, que presenta una lenta disociación desde el canal de Na⁺ muestra poca o nula selectividad auricular, sin embargo compuestos con rápida disociación, como la ranolazina o amiodarona, tienden a ser altamente selectivos para aurículas en lo que refiere al bloqueo de I_Na. Cabe destacar, que la inhibición selectiva de I_Na obtenida hoy en día con sustancias de cinéticas de disociación rápida como la lidocaína y mexiletina, no es una estrategia muy efectiva para el manejo clínico de la FA. El bloqueo combinado de otros canales como I_Kr, I_Kur y la corriente tardía de Na⁺, podrían explicar el efecto altamente eficaz de sustancias como la ranolazina,²⁶ la amiodarona y el vernakalant²⁷ para terminar la FA.

Corriente rectificadora de entrada de potasio (I_K1)

Aunque l_Na es el principal componente de la corriente despolarizadora del frente de onda, I_K1es esencial para el control de la excitabilidad cardiaca, así como la frecuencia de rotación y estabilidad de los rotores.²⁸ I_K1 tiene un papel fundamental en el control del gradiente electrotónico entre las células potencialmente excitables del núcleo del rotor y las células activas, en la periferia inmediata al núcleo. En modelos experimentales, la sobreexpresión de I_K1 produce una aceleración de la fase final del PA que se traduce en una reducción en su duración, asociado a una hiperpolarización del potencial de membrana diastólico (Figura 3B). Estos cambios se traducen en menor LO durante reentrada y mayor disponibilidad de canales de Na⁺, lo cual incrementa la excitabilidad en el frente de onda de la espiral de rotación.²⁹ La sobreexpresión de I_K1 provocará un aumento del gradiente de voltaje entre las células activas alrededor del núcleo del rotor y las células inactivas del núcleo. Esto último contribuye al incremento de la corriente electrotónica entre las células activas y las células en reposo del núcleo, lo cual se traduce en mayor aceleración de la repolarización de las células activas y reducción de la VC en la vecindad del núcleo del rotor.²⁹ Estos cambios provocan la presencia de rotores más rápidos y con centros de rotación más estables (Figura 3B) en modelos experimentales tanto de FA,³⁰ como de fibrilación ventricular (FV).²⁹

Figura 3. Efectos de las corrientes rectificadoras de K⁺ (IK1, I_K,ACh, I_K,ATP) en el potencial de acción auricular y frecuencia de rotación de los rotores. A) Panel superior: potencial de acción auricular en condiciones basales originado bajo estimulación a 1Hz. Panel medio: rotor inducido mediante estimulación cruzada s1-s2 en un modelo 2D monocapa de tejido auricular humano. Panel inferior: trazados de la señal registrada en un punto del modelo de monocapa con la frecuencia dominante correspondiente. B), C) y D) Misma disposición de paneles que en A representando el efecto de las corrientes I_K1, I_K,ACh, I_K,ATP en el potencial de acción, frente de activación del rotor y frecuencia dominante. El efecto neto de las corrientes rectificadoras de K⁺ se resume en un acortamiento de la duración del potencial de acción, con aumento de la frecuencia y estabilidad de los rotores.

Bloqueo de I_K1 como estrategia antiarrítmica

Dada la importante influencia de I_K1 en la dinámica de rotores, su bloqueo resulta altamente atractivo para la terminación de la FA.³¹ En humanos el aumento de función de I_K1 debido a una mutación en el gen KCNJ2, se asocia con FA familiar.³² A nivel experimental, el bloqueo de I_K1 mediante cloruro de bario es capaz de detener la FV. Los actuales fármacos antiarrítmicos no tienen un papel preferencial sobre I_K1, sin embargo, datos recientes publicados por noujaim y colaboradores en cooperación con el grupo de sánchez Chapula, han identificado la capacidad de la cloroquina para bloquear de forma preferencial I_K1, lo cual se ha demostrado altamente eficaz en modelos animales de FA.³¹ su capacidad antiarrítmica también se ha demostrado superior a la de la quinidina.³³ Aunque en humanos su uso clínico no es como fármaco antiarrítmico, datos de los años 50´s ya habían destacado su eficacia para restaurar el RS, en pacientes con FA crónica.³⁴

A nivel teórico es posible el bloqueo de I_K1 con selectividad auricular y bajo riesgo de afectación ventricular, basado en el perfil de expresión de la subfamilia Kir2.X de canales de K⁺ fuertemente-rectificadores de entrada. La expresión de la subfamilia Kir2.3 está mucho más concentrada en la aurícula humana que en los ventrículos.³⁵

Corriente rectificadora de potasio dependiente de acetilcolina (I_K,ACh)

De forma similar a la I_K1, I_K,ACh también ejerce importantes efectos en la dinámica de rotores. Su efecto a nivel celular se traduce en hiperpolarización del potencial de membrana diastólico y acortamiento en la duración del PA.¹⁹ Su efecto potenciador de la FA es ampliamente conocido por su uso en modelos experimentales clásicos de FA.^9,20 Dicho efecto se traduce en un incremento en la frecuencia de rotación de los rotores (Figura 3C). El efecto producido es dosis dependiente, de tal forma que cuanto más alta sea la concentración de acetilcolina (ACh), más alta será la frecuencia de rotación del rotor y más complejo el patrón de conducción fibrilatoria.³⁶ Esto último se debe a la aparición de heterogeneidad en la aurícula, debido a la distribución no homogénea de los receptores muscarínicos, a los cuales se une la ACh y de los canales iónicos Kir3.1 y Kir3.4 que se activan (Figura 2C, D y E). En estudios electrofisiológicos realizados en pacientes con FA paroxística, se observa un aumento en los valores de frecuencia dominante en aquellas zonas con valores basales más altos, en respuesta a la apertura de I_K,ACh (I_K,Ado) tras la administración de adenosina.¹⁹ Recientemente se ha demostrado en muestras de cardiomiocitos humanos, la existencia de un incremento en la corriente I_K,ACh e I_K1 en la aurícula izquierda de pacientes con FA paroxística, con presencia de un gradiente izquierda-derecha.³⁷ Estos resultados podrían ayudar a explicar la presencia de rotores más estables en aurícula izquierda.

En pacientes con FA de larga evolución podría existir una disminución en el papel de I_K,ACh, con una repuesta atenuada del PA a ACh en este contexto. No obstante, existen datos que sugieren que la forma constitutiva de la corriente I_K,ACh (CA-I_K,ACh,, activa en ausencia del agonista) (Figura 4), podría contribuir de forma importante al remodelado eléctrico relacionado con la FA.³⁸ Los efectos en la prolongación del PA con el bloqueo de CA-_IK,ACh  podrían ser proporcionalmente mayores que en condiciones basales.

Figura 4. A) Representación 3D de aurículas (azul) y ventrículos (rojo). B) Potencial de acción auricular (azul) con realce de las corrientes iónicas con selectividad auricular (azul). Potencial de acción ventricular (rojo). La corriente I_K,ATP está presente tanto en aurículas como ventrículos, en el contexto de isquemia.

Bloqueo de la corriente I_K,ACh

Debido a la que las subunidades alfa Kir3.X formadoras del poro se expresan predominantemente en las aurículas, el bloqueo de I_K,ACh se convierte en una estrategia selectiva de bloqueo auricular.

Como soporte experimental el tertiapin-Q muestra un perfil de bloqueo bastante específico sobre las subunidades Kir3.X, con capacidad para terminar la FA en perros sometidos a estimulación auricular rápida. La terminación de la FA se asoció a prolongación del PA auricular y de la longitud de ciclo. La especificidad auricular se evidenció por la ausencia de la corriente a nivel de cardiomiocitos ventriculares, y por la ausencia de prolongación del PA ventricular.³⁹ El tertiapin-Q es también capaz de bloquear CA-I_K,ACh en el modelo canino. En células de aurícula derecha, en pacientes en FA, el tertiapin-Q es capaz de bloquear I_K,ACh.⁴⁰ Como contrapartida, el uso de tertiapin-Q podría asociarse a efectos adversos en el sistema nervioso central por sus acciones sobre corrientes iónicas y el PA neuronales. Por otro lado, al tratarse de una toxina procedente del veneno de abeja, existen dudas acerca de su aplicabilidad en humanos por su inmunogenicidad y unión a proteínas plasmáticas.⁴¹

Otras moléculas como NIP142 and NIP151 han demostrado varios grados de selectividad en el bloqueo de I_K,ACh,con terminación de FA vagal en perros.⁴² Actualmente en estudio también se encuentra el NTC801, con un perfil de bloqueo selectivo de I_K,ACh.

Fármacos de uso clínico y perfil de bloqueo multicanal también muestran bloqueo de I_K,ACh. Destaca el efecto de la dronedarona con una potencia muy superior a la amiodarona sobre I_K,ACh.⁴³ también la flecainida podría llegar a bloquear la corriente I_K,ACh, aunque la concentración inhibitoria del 50% de canales (IC₅₀) fue 5.3 µM en células aisladas de cobaya,⁴⁴ lo cual supone una concentración más de dos veces superior al límite terapéutico establecido en humanos.

Corriente rectificadora de potasio dependiente de ATP (I_K,ATP)

En situaciones de isquemia, el descenso en el cociente ATP/APD abre el canal provocando un aumento en la conductancia de membrana al K⁺, descenso de la refractariedad y acortamiento en la duración del PA (Figura 3D).³⁸ En preparaciones experimentales con muestras de corazones humanos, se observa un incremento en el riesgo de FA y FV al inducir un aumento de I_K,ATP mediante la administración de pinacidil y diazóxido. Aunque el efecto de la apertura de I_K,ATP parece incrementar el riesgo de FA, no está claro su papel en la FA paroxística ni en la persistente. Aunque con poca evidencia, podría existir una disminución de la corriente I_K,ATP disponible en pacientes con FA permanente, lo cual sugeriría que la regulación de esta corriente no contribuye de forma relevante al remodelado iónico de la FA.⁴⁵

Corriente de calcio tipo L (I_Ca-L)

La duración y la morfología del PA son altamente dependientes del flujo de Ca²⁺ a través de la membrana del cardiomiocito. I_Ca-L es necesaria para mantener la propagación del impulso, especialmente cuando dicha propagación es muy lenta, circunstancia que existe en el núcleo de los rotores, debido a la marcada curvatura del frente de onda y al potencial de membrana diastólico ligeramente despolarizado. El bloqueo de I_Ca-L mediante la administración de verapamilo aumenta el tamaño del núcleo del rotor, y disminuye la frecuencia de rotación y el grado de fragmentación de las ondas de propagación.⁴⁶ En pacientes con FA persistente se ha descrito una reducción de los valores de la frecuencia dominante tras el tratamiento con verapamilo.⁴⁷ sin embargo, el potencial antiarrítmico de los agentes bloqueadores deI_Ca-L se ve limitado por una disminución de su papel en FA persistente.⁴⁸

Desde otra perspectiva, el Ca²⁺ también podría actuar como mecanismo de iniciación de la FA. Las alteraciones en la dinámica del Ca²⁺ intracelular se relacionan estrechamente con el desarrollo de pospotenciales tardíos, los cuales pueden dar origen a actividad desencadenada, así como al origen de un frente de onda que podría terminar en fragmentación e inicio de un rotor y FA. En modelos de aumento de presión intracavitaria se ha observado que la actividad focal, probablemente derivada de sobrecarga de Ca²⁺ y pospotenciales, es capaz de alterar la dinámica de los rotores, así como la generación de fragmentación de las ondas de propagación y formación de nuevos rotores.¹⁴

Corriente rectificadora tardía de potasio(I_K)

La corriente I_K tiene dos componentes: I_Kr e IKs, con rápida y lenta cinética de activación, respectivamente. En ambos casos, la cinética de desactivación muestra importantes variaciones entre especies. La combinación de lenta desactivación de I_{Kr e IKs} ayuda a explicar el mecanismo de refractariedad postrepolarización.⁴⁹ La presencia de una distribución espacial heterogénea en la densidad de I_K podría fácilmente explicar la formación de fragmentación del frente de onda, tanto a nivel auricular como ventricular. Durante una reentrada funcional, la reducción uniforme de I_K debería incrementar la duración DPA de forma más marcada en la periferia, que en el centro de rotación. En las proximidades del núcleo, la repolarización ocurre de forma prematura debido a la influencia electrotónica del núcleo, lo cual devuelve el potencial de membrana al nivel de reposo antes de que I_K tenga el tiempo suficiente para activarse. Por lo tanto, el bloqueo de I_K no debería tener demasiado efecto sobre el núcleo del rotor, sin embargo, podría prolongar la DPA en la periferia del rotor dando lugar a conducción fibrilatoria.⁴⁶

En monocapas con células ventriculares neonatales de rata, el aumento de I_Kr se asocia a rotores más rápidos, menor LO y PA más corto, lo que aumenta la estabilidad de los rotores.⁵⁰ Estudios similares en monocapas de células que sobreexpresan I_Ks, han demostrado que una cinética de recuperación de I_Ks no homogénea en el espacio es suficiente para dar lugar a fragmentación de ondas y formación de reentrada.⁴⁶

Corriente ultra-rápida rectificadora tardía de potasio (I_Kur)

Las subunidades Kv1.5 forman el canal proteico de la corriente I_Kur, que debido a su ausencia en los ventrículos (Figura 4) se convierte en diana para nuevos fármacos antiarrítmicos en FA.⁵¹ En cardiomiocitos humanos aislados, I_Kur muestra una lenta recuperación desde la inactivación a potenciales de membrana diastólicos y una dependencia de frecuencia significativa a temperaturas fisiológicas. El descenso de I_Kur con el aumento de frecuencia puede tender a mayor duración del PA en taquicardia, que si la corriente fuese independiente de la frecuencia. Con estas bases I_Kur podría ser protectora frente a arritmias por reentrada.

Bloqueo de la corriente I_Kur

Distintas sustancias han mostrado diferentes grados de selectividad en el bloqueo de I_Kur. El compuesto AVE0118 demostró bloqueo de I_Kur e _ITo con concentraciones en rango µM similares, aunque también es capaz de bloquear I_K,ACh, I_Kr e I_Ks con concentraciones más altas. Los resultados en modelo animal con remodelado eléctrico y estructural fueron inicialmente prometedores, observándose prolongación del periodo refractario auricular, terminación e incapacidad para la reinducción de FA, sin afectar la repolarización ventricular.⁵² No obstante, el desarrollo de la sustancia ha sido detenido en su fase clínica. Otras sustancias con analogía estructural han empezado a desarrollarse (AVE1231, AVE3295 y S9947).

Más dudas existen sobre si el bloqueo aislado de I_Kur es capaz de detener la FA. Datos experimentales y simulaciones apuntan a que en modelos de FA inducida con ACh o carbacol, el bloqueo selectivo de I_Kur no es capaz de restaurar el RS.³⁰ El fracaso en la terminación, estudiado mediante simulaciones informáticas, se debe principalmente a la escasa contribución de I_Kur a la corriente neta de repolarización ante la presencia de alta contribución de I_K,ACh.³⁰ Añadido a esto, se ha observado un mayor riesgo de FA en aurículas sanas de perro bajo bloqueo de I_Kur, lo cual tiene su correlación clínica con casos de FA familiar asociados a mutación en el gen KCNA5, que provoca una diminución de función del canal proteico de I_Kur.⁵³

Corriente transitoria de salida de potasio(I_To)

En cardiomiocitos auriculares, la corriente I_To se activa en la fase de meseta del potencial de membrana y es responsable de la repolarización transitoria en la fase 1 del PA (Figura 4). La recuperación desde la inactivación ocurre de forma lenta, lo cual da lugar a baja amplitud durante frecuencias altas y prolongación del PA. En células ventriculares de conejo, I_To puede tener un papel en la aparición del fenómeno de Wenckebach.⁵⁴ Esto último podría tener repercusiones en los bordes delimitando distintos dominios de frecuencia favoreciendo la conducción fibrilatoria, aunque otras corrientes como I_K1 pueden tener un papel más dominante en la aparición de conducción fibrilatoria en los bordes. Su papel en la terminación de FA y dinámica de rotores no está completamente establecido, aunque el bloqueo combinado de I_To e I_Kur se ha demostrado superior al bloqueo de aislado de I_K, en modelo animal de FA inducida mediante estimulación auricular.⁵²

Bloqueo multicanal con selectividad auricular

La combinación de bloqueo de varias corrientes auriculares o perfiles de bloqueo multicanal con protección de efectos secundarios ventriculares, puede suponer una alternativa más evolucionada y eficaz para terminar la FA. Entre estas sustancias cabe destacar al vernakalant, recientemente aprobado para cardioversión farmacológica de FA paroxística, y a la ranolazina, actualmente aprobada para el control de la angina de pecho.

El vernakalant presenta un perfil de bloqueo de múltiples corrientes de predominio auricular: I_Kur, I_Na, I_K,ACh, así como otras corrientes como I_Kr,, I_To e I_Ca-L (Tabla 1).^27,51,55 Este perfil multicanal podría explicar su alta eficacia en la cardioversión de FA paroxística. Sin embargo, el vernakalant no es superior a placebo en la conversión a RS de los pacientes con FA de más de siete días de duración.⁵⁶ En FA de larga duración, el aumento de la influencia de las corrientes rectificadoras de K⁺ como I_K1 y CA-I_K,ACh, podría influir en la pérdida de efecto antiarrítmico en esta población de pacientes. Su administración se restringe a la vía intravenosa, lo cual supone otra limitación para evaluar su eficacia en la prevención de recurrencias. Aunque una nueva formulación apta para administración oral está en proceso de evaluación, tendremos que esperar a que aparezcan los resultados clínicos para establecer su utilidad.

La ranolazina ha demostrado ser efectiva en la terminación y prevención de FA, en distintos modelos experimentales. A concentraciones de 10 mM es capaz de terminar y prevenir la FA vago-dependiente, o la FA con estimulación b-adrenérgica en modelo de isquemia y reperfusión. También es capaz de bloquear la generación de pospotenciales, tanto precoces como tardíos producidos por incremento en la corriente tardía de Na⁺.²⁶

El mecanismo por el que la ranolazina ejerce sus efectos antiarrítmicos incluye distintos aspectos. Por un lado disminuye el pico de I_Na, reduciendo la excitabilidad y provocando un aumento del periodo refractario efectivo con imposibilidad para activación de la aurícula a altas frecuencias.⁵⁷ El efecto sobre I_Na,^58-61 combinado con el bloqueo de I_Kr^58,62 tiene una acción sinérgica al reducir el intervalo diastólico y potenciar el efecto sobre el bloqueo de I_Na, al tratarse del momento en el que el canal de Na⁺ se recuperaría del bloqueo (Tabla 1). El efecto combinado se traduce en una menor cantidad de Ca²⁺ intracelular, suprimiendo así la aparición de pospotenciales. El papel sobre la corriente tardía de Na⁺ en el contexto de la FA es menos evidente. La ranolazina podría contribuir a la supresión de pospotenciales que actuarían como desencadenantes, al reducir el Ca²⁺ intracelular de forma secundaria al descenso de la actividad intracelular del Na⁺. Esto supone un mecanismo protector para la aparición de arritmias ventriculares, en el contexto de bloqueo de I_Kr. El bloqueo de la corriente tardía de Na⁺ tiene especial importancia en el contexto de patologías con prolongación de la repolarización en los ventrículos, como el síndrome de QT largo⁶¹ o la insuficiencia cardiaca. En ambos casos, la normalización de la repolarización prevendría la aparición de arritmias.²⁶ Los datos clínicos disponibles hasta el momento sugieren que la ranolazina puede ser segura y efectiva en la supresión de FA, y probablemente en ciertos tipos de arritmias ventriculares, aunque son necesarios más datos procedentes de ensayos a gran escala y aleatorizados para completar su perfil clínico y de seguridad.

Bloqueo multicanal en base a fármacos de eficacia demostrada

Este grupo de sustancias se basan fundamentalmente en la eficacia antiarrítmica de la amiodarona para terminar la FA, lo cual se asocia a un perfil de seguridad muy alto en la mayoría de cardiopatías. Como contrapartida se encuentran los efectos adversos extracardíacos derivados de su uso a medio-largo plazo,⁶³ motivo por el que se buscan nuevas sustancias análogas a la amiodarona.

La dronedarona, actualmente aprobada para su uso a nivel clínico, es un derivado no iodado de la amiodarona con perfil de bloqueo multicanal y acción antiadrenérgica no competitiva. Aunque su perfil electrofisiológico in vitro es similar al de la amiodarona, la dronaderona es hasta 10 veces más potente en el bloqueo de I_Na en células auriculares humanas, hasta 100 veces más potente en el bloqueo de I_K,ACh en células auriculares de cobaya y tiene un mayor efecto antiadrenérgico (Tabla 2).⁴³

La dronedarona ha demostrado ser significativamente más efectiva que placebo en el mantenimiento del RS en pacientes con FA, sumado a escasa toxicidad extracardíaca. Al mismo tiempo tiene capacidad para el control de frecuencia durante FA. No obstante, su eficacia para detener la FA a nivel experimental parece ser inferior a la de la amiodarona,⁶⁴ así como su capacidad para reducir recurrencias a nivel clínico.⁶⁵ La superioridad de la amiodarona podría ser debida a múltiples aspectos entre los cuales está un diferente perfil en el bloqueo multicanal (Tabla 2), aunque podríamos destacar la inducción de refractariedad postrepolarización con amiodarona, que no se ha demostrado bajo dronedarona. El uso de dronedarona se ha asociado a la aparición de nuevos efectos adversos con necesidad de especial precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase funcional III-IV de la NYHA, en los que se ha demostrado un aumento de la mortalidad en el ensayo clínico ANDROMEDA.⁶⁶ Entre las posibles razones para este incremento en mortalidad podría encontrarse su potente acción bloqueadora de I_Na (Tabla 2), asociada al bloqueo de I_Ca-L, lo cual podría deteriorar el cuadro de insuficiencia cardiaca. Recientemente también han sido descritos casos aislados de daño hepático severo,⁶⁷ recomendándose la monitorización de enzimas hepáticas. Hoy en día, la utilidad clínica y perfil de seguridad de la dronedarona no está definido por completo, lo cual ha llevado a la FDA (Food and Drug Administration) a restringir su uso a la prevención de recurrencias en pacientes con FA no permanente, y sin cardiopatía estructural.

La budiodarona es un análogo químico de la amiodarona con perfil de bloqueo de canales de Na⁺, K⁺ y Ca²⁺ similar a la amiodarona. Datos iniciales en pacientes con FA paroxística han demostrado una reducción de la carga de FA, mediante una reducción en la duración media de los episodios.⁶⁸ Más datos procedentes de ensayos clínicos a mayor escala son necesarios para sacar conclusiones sobre su papel en la FA.

La celivarona es un componente no iodado estructuralmente relacionado con amiodarona y dronedarona. Es capaz de bloquear las corrientes I_Kr, I_Ks, I_K,ACh, I_Kur, I_Ca-L, y disminuye la amplitud de Ca²⁺ intracelular y la contracción celular. Muestra bloqueo de la respuesta adrenérgica tanto a-1 como b-1, así como del receptor AT1 de angiotensina. En modelos animales ha demostrado capacidad para terminar la FA y prevenir la reinducción. Su evaluación en humanos se encuentra en la fase inicial.⁶⁹

El compuesto AVE1231 representa otro ejemplo de sustancia con bloqueo multicanal derivada del AVE0118, el cual aunque sí demostró eficacia para terminar la FA en varios estudios experimentales, sus resultados clínicos no fueron satisfactorios. Esto se unió a un espectro limitado en el tratamiento a largo plazo de la FA, debido al filtro hepático de primer paso. Nuevos datos serán necesarios para aclarar la eficacia de AVE1231 y su mejoría en el perfil clínico.

Otras estrategias antiarrítmicas novedosas

Regulación de la homeostasis del calcio intracelular

La alteración en la regulación del Ca²⁺ intracelular se relaciona con el desarrollo de FA. De forma opuesta, la normalización de la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico (RSarc) se perfila como una estrategia terapéutica teórica. Distintos componentes están implicados en la regulación del Ca²⁺ intracelular: el RSarc, el canal de liberación de Ca²⁺, también conocido como receptor de rianodina (RyR2), la proteína accesoria calstabina 2 (subunidad inhibidora del receptor RyR2; FKBP12.6) de unión a RyR2 y la ATPasa de Ca²⁺ del RSarc (SERCA2A). La alteración en la regulación del Ca²⁺ intracelular puede promover FA, mediante su implicación en la generación de pospotenciales tanto tardíos como precoces, y los conocidos como potenciales precoces al final de la fase 3 del PA, que pueden dar lugar a actividad desencadenada. Aunque la aparición de pospotenciales juega un papel claro como desencadenante de FA, más discutible es su importancia en el mantenimiento a largo plazo de la arritmia. Otros aspectos atribuibles a la alteración de la regulación de Ca²⁺ intracelular, se relacionan con la modulación del remodelado eléctrico y su implicación en numerosas cascadas enzimáticas involucradas en el remodelado estructural (Figura 5).⁷⁰

Figura 5. Proceso de remodelado auricular con afectación iónica, estructural y mecánica. En conjunto, el remodelado provoca mayor facilidad para que ocurra reentrada y que esta sea más rápida y estable. El remodelado de corrientes iónicas a nivel de células auriculares humanas, condiciona un aumento de I_K1 que será el principal determinante de la aceleración de las fuentes de reentrada. El descenso en la expresión de conexinas también facilita la reentrada, al favorecer la presencia de heterogeneidad y fragmentación del frente de propagación. Conjuntamente, el desarrollo de fibrosis proporciona un sustrato para la formación de reentrada estructural. La alteración de la homeostasis del Ca⁺² afecta a la contractilidad y podría dar lugar a la formación de pospotenciales, responsables del inicio de la FA.

El defecto en la regulación del receptor RyR2 origina un incremento de la liberación de Ca²⁺ diastólico, que se relaciona con el desarrollo de FA. Este mecanismo ha sido descrito en cardiomiocitos aislados de pacientes con FA de larga duración (>6 meses), así como en perros con remodelado auricular inducido por estimulación auricular a alta frecuencia. La liberación de Ca²⁺ diastólico podría ser debida a hiperfosforilación del receptor RyR2 mediada por la proteína quinasa-A, lo cual provoca una disociación de la subunidad estabilizadora calstabina 2 y un aumento en la probabilidad del estado abierto del receptor RyR2.⁷¹ En modelo de ratón se ha demostrado que la deficiencia de calstabina 2 favorece la inducción de FA, asociado a mayor liberación de Ca²⁺ desde el RSarc, comparado con el grupo control.⁷²

Desde el punto de vista terapéutico resulta complejo regular la homeostasis del Ca²⁺ intracelular, sin comprometer la contractilidad miocárdica. Sustancias como la JTV519 (o K201) ha demostrado capacidad para disminuir la inducibilidad de FA en perros. Esto se atribuye a un mecanismo de facilitación de la unión de calstabina 2 al receptor RyR2 fosforilado vía la proteína quinasa-A, asociado a un perfil de bloqueo multicanal de I_Na, I_Ca-L, I_Kr, I_K1 e I_K,ACh con prolongación del periodo refractario efectivo.⁷³ Nuevas sustancias y derivados necesitan ser desarrollados para aumentar su especificidad e investigar su perfil clínico.

Terapia de regulación de las uniones abiertas

Las uniones abiertas son canales que conectan directamente el interior de células cardíacas adyacentes, y permiten la propagación intercelular de corriente eléctrica a través de vías de baja resistencia. Están formadas por proteínas llamadas conexinas (Cx), que son complejos hexaméricos que normalmente se congregan en los discos intercalares de las células miocárdicas. La Cx43, Cx45 y Cx40 se expresan en el corazón, con predominio de Cx40 en el tejido auricular. La Cx40 no se encuentra en el miocardio ventricular, pero sí en el tejido de conducción ventricular.⁷⁴ Su importancia en la generación de arritmias radica en que la afectación del acoplamiento celular puede disminuir la VC y causar un sustrato heterogéneo para la generación de reentrada (Figura 5). Durante isquemia, el desacoplamiento celular por defosforilación y cierre parcial de uniones abiertas se considera un mecanismo importante en la aparición de retraso en la conducción. En esta línea, el rotigaptide tiene perfil antiarrítmico en modelos de FA en contexto de isquemia aguda, posiblemente en parte mediante mejoría de la conducción a través de las uniones abiertas.⁷⁵ El GAP-134, con un perfil similar al rotigaptide, también ha demostrado mejorar la VC y reducir la carga de FA en modelos caninos de FA.⁷⁶

La relevancia clínica de una estrategia basada en la mejoría de la conducción a través de las uniones abiertas todavía tiene que ser evaluada.

Terapias de control del sustrato arritmogénico auricular

El remodelado auricular constituye una serie de cambios tanto a nivel estructural como iónico y mecánico, que favorecen el principio y perpetuación de la FA.^7,8 su presencia explica las dificultades para restaurar el RS en pacientes con FA de larga duración, así como la alta tasa de recurrencia tras la cardioversión. A lo largo de semanas se observa una disminución de I_Ca-L, I_To e I_Kur, junto con aumento de las corrientes rectificadoras de K⁺, I_K1 y CAI_K,ACh (Figura 6).⁴⁸ Estos cambios acortan la duración del PA y el periodo refractario efectivo auricular.⁷⁷ Además, se favorece la presencia de un sustrato heterogéneo al ocurrir con una magnitud diferente en distintas zonas de las aurículas (Figura 5). Alteraciones en la homeostasis del Ca²⁺ provocan alteraciones en las propiedades contráctiles del tejido auricular y dilatación. De forma paralela, la disminución en la expresión de Cx, junto con el desarrollo progresivo de fibrosis afecta a las propiedades de conducción, que se convierte en más lenta y fraccionada.⁷⁸ El conjunto de cambios favorece tanto la generación de rotores como su persistencia.

Figura 6. Representación del potencial de acción auricular en condiciones normales (negro), y en presencia de fibrilación auricular crónica (rojo). El remodelado iónico que ocurre en pacientes con fibrilación auricular crónica provoca un aumento significativo de I_K1 mostrado en la columna derecha de la figura. Asimismo se objetiva un descenso de I_Ca-L.

Enfermedades diversas como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca o cardiopatía isquémica, entre otras, pueden inducir los cambios descritos. En este contexto, las terapias para prevención o retraso del remodelado auricular tienen como objetivo controlar la carga de FA (Figura 5). La mayor parte de la evidencia científica se centra en los fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA), como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o los bloqueadores del receptor AT2 de la angiotensina (ARAII). Menos evidencia existe en favor de terapias como los ácidos grasos poliinsaturados omega 3, estatinas y glucocorticoides. Resultados de estudios en experimentación animal y pacientes con cardesantán e irbesartan, respectivamente, sugieren que su uso previene el desarrollo de fibrosis y FA en el modelo animal, así como la recurrencia precoz tras cardioversión en pacientes con FA.⁷⁹ Datos procedentes de un modelo experimental en perros con estimulación auricular a alta frecuencia y ablación del nodo AV para control de la frecuencia ventricular, muestran datos opuestos, sin efecto del enalapril en la prevención de fibrosis y sin mayor fibrosis en el grupo control.⁸⁰ El estudio GISI-AF con 1142 pacientes pacientes aleatorizados a valsartan o placebo, con el objetivo de valorar la tasa de recurrencia de FA tras cardioversión, durante un periodo de seguimiento a un año, muestra que valsartán no reduce la recurrencia de episodios de FA en pacientes preferentemente hipertensos y con función sistólica del ventrículo izquierdo >40%.⁸¹

La confusión en los resultados de estos estudios podría ser debida a que en presencia de factores que promueven la fibrosis auricular, como la insuficiencia cardiaca o taquimiocardiopatía por frecuencias ventriculares rápidas, la prevención de fibrosis podría tener un factor protector en el remodelado estructural. Por el contrario, ante la ausencia de factores que promueven la fibrosis, como en el modelo animal con ablación de nodo AV para control de la frecuencia ventricular o en los pacientes con buena función ventricular del estudio GISSI-AF, el escaso desarrollo de fibrosis no se mejora con añadir terapias preventivas. Esta visión se refuerza con datos procedentes de modelo animal ovino con y sin ablación del nodo AV, para control de la frecuencia ventricular. Las ovejas con estimulación auricular rápida y sin ablación de nodo AV, desarrollan mayor fibrosis y FA de forma más precoz. El uso de inhibidores del SRA (quinaprilo y losartán) previene o retrasa el desarrollo de FA persistente, mediante el control de la fibrosis auricular.⁸² Algunos ensayos clínicos han mostrado que los ARA-II y las estatinas podrían tener especial beneficio en los pacientes con FA y disfunción sistólica de ventrículo izquierdo, sin beneficio en aquellos pacientes sin cardiopatía.⁸³ Recientemente, los datos de un estudio retrospectivo en 83 pacientes también sugieren que la espironolactona es capaz de disminuir de forma significativa la carga de FA, en pacientes con cardiopatía estructural, comparado con el grupo bajo terapia convencional.⁸⁴

El desarrollo de fibrosis a nivel auricular es un proceso multifactorial en el que intervienen diversos procesos neurohormonales y mediadores celulares. Como ejemplo, la hipertrofia en cardiomiocitos y la fibrosis se correlacionan fuertemente con un incremento en la expresión de TGFb1. El bloqueo de este mediador o algún punto de su cascada metabólica podría ser una vía para la regulación de la fibrosis auricular.⁸⁵

Múltiples ensayos clínicos en curso están tratando de controlar y entender el papel de la fibrosis y sus mediadores en el desarrollo de FA. La estrategia se presenta especialmente atractiva al suponer una aproximación real al control del sustrato estructural, que probablemente perpetúe la presencia de FA en muchos pacientes con FA de larga duración.

Direcciones futuras en fármacos antiarrítmicos

El objetivo final de los fármacos antiarrítmicos en FA sería el control absoluto de la arritmia. Esto podría actuar sobre la principal causa de aumento de mortalidad en esta población, como son los eventos cardioembólicos.⁸⁶

El nuevo desarrollo de fármacos con selectividad auricular es una vía que se prevé altamente atractiva en los próximos años, sobre todo en la vertiente de bloqueo multicanal con especificidad auricular. Poblaciones concretas de pacientes como aquellos con FA familiar o determinadas circunstancias fisiopatológicas, en las que se identifique un mecanismo iónico preferencial podrán beneficiarse del bloqueo selectivo de esa corriente iónica. Del mismo modo, se ha demostrado que el tipo de cardiopatía de base influye en el tipo de remodelado iónico, sin un patrón fijo de remodelado que haya prever que un mismo fármaco pueda ser eficaz para todos los casos de FA. El conocimiento profundo de los mecanismos del proceso de remodelado de determinadas cardiopatías permitirá usar los fármacos disponibles de una forma más eficaz, y al mismo tiempo desarrollar nuevas sustancias más específicas.

Especialmente relevantes se muestran las terapias para prevención o retraso del remodelado auricular. Limitaciones al uso de fármacos antiarrítmicos como el tope de dosis, sin obtener los resultados esperados podrían ser adecuadas para actuar sobre el sustrato auricular y así potenciar el efecto antiarrítmico del fármaco seleccionado. La selección de candidatos para terapias reguladoras del sustrato debe centrarse en los pacientes en que el sustrato es relevante, y por lo tanto requieren identificar las poblaciones de riesgo.

Conclusiones

El estudio y profundización en el entendimiento de los mecanismos básicos que dan comienzo y mantienen la FA, tanto desde el punto de la dinámica de propagación de ondas y patrones de activación, como iónico y estructural, ha supuesto el relanzamiento de nuevas estrategias antiarrítmicas, focalizadas en detener o mitigar desde distintos frentes, los principales factores implicados en su perpetuación. Se ha conseguido una mayor selectividad auricular en el efecto antiarrítmico, aunque los retos derivados de nuevos efectos secundarios y la complejidad clínica de la arritmia hacen que la FA se mantenga como uno de los principales retos para múltiples grupos de investigación a nivel internacional.

Agradecimientos

Este trabajo se condujo en parte bajo de los auspicios de subvenciones del USA National Institutes of Health (P01-HL039707 and P01-HL087226), de la Fundación Leducq (J.J) y la Fundación Alfonso Martín Escudero (DFR).

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Recibido el 22 de septiembre de 2011; aceptado el 6 de diciembre de 2011.

Correspondencia:

Dr. David Filgueiras Rama.

Unidad de Arritmias y Electrofisiología Cardiaca Robotizada.

Hospital General La Paz.

Paseo de la Castellana 261.

C.P. 28046. Madrid, España.

Teléfono: ([phone]. Fax: [phone].

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