Utilidad clínica del iloprost inhalado en la hipertensión arterial pulmonar

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La figura muestra cómo la formación de RL inicia la producción de citocinas proinflamatorias que favorecen la infiltración renal de linfocitos T y otras células del sistema inmunológico, como los macrófagos. Este proceso estimula la síntesis y liberación de angiotensina ii a este nivel, que incrementa la retención de sodio y agua y lleva finalmente a la HSS. Las flechas indican cómo el proceso se perpetúa, pues la inflamación renal incrementa los niveles de angiotensina ii, y esta a su vez acrecienta la producción de citocinas que aumentan el proceso inflamatorio, desencadenando un ciclo que explica la continuidad de la inflamación renal observada en estos pacientes. 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Imágenes representativas de los aumentos transitorios de Ca2+ producidos por estimulación eléctrica (0.5Hz, líneas verticales verdes) en cardiomiocitos control (A, control) y con fuga de Ca2+ anormal durante la diástole (B, actividad automática). Las células cargadas con el indicador Fluo-3 se escanearon en la modalidad de line-scan en el microscopio confocal (línea negra), lo que permite generar las imágenes bidimensionales donde el ejeX representa el tiempo en segundos y el ejeY representa la longitud de la célula en micrómetros. La amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular (F/F0) producido por el estímulo eléctrico se muestra debajo de cada imagen. Las flechas rojas en las imágenes bidimensionales indican la fuga de Ca2+ durante la diástole en forma de chispas de Ca2+ y ondas de Ca2+." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Angélica Rueda, David R. de Alba-Aguayo, Héctor H. 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El ácido araquidónico es transformado por la Cox a un substrato de la prostaciclina sintetasa para formar prostaciclina en la célula endotelial. En la CML la prostaciclina liga a un receptor de membrana (R) que estimula a la adenilato ciclasa para producir AMPc y a través de esta, en la CML, promover relajación, además de tener efectos antiproliferadores. La prostaciclina inhibe la agregación plaquetaria. En la HAP los niveles de prostaciclina y de la sintetasa de prostaciclina están disminuidos. Fármacos prostanoides y no prostanoides pueden restaurar estos niveles parcialmente si actúan a nivel del receptor. Otras sustancias pueden activar a la adenilato ciclasa si ligan a la proteína G, como sucede con la ADM y el VIP. ADM: adrenomodulina; AMPc: adenosín-monofosfato-cíclico; ATP: trifosfato de adenosina; CML: célula de músculo liso; Cox: ciclooxigenasa; G: proteína G; HAP: hipertensión arterial pulmonar; R: receptor de prostaciclina; VIP: péptido intestinal vasoactivo. Figura modificada de Vachiéry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa hipertensión arterial pulmonar (HAP) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por el incremento progresivo de la presión arterial pulmonar (PAP) que conduce a disfunción del ventrículo derecho (VD) y eventualmente a la muerte.El grupo de hipertensión pulmonar (HP) se compone de 5 estratos de condiciones clínicas de acuerdo a la clasificación de Niza, Francia 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">Grupo 1. HAP;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">Grupo 2. HP debida a enfermedades de corazón izquierdo;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">Grupo 3. HP debida a enfermedades pulmonares e hipoxia;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">Grupo 4. HP tromboembólica crónica;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">Grupo 5. HP por mecanismos multifactoriales desconocidos.</li></ul>Al primer grupo se le ha denominado como portadores de HAP, el resto (grupos 2 al 5) se considera que cursan con HP.El diagnóstico de certeza requiere realizar cateterismo cardiaco derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. La definición general de HP incluye el incremento en la presión pulmonar media (PAP-m)≥25mmHg en reposo, y para la HAP se ha sugerido incluir la resistencia vascular pulmonar (RVP)>3 unidades Wood<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.Se ha clasificado en función de sus parámetros hemodinámicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a>:HP precapilar: Se caracteriza por PAP-m≥25mmHg, presión capilar pulmonar≤15mmHg y gasto cardiaco (GC) normal o reducido; este perfil es similar en los grupos 1, 3, 4 y 5.HP poscapilar: Se define por PAP-m≥25mmHg, presión capilar pulmonar≥15mmHg y GC normal o reducido; típico del grupo 2.En los informes de los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU. en 1991<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> el diagnóstico de la enfermedad fue establecido en promedio 1.9 a 2.8 años a partir del inicio de la sospecha clínica, tiempo que ha permanecido>2años en la actualidad (2010)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> a pesar de los esfuerzos de la organización mundial de la salud (OMS/WHO) para difundir su conocimiento. En nuestro medio (República Mexicana) se desconoce cuál es el tiempo estimado para la detección de la enfermedad. El retraso diagnóstico impacta en el pronóstico de la enfermedad.El tratamiento se basa en el conocimiento de las alteraciones endoteliales asociadas a la HP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. El mantenimiento del tono vascular, la coordinación del crecimiento celular vascular, el control de procesos inflamatorios e inmunológicos y el mantenimiento del balance entre la actividad trombótica y fibrinolítica están regulados a través de mediadores; la prostaciclina (PGI2) es uno de ellos y tiene un papel importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a>.Se cuenta con algoritmos y recomendaciones de tratamiento internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5,9</a>. Las medidas adicionales engloban viajes, actividad física, rehabilitación supervisada, control del embarazo, prevención de la infección, apoyo psicosocial y tratamiento de soporte como anticoagulación, oxigenoterapia y diuréticos.Las líneas de tratamiento específico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5,9</a> incluyen 3 clases de medicamentos: prostanoides (epoprostenol, beraprost, treprostinil e iloprost), antagonistas de los receptores de endotelina (bosentán, ambrisentán) y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil), además de los bloqueadores de los canales del calcio (nifedipina, amlodipina y diltiacem), limitados a pacientes denominados respondedores a maniobras de reto farmacológico en el cateterismo cardiaco derecho.Estos fármacos se han utilizado para las entidades del grupo 1 (HAP) de manera primordial en clase funcional (CF) II a IV de la OMS/WHO, con diferentes dosis y vías de administración, intravenosa (iv), oral, subcutánea (sc) e inhalada (inh)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5,9,10</a>. Con este conocimiento, la indicación de estos medicamentos se ha extrapolado a otras formas de HP. Pueden ser administrados como monoterapia, tratamiento combinado de acuerdo al mecanismo de acción o incluso utilizando combinaciones con 3 fármacos, práctica aún no sustentada en guías de tratamiento. Ante el deterioro clínico y como puente a trasplante pulmonar se ha utilizado la septostomía auricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,11,12</a>, que consiste en la apertura de una comunicación entre ambas aurículas. El objetivo es descomprimir el VD; la última opción terapéutica en estos pacientes es el trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,13</a> o de corazón-pulmón.De los fármacos clasificados como prostanoides, la prostaciclina (epoprostenol) fue el primer vasodilatador pulmonar específico para el tratamiento de la HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>. Se administra en infusión continua debido a su corto tiempo de acción, 1-2min. Su efecto hemodinámico fue la disminución de la PAP y la RVP, sin embargo, se le relacionó con complicaciones debidas a la permanencia del catéter central, como la sepsis, trombosis y rebote de la presión pulmonar con el retiro del medicamento. El cambio de vía de administración con el treprostinil subcutáneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a> mantuvo los efectos benéficos previamente observados con el epoprostenol iv, anuló las complicaciones severas de la administración del epoprostenol, pero el dolor en el sitio de aplicación, infección local y sangrado fueron sus inconvenientes. Con la finalidad de disminuir estas complicaciones se estudió la ruta inhalada, además con el concepto de que el medicamento tendría su acción de manera más específica al actuar en el órgano blanco. Las diferencias clínicas entre los prostanoides se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16–18</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En esta revisión se comentan las características farmacológicas y clínicas del iloprost-inh, sus indicaciones clínicas, complicaciones, la monoterapia y el tratamiento combinado secuencial; y finalmente, la repercusión en la supervivencia de estos pacientes con el uso de prostanoides.Generalidades del iloprost inhaladoEl iloprost es el análogo sintético más estable de la prostaciclina endógena PGI2, pertenece al grupo de los prostanoides y es clasificado como eicosanoide. Tiene efecto similar a las hormonas y se forma por peroxidación regulada enzimáticamente de diversos ácidos grasos no saturados C20, tal como el ácido araquidónico y el ácido dihomo-γ-linolénico. El grupo de eicosanoides incluye otros compuestos generados por la ciclooxigenasa (prostaglandinas, tromboxano A2 y prostaciclina) y lipoxigenasa (leucotrieno)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,19–21</a>.Tiene gran afinidad por el receptor de la prostaciclina y una alta estabilidad molecular. La mayor vida media del iloprost resulta del hecho de que el grupo enol en el anillo superior de la PGI2 ha sido remplazado por un grupo metileno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.El iloprost estimula la enzima adenilato-ciclasa al unirse a receptores específicos como la prostaglandina i y otros receptores que están localizados en la superficie celular o el núcleo (receptor de la prostaglandina E o receptor PPAR). El resultado es el incremento en el nivel de adenosin-monofosfato-cíclico (AMPc) y a través de este la inhibición de la agregación plaquetaria y de las acciones relacionadas con la actividad trombótica. Este incremento en el nivel de AMPc en las células musculares activa las bombas de calcio, lo que lleva a este fuera de la célula; en adición, se abren los canales de potasio con lo que se provoca hiperpolarización. El AMPc activa las miosincinasas lo que produce vasodilatación, con reducción de la resistencia vascular e incremento del flujo sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19–23</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se muestra la vía de la prostaciclina en la HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Inhibe la activación de las plaquetas en todos los estadios, independientemente del tipo o variedad del estímulo, y el efecto inhibitorio del iloprost es 10 veces más potente que el de la PGI2. La inhibición de la agregación plaquetaria es reversible y retorna a sus niveles originales aproximadamente una hora después de la infusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>.En años recientes se han demostrado otros efectos del iloprost, que incluyen a los macrófagos, los monocitos y las células T (actuando como mediador)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. El iloprost tiene una influencia protectora en la integridad del endotelio; inhibe el proceso inflamatorio e influye en el remodelado vascular in vitro. Adicionalmente tiene efectos inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19–21</a>.La hipoxia y mediadores específicos como la trombina, tromboxano, angiotensina ii y endotelina pueden inducir vasoconstricción mediada por receptores de membrana y cascadas de señalización intracelular.La endotelina es secretada por células endoteliales hacia el músculo liso donde se liga a receptores específicos ETA y ETB. Estos receptores pueden ser encontrados en cerebro, riñón y pulmón de fetos humanos adultos y puede haber interacción entre ellos. Los receptores ETA promueven la vasoconstricción y la proliferación celular en diversos tejidos. Los receptores ETB estimulan la liberación de óxido nítrico y prostaciclina e inhiben la expresión de enzimas convertidoras de endotelina y la apoptosis; además, otra importante función que exhiben es la disminución de la endotelina circulante.En el contexto de la HP, en el lecho vascular pulmonar existe un desequilibrio entre el efecto de estos receptores, por un lado la vasoconstricción y proliferación celular, y por otro la vasodilatación y la apoptosis. Se ha descrito la disminución de la sintetasa de prostaciclina así como de la expresión de receptores de la prostaciclina endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22–24</a>. En modelos realizados con ratones knockout, se demostró la influencia inhibitoria de la prostaciclina sobre la proliferación de las células del músculo liso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>; este potente efecto se ha demostrado también en modelos de HP por hipoxia en conejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. La disminución de la endotelina intrapulmonar ha sido demostrada con el uso del iloprost-inh en 15 sujetos con HP de diferente etiología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Farmacocinética y metabolismoDespués de la aplicación iv del iloprost, los niveles plasmáticos caen en 2 fases. La primera fase depende de la distribución del agente en el organismo y corresponde a 2.8±1.6min, la segunda fase muestra el metabolismo del iloprost por β-oxidación y su vida media es de 26±7.2min. Aproximadamente el 70% de los metabolitos principales son eliminados a través del riñón como ácido glucurónico y/o conjugados de ácido sulfúrico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,21</a>.La biodisponibilidad del fármaco es del 100% por vía intravenosa; en modelos experimentales en conejo se han estudiado 2 dosis inhaladas (75 y 900ng) su biodisponibilidad fue de 63% y 14% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>; la mayor dosis no llevó a mayor perfusión del medicamento, mecanismo aún no definido.Se han estudiado cálculos farmacocinéticos concernientes a la aplicación inhalada del iloprost en humanos comparando 3 tipos de nebulizadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. La efectividad (el reservorio o la dosis nebulizada insertada en la boca) varió entre un 13 y 25%; para propósitos de investigación fue hecho un ajuste para los 5μg en la boquilla. Los tiempos de inhalación se mantuvieron entre 10 y 12min; solo se requirieron algunos minutos para detectar niveles en el suero. La concentración máxima después de la inhalación mostró tener un rango de 65 a 300pg/ml. Este valor fue alcanzado hacia el final de la inhalación y cayó de forma rápida, con una vida media que fluctuó de 6.5 a 9.4min.Los nebulizadores adecuados para la inhalación de iloprost deben administrar 2.5 o 5μg a través de la boquilla en un tiempo aproximado de 4 a 10min. La mediana del diámetro aerodinámico de masa del aerosol debe estar entre 1 y 5μm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.Indicaciones del iloprost inhalado en la hipertensión arterial pulmonarGuías internaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a> lo recomiendan como monoterapia o en terapia secuencial combinada en pacientes con CF-III y CF-IV de la OMS/WHO con respuesta subóptima. El iloprost-inh ha sido aprobado para su uso en la HAP por diferentes agencias encargadas de regular su uso: Europa (EMEA) 2003, EE. UU. (Food and Drug Administration [FDA]) 2004 y Australia (Administración Australiana de Buenas Terapéuticas) 2004. En México se ha aprobado por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, México (COFEPRIS) para el tratamiento de:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">1.HAP idiopática e HAP familiar;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">2.HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo e HAP asociada a fármacos o toxinas;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">3.HP debida a enfermedad embólica y/o trombótica crónica donde la cirugía no es una opción viable de tratamiento.</li></ul>Guías de referencia nacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> lo mencionan como uno de los fármacos para realizar el reto farmacológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> durante el cateterismo cardiaco derecho y determinar si existe o no un componente reversible del lecho vascular pulmonar en pacientes con HAP idiopática. Es similar a la adenosina iv pero mejor tolerado, además con su uso se ha identificado a pacientes que pueden ser respondedores a medicamentos bloqueadores de los canales del calcio a largo plazo.En lo que respecta la indicación en términos de su aplicación, el iloprost-inh se distribuye en ampolletas de 2ml a razón de 10μg/ml, y la prescripción será de 6 a 9inhalaciones/día mediante un nebulizador. La duración en cada nebulización es de 10 a 12min. La dosis puede ser individualizada. En algunos casos como en el estudio Aerosolized Iloprost Randomized Study Group (AIR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> la dosis se individualizó durante los primeros 8días de tratamiento.Efectos benéficosLos efectos benéficos de la vasodilatación de la circulación pulmonar relacionados con el uso del iloprost-inh reportados han sido disminución de la PAP-m, RVP y mejoría del GC, como fue mostrado en el estudio con 35 pacientes con HAP idiopática donde se demostró mayor efectividad al inhalar iloprost (14-17μg) que óxido nítrico (40ppm)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Este efecto hemodinámico en condición aguda se mantuvo durante 45min a diferencia de lo ocurrido con el óxido nítrico. Estos fármacos se consideran vasodilatadores pulmonares selectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. Al comparar el epoprostenol iv con el iloprost-inh se observó que ambos tuvieron efectos hemodinámicos similares, sin embargo, la diferencia estuvo en el tiempo, 30min vs. 120min, respectivamente; asimismo se evidenció una baja incidencia de efectos secundarios con el iloprost debido a su acción directa órgano-específica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30,34</a>.Otros efectos benéficos se han expresado en la capacidad de ejercicio, CF e intercambio gaseoso: saturación arterial de oxígeno y saturación venosa central de oxígeno (SvcO2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a>.Con dosis bajas de iloprost-inh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> (2.5μg) 6 veces al día, después de 24 semanas de tratamiento se observó mejoría de la caminata de 6min (de 356±98m a 414±99m, p<0.001) y de la CF (p=0.006); el GC, índice cardiaco y la SvcO2 mejoraron en la CF-II pero no en la CF-III ni en la CF-IV. Con ello se reafirma la importancia del diagnóstico oportuno con el objetivo de un tratamiento temprano.Seguridad y eficaciaSu forma de administración a diferencia de otras prostaciclinas análogas (epoprostenol iv, treprostinil subcutáneo) es diferente (por inhalación) lo que conlleva menor frecuencia de eventos secundarios (hipotensión arterial sistémica, taquifilaxia y rebote de la PAP con el retiro) relacionados con la administración sistémica de otros fármacos análogos de la prostaciclina como el epoprostenol, como fue demostrado cuando se comparó el iloprost-inh vs. epoprostenol iv en pacientes con HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Debido a estas características de administración se hace posible su empleo como monoterapia en pacientes graves en CF-IV y falla del VD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>, en terapia largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,38</a> e incluso en terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5,19–21</a>.Los datos de seguridad del iloprost-inh fueron obtenidos de 215 pacientes con HAP en un estudio de 12 semanas y 2 brazos de extensión a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Los pacientes inhalaron iloprost una vez al día durante más de 3 años. La mediana de semanas de exposición fue de 15 semanas; 40 pacientes completaron 12 meses de la fase abierta del protocolo tratados con iloprost. La frecuencia de eventos adversos (EA) serios reportados incluyeron falla del VD, 4 (4%) y síncope, 5 (5%). EA: tos, 39 (38.6%); cefalea (29.7%); rubor facial, 27 (26.7%); síndrome gripal, 14 (13.9%); edema periférico, 13 (12.9%); dolor de mandíbula, 12 (11.9%); hipotensión arterial, 11 (10.9%); diarrea, 9(8.9%); vértigo, 7 (6.9%); y otros como taquicardia, disnea, edema periférico, falla renal e insuficiencia cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.En el estudio Safety and pilot efficacy Trial in combination with bosentan for Evaluation in Pulmonary arterial hypertension (STEP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> de terapia combinada a largo plazo donde los pacientes que ya tomaban un antagonista de los receptores de las endotelinas (bosentán) recibieron iloprost-inh, la seguridad fue consistentemente similar al estudio previo de fase 3 en el que los pacientes recibieron Iloprost-inh como monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> más frecuentes fueron cefalea, vasodilatación facial y dolor de mandíbula. Hubo síncope sin secuelas y no requirieron tratamiento, uno en el grupo con iloprost-inh y 2 en el grupo placebo. Pacientes 5/35 (14%) en el grupo de Iloprost-inh vs. 7/32 (22%) del grupo placebo experimentaron 12 EA serios que incluyeron deterioro de la HP que requirieron hospitalización en 4, falla del VD uno del grupo placebo y uno con anemia por lo cual se les retiró del estudio; en el grupo iloprost-inh hubo cefalea en 2 pacientes, uno requirió salir del estudio, y sangrado rectal en 2.Del estudio con bajas dosis de iloprost (2.5μg)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> 62 pacientes entraron al estudio; fueron retirados del estudio 14 (22.6%) de estos: 8 por deterioro clínico, 4 por cambio de protocolo y 2 se perdieron durante el seguimiento. Trece pacientes tuvieron 29 EA durante el período del estudio. Ocho tuvieron uno o más EA: 10 vasodilatación facial, tos 6, hipotensión arterial sistémica 4, cefalea 4, anorexia 3, distensión abdominal uno y sensación de tensión en el tórax otro. La mayoría de estos EA serios fueron de leves a moderados y generalmente desaparecieron pocos días después del inicio de la inhalación. Sin embargo la anorexia, la distensión abdominal y la sensación de tensión torácica fueron relativamente importantes durante meses y limitados a la inhalación diaria. Ninguno de estos eventos causó el término del estudio. Entre 8 pacientes con deterioro clínico, 4 murieron por falla del VD, 3 tuvieron síntomas de falla del VD por lo que se incrementó la dosis de iloprost o se inició tratamiento combinado, y un paciente requirió trasplante pulmonar.DesventajaSu desventaja frente a otros medicamentos de la misma clase (análogos de la prostaciclina) como el epoprostenol iv o el treprostinil subcutáneo, es que requiere ser inhalado de manera frecuente para mantener el efecto (6 a 9 veces al día)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5,10,19–21</a>. Esta desventaja parece disminuida por la menor frecuencia de eventos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,36</a>.Iloprost inhalado a largo plazoEn el estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, placebo-controlado (AIR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> fueron aceptados 203 pacientes, clasificados como HAP idiopática, HAP asociada a enfermedades de la colágena e HP tromboembólica crónica. Se les trató con 6-9 inhalaciones diarias de 2.5-5μg/iloprost vs. placebo. Hubo mejoría en la CF y en la caminata de 6min a los 3 meses de tratamiento. En el punto final combinado de deterioro clínico y muerte, el brazo de iloprost tuvo mejores resultados que el grupo placebo. El grupo con HAP idiopática fue el más beneficiado en la caminata de 6min, además no hubo diferencias entre los tipos de HAP para llegar al punto final combinado de acuerdo al modelo de regresión logística.En el estudio a largo plazo con iloprost<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, se incluyeron 63 pacientes diferentes a los del estudio AIR, el tipo de HAP fue diversa, 52 entraron a la fase de largo plazo, y de estos, 36 (69%) completaron los 2 años del estudio. Se encontró beneficio hemodinámico, CF, ejercicio, estabilización de la escala de disnea de Mahler y mejoría de la calidad de vida evaluada a través de la escala visual análoga EuroQoL-VAS. Un 50% del grupo total tuvo EA serios balanceados en ambos brazos, estos fueron tos, vasodilatación, edema periférico, dolor de tórax, cefalea y falla cardiaca derecha. Durante los primeros 3 meses la frecuencia de EA serios fue similar en ambos brazos: 23% iloprost-inh vs. placebo (21%); a los 2 años la frecuencia de EA serios fue de un 57%; los más frecuentes fueron la falla cardiaca derecha, la muerte y la cirugía.La tasa de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> estimada a los 2 años fue del 91.4% (81-100%, IC 95%) para los pacientes con HAP idiopática; para los otros grupos de HAP fue del 61.9% (41-83%, IC 95%).Con estos 2 trabajos se demostró la eficacia y seguridad del iloprost-inh a corto y largo plazo en pacientes con HAP. Otros estudios han reportado resultados similares. En el estudio monocéntrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a> con 24 pacientes con HAP idiopática, quienes recibieron tratamiento durante 12 meses con iloprost-inh a razón de 100 a 150μg/día, se apreció mejoría hemodinámica y en la caminata de 6min. Estos datos son diferentes a los de otro estudio en el que no se apreció la mejoría hemodinámica en 15/18 pacientes con HAP idiopática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. En el trabajo multicéntrico de Berlín<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a> que incluyó a 81 pacientes, 64 fueron de HAP idiopática, 59 recibieron tratamiento con iloprost-inh durante más de 24 meses y el principal efecto obtenido fue el mantenimiento de la estabilidad clínica.En el estudio alemán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> con 19 pacientes con HAP, 12/19 de ellos con HAP idiopática y falla del VD, hubo mejoría inicial, se continuó el tratamiento de 100 a 200μg/día; a los 3 meses hubo mejoría hemodinámica y de la caminata de 6min, 4 pacientes fallecieron (21%). En otro trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a> se incluyó a 12 pacientes con HAP, 7/12 de ellos con HP tromboembólica crónica, se les administró iloprost 100-150μg/día y fueron tratados durante 10±5 meses; no se observó mejoría clínica, y la mayoría de los pacientes terminaron tratamiento por deterioro hemodinámico y clínico. De manera retrospectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a> se estudiaron 37 pacientes con HAP en 11 centros. Se cambiaron de epoprostenol iv o treprostinil subcutáneo a iloprost-inh. Al año, 78.4% permanecían con terapia inhalada y el 81.1% estuvieron libres de deterioro clínico.Iloprost inhalado en terapia combinadaLa respuesta insuficiente a la monoterapia en HAP es habitualmente la indicación para iniciar la administración de un segundo medicamento. Otra posibilidad tal vez menos utilizada es la de usar 2 fármacos de manera simultánea. No hay una recomendación específica en la literatura de cuándo usar una combinación específica y cuál sería la más idónea. Debido a esto las guías<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a> de tratamiento son cautas en esta recomendación. Por lo tanto, la combinación a utilizar depende del criterio médico y de la disponibilidad de fármacos.El estudio STEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> fue el segundo ensayo clínico controlado de tratamiento combinado con prostanoides y el primero que añadió iloprost-inh a tratamiento previo con bosentán en pacientes con HAP. La dosis del iloprost inhalado fue de 5μg/inhalación o placebo. Se incluyeron 67 pacientes, el 55% con HAP idiopática, el 45% con enfermedad sistémica o cardiopatía congénita corregida, el 97% en CF-III; y se les administraron 6 inhalaciones al día durante 12 semanas. El tiempo mínimo en tratamiento con bosentán fue de 4 meses. Al final del estudio los pacientes del grupo iloprost caminaron más, tuvieron mejor CF y parámetros hemodinámicos, y mayor tiempo hasta empeoramiento clínico que los del grupo placebo. Los efectos secundarios atribuibles al iloprost-inh, como el enrojecimiento facial, cefalea y las artralgias, fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron iloprost-inh. Sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a efectos secundarios y anomalías graves de laboratorio entre ambos grupos. Debido a este estudio, la FDA de los EE. UU. reconoció en el año 2005 esta combinación para el tratamiento de la HAP.Esta asociación de un prostanoide (iloprost o beraprost) y un antagonista de los receptores de endotelina (bosentán) en otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a> evidenció mejoría en la caminata de 6min a los 3 meses de haberse iniciado el tratamiento combinado. La combinación fue bien tolerada por todos los pacientes. El tratamiento con bosentán añadido a los prostanoides de base proporcionó un incremento en el consumo pico de oxígeno, así como mejoría en el umbral anaeróbico, pulso pico de oxígeno y de la presión arterial sistólica sistémica durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar. No se observaron episodios de hipotensión o síncope. Sin embargo, en un ensayo realizado en Alemania<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>, similar al estudio STEP, en donde se planeó incluir una muestra de 72 pacientes, se finalizó pronto dado que en un análisis intermedio con 40 pacientes no se observaron diferencias entre los 2 grupos.La combinación de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (sildenafil oral) y un prostanoide (iloprost-inh) es otra de la que se dispone de información. Para comparar los efectos del iloprost-inh, sildenafil oral o la combinación de ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> en los parámetros hemodinámicos pulmonares y sistémicos en pacientes con HP primaria se estudiaron 5 pacientes con HAP idiopática en CF-III o CF-IV; 4 pacientes recibían previamente iloprost-inh durante 2 a 4 años. Los resultados demostraron que: 1. iloprost-inh redujo la PAP-m (p<0.0001), con un descenso posterior a la primera inhalación de 9.6±1.3mmHg, alcanzando un efecto máximo a los 15-30min (−17.1%, p<0.025) y volviendo a los valores basales a los 120min. Iloprost redujo en un 43.8% la RVP (p<0.001) con un consecuente aumento en el GC del 43.6% (p<0.05) y un incremento de la SvcO2. No hubo retorno completo al valor basal de la RVP transcurridos 120min desde su administración. 2. Sildenafil redujo la PAP-m (p<0.01) en 6.4±1.1mmHg (−12.6%, p<0.005) con un efecto máximo tras la primera dosis. Las dosis de sildenafil administradas posteriormente no produjeron una reducción acumulativa en la PAP-m durante el período de observación de 90min. La RVP se redujo en un −21.8% (p<0.03) tras la primera dosis. Tampoco hubo un descenso adicional de la RVP después de las administraciones consecutivas de sildenafil. 3. La combinación de iloprost y sildenafil redujo la PAP-m a 14±1.4mmHg (−24.7%, p=0.02) respecto al valor basal. Los valores de PAP-m continuaron por debajo de los valores basales en 4 pacientes después de 120min de observación (−1,3%). La RVP se redujo en −43% (p<0.02), sin volver a los valores basales a los 120min. El GC aumentó independientemente de la frecuencia cardiaca en un 22.5% (p<0.03) y la SvcO2 aumentó.El sildenafil redujo de forma constante los valores medios de PAP y RVP, con una mejora adicional después de la inhalación de iloprost. Estos datos sugieren que el iloprost-inh puede ser un adyuvante de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de la HP.Para evaluar la eficacia y la seguridad de sildenafil oral en monoterapia o en combinación con iloprost-inh en el tratamiento de la HP se diseñó un ensayo clínico prospectivo, abierto, comparativo, aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>, en el que se compararon diversas dosis de sildenafil oral en monoterapia o asociado con iloprost-inh y un grupo control con óxido nítrico. Se estudiaron 30 pacientes, 10/30 con HAP idiopática, 13/30 con HP tromboembólica crónica, y otras diversas, todos ellos en CF-III o CF-IV. Los resultados mostraron que el tratamiento más eficaz con respecto a la potencia vasodilatadora pulmonar fue el de sildenafil 50mg+iloprost 2.8μg, seguido de sildenafil 12.5mg+iloprost 2.8μg, por encima de iloprost o sildenafil 50mg en monoterapia y finalmente sildenafil 12.5mg y óxido nítrico. En comparación con la monoterapia, la combinación de sildenafil e iloprost aumentó la vasodilatación pulmonar, redujo la RVP (p<0.001) y aumentó el índice cardiaco (p<0.001). La reducción máxima de la RVP fue del 44.2% con la dosis de 50mg de sildenafil+iloprost. Los efectos de óxido nítrico desaparecieron en 15min; los de iloprost en monoterapia se mantuvieron durante 60-90min, mientras que con sildenafil oral el efecto alcanzó una meseta a los 45-60min pero persistió a los 120min. El resultado del tratamiento combinado se mantuvo hasta más allá de los 180min. No hubo EA durante el tratamiento combinado. En conclusión, en combinación con iloprost-inh, el sildenafil tiene un efecto hemodinámico sinérgico. Esta combinación consigue una importante vasodilatación pulmonar en pacientes con HAP o tromboembólica crónica.Estos mismos investigadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> publicaron posteriormente los resultados clínicos de 14 pacientes en tratamiento con iloprost-inh, en quienes se había comprobado deterioro de la capacidad de ejercicio. Se añadió sildenafil oral al tratamiento, con lo cual mejoró de forma significativa su CF, y esta mejoría se mantuvo al menos por un año. Durante este período hubo 2 muertes por neumonía que no fueron atribuidas al tratamiento.Se estudiaron 8 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a> con HAP en CF-IV y en falla cardiaca, 4 de ellos candidatos a trasplante pulmonar. Como una alternativa al epoprostenol iv se utilizó la combinación de iloprost-inh y sildenafil. A los 3 meses de tratamiento hubo mejoría en la CF y la caminata de 6min mejoró, de no poder caminar a andar 322±90m. La supervivencia a uno y 5 años fue del 100 y 75% respectivamente. De los candidatos a trasplante pulmonar, a uno se le realizó 6.8 años después y uno murió 1.2 años después de iniciado el tratamiento.Supervivencia con monoterapia y tratamiento combinadoEn el metaanálisis publicado en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a> se evaluaron en 18 años (1990-2008) 23 ensayos clínicos aleatorizados, 8 incluyeron fármacos prostanoides y uno iloprost-inh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. La HAP idiopática fue la entidad que más se estudió y predominó la CF-III. El total de pacientes incluidos en este metaanálisis fue de 3,140; la mortalidad global en el grupo con tratamiento fue del 1.54 vs. 3.80% placebo en 14.3 semanas promedio. El riesgo relativo acumulado estimó una reducción del 43% de muerte para el grupo con tratamiento, (p<0.023). Con todo esto se puede concluir que el tratamiento específico con monoterapia con fármacos prostanoides de manera global disminuyó la mortalidad en este grupo de pacientes.En 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a> se publicó otro metaanálisis donde se identificaron 1,541 trabajos y resúmenes, se aceptaron para análisis 24 artículos con 3,758 pacientes, de los cuales 11 correspondieron a prostanoides (análogos de las prostaciclinas) con 1,404 pacientes. Los datos se agruparon en 3 clases de medicamentos: prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5. La mortalidad en el brazo control fue del 4.2%, con un tiempo de estudio de 14.9 semanas promedio. Hubo beneficio en cuanto a mortalidad en el grupo de prostanoides (RR 0.49 [IC 0.29 a 0.82]) beneficio que no fue observado con las otras líneas de tratamiento. La reducción de la mortalidad fue del 51% (RR 0.49, IC 0.29 a 0.82). Los 3 tipos de medicamentos tuvieron mejoría clínica y hemodinámica y los EA con prostanoides incluyeron dolor de mandíbula, diarrea, edema periférico, cefalea y náuseas. En conclusión, los prostanoides disminuyeron la mortalidad y mejoraron múltiples eventos clínicos y hemodinámicos.En 2011 en otro metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a> se valoró si el tratamiento combinado podría ser al menos igual que el tratamiento con monoterapia. Se incluyeron 6 ensayos clínicos aleatorizados con 729 pacientes con un seguimiento de 12 a 16 semanas. Al comparar el tratamiento de monoterapia con el combinado, este último (no obstante evidenciar un modesto incremento en la caminata de 6min al final del seguimiento) no demostró disminución de la mortalidad, admisiones hospitalarias por deterioro de la HAP, escalar el tratamiento o de la clase funcional. Se menciona la necesidad de más estudios y mejor calidad en los datos.ConclusionesEl iloprost-inh es un medicamento análogo de la prostaciclina con efecto específico vasodilatador pulmonar de alrededor de 120min posterior a su aplicación.Además de su uso aceptado para el tratamiento de pacientes con HAP en CF-III y IV, se ha aceptado para el reto farmacológico en el cateterismo cardiaco derecho.Como monoterapia ha demostrado mejorar la hemodinámica pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida a corto y largo plazo; junto a otros prostanoides ha impactado con mayor tiempo de supervivencia.Es posible su uso en combinación con otros fármacos vasodilatadores específicos pulmonares; aunque ha mejorado la evolución clínica del paciente con HAP, no se ha demostrado aún un efecto definido en la supervivencia.FinanciaciónNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este estudio.Conflicto de interesesEl Dr. Santos Martínez ha sido invitado por Bayer de México como profesor para iloprost inhalado (Ventavis®) y ribaroxavan (Xarelto®). El Dr. Bojorquez-Guerrero es Gerente Médico del área cardiovascular, de Bayer de México S. A de C.V. DF. México.El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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This review describes the product characteristics, amenable to treatment groups, and updated clinical evidence of drug use." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1248 "Ancho" => 1585 "Tamanyo" => 112113 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de la vía de la prostaciclina en la hipertensión arterial pulmonar. El ácido araquidónico es transformado por la Cox a un substrato de la prostaciclina sintetasa para formar prostaciclina en la célula endotelial. En la CML la prostaciclina liga a un receptor de membrana (R) que estimula a la adenilato ciclasa para producir AMPc y a través de esta, en la CML, promover relajación, además de tener efectos antiproliferadores. La prostaciclina inhibe la agregación plaquetaria. En la HAP los niveles de prostaciclina y de la sintetasa de prostaciclina están disminuidos. Fármacos prostanoides y no prostanoides pueden restaurar estos niveles parcialmente si actúan a nivel del receptor. Otras sustancias pueden activar a la adenilato ciclasa si ligan a la proteína G, como sucede con la ADM y el VIP. ADM: adrenomodulina; AMPc: adenosín-monofosfato-cíclico; ATP: trifosfato de adenosina; CML: célula de músculo liso; Cox: ciclooxigenasa; G: proteína G; HAP: hipertensión arterial pulmonar; R: receptor de prostaciclina; VIP: péptido intestinal vasoactivo. Figura modificada de Vachiéry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuente: Olschewski et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>; Safdar et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>; Olschewski et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>; McLaughlin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>; Galié et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Epoprostenol intravenoso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Iloprost inhalado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Treprostinil subcutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Treprostinil inhalado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Beraprost oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio base \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AIR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TRIUMPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALPHABET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de capacidad de ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de clase funcional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría hemodinámica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución del tiempo para deterioro clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No probado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Principales complicaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infección, sepsis, trombosis, diarrea, cefalea y enrojecimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enrojecimiento y tos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dolor local severo, enrojecimiento y cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tos, cefalea, mareo, enrojecimiento, diarrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalea, dolor de mandíbula, vasodilatación, náuseas, diarrea, mareo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab549937.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales diferencias entre prostanoides" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:53 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Updated clinical classification of pulmonary hypertension" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "G. 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Artículo de revisión

Clinical utility of inhaled iloprost in pulmonary arterial hypertension

Luis Efren Santos-Martíneza,

Autor para correspondencia

luis.santosma@imss.gob.mx

Autor para correspondencia: Avenida Cuauhtémoc No. 330 Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc, CP 06720, Distrito Federal, México.

, Luis Antonio Moreno-Ruizb, Moisés Jiménez-Santosc, Sergio Gabriel Olmos-Temoisc, Luis Armando Bojorquez-Guerrerod, Francisco Martín Baranda-Tovare

a Departamento de Hipertensión Pulmonar y Función Ventricular Derecha, Unidad Médica de Alta Especialidad (UMAE), Hospital de Cardiología del Centro Médico Nacional, Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México DF, México

b Departamento de Urgencias, Unidad Médica de Alta Especialidad (UMAE), Hospital de Cardiología del Centro Médico Nacional, Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México DF, México

c Departamento de Radiología e Imagen, Unidad Médica de Alta Especialidad (UMAE), Hospital de Cardiología del Centro Médico Nacional, Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México DF, México

d Departamento de Medical Affairs, Bayer de México S. A. de C.V., México DF, México

e Departamento de Cuidados Intensivos Posquirúrgicos Cardiovasculares, Instituto Nacional de Cardiología, Ignacio Chávez, Secretaría de Salud (SSA), México DF, México

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n arterial pulmonar &#40;HAP&#41; engloba un grupo heterog&#233;neo de enfermedades que se caracterizan por el incremento progresivo de la presi&#243;n arterial pulmonar &#40;PAP&#41; que conduce a disfunci&#243;n del ventr&#237;culo derecho &#40;VD&#41; y eventualmente a la muerte&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de hipertensi&#243;n pulmonar &#40;HP&#41; se compone de 5 estratos de condiciones cl&#237;nicas de acuerdo a la clasificaci&#243;n de Niza&#44; Francia 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 1&#46; HAP&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 2&#46; HP debida a enfermedades de coraz&#243;n izquierdo&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 3&#46; HP debida a enfermedades pulmonares e hipoxia&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 4&#46; HP tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo 5&#46; HP por mecanismos multifactoriales desconocidos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al primer grupo se le ha denominado como portadores de HAP&#44; el resto &#40;grupos 2 al 5&#41; se considera que cursan con HP&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de certeza requiere realizar cateterismo cardiaco derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La definici&#243;n general de HP incluye el incremento en la presi&#243;n pulmonar media &#40;PAP-m&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en reposo&#44; y para la HAP se ha sugerido incluir la resistencia vascular pulmonar &#40;RVP&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 unidades Wood<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha clasificado en funci&#243;n de sus par&#225;metros hemodin&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#58;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HP precapilar&#58; Se caracteriza por PAP-m<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; presi&#243;n capilar pulmonar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y gasto cardiaco &#40;GC&#41; normal o reducido&#59; este perfil es similar en los grupos 1&#44; 3&#44; 4 y 5&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HP poscapilar&#58; Se define por PAP-m<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; presi&#243;n capilar pulmonar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y GC normal o reducido&#59; t&#237;pico del grupo 2&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los informes de los Institutos Nacionales de Salud de los EE&#46; UU&#46; en 1991<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> el diagn&#243;stico de la enfermedad fue establecido en promedio 1&#46;9 a 2&#46;8 a&#241;os a partir del inicio de la sospecha cl&#237;nica&#44; tiempo que ha permanecido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en la actualidad &#40;2010&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> a pesar de los esfuerzos de la organizaci&#243;n mundial de la salud &#40;OMS&#47;WHO&#41; para difundir su conocimiento&#46; En nuestro medio &#40;Rep&#250;blica Mexicana&#41; se desconoce cu&#225;l es el tiempo estimado para la detecci&#243;n de la enfermedad&#46; El retraso diagn&#243;stico impacta en el pron&#243;stico de la enfermedad&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento se basa en el conocimiento de las alteraciones endoteliales asociadas a la HP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El mantenimiento del tono vascular&#44; la coordinaci&#243;n del crecimiento celular vascular&#44; el control de procesos inflamatorios e inmunol&#243;gicos y el mantenimiento del balance entre la actividad tromb&#243;tica y fibrinol&#237;tica est&#225;n regulados a trav&#233;s de mediadores&#59; la prostaciclina &#40;PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; es uno de ellos y tiene un papel importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se cuenta con algoritmos y recomendaciones de tratamiento internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5&#44;9</span></a>&#46; Las medidas adicionales engloban viajes&#44; actividad f&#237;sica&#44; rehabilitaci&#243;n supervisada&#44; control del embarazo&#44; prevenci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; apoyo psicosocial y tratamiento de soporte como anticoagulaci&#243;n&#44; oxigenoterapia y diur&#233;ticos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las l&#237;neas de tratamiento espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5&#44;9</span></a> incluyen 3 clases de medicamentos&#58; prostanoides &#40;epoprostenol&#44; beraprost&#44; treprostinil e iloprost&#41;&#44; antagonistas de los receptores de endotelina &#40;bosent&#225;n&#44; ambrisent&#225;n&#41; y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 &#40;sildenafil&#44; tadalafil&#44; vardenafil&#41;&#44; adem&#225;s de los bloqueadores de los canales del calcio &#40;nifedipina&#44; amlodipina y diltiacem&#41;&#44; limitados a pacientes denominados respondedores a maniobras de reto farmacol&#243;gico en el cateterismo cardiaco derecho&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos f&#225;rmacos se han utilizado para las entidades del grupo 1 &#40;HAP&#41; de manera primordial en clase funcional &#40;CF&#41; II a IV de la OMS&#47;WHO&#44; con diferentes dosis y v&#237;as de administraci&#243;n&#44; intravenosa &#40;iv&#41;&#44; oral&#44; subcut&#225;nea &#40;sc&#41; e inhalada &#40;inh&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5&#44;9&#44;10</span></a>&#46; Con este conocimiento&#44; la indicaci&#243;n de estos medicamentos se ha extrapolado a otras formas de HP&#46; Pueden ser administrados como monoterapia&#44; tratamiento combinado de acuerdo al mecanismo de acci&#243;n o incluso utilizando combinaciones con 3 f&#225;rmacos&#44; pr&#225;ctica a&#250;n no sustentada en gu&#237;as de tratamiento&#46; Ante el deterioro cl&#237;nico y como puente a trasplante pulmonar se ha utilizado la septostom&#237;a auricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#44;12</span></a>&#44; que consiste en la apertura de una comunicaci&#243;n entre ambas aur&#237;culas&#46; El objetivo es descomprimir el VD&#59; la &#250;ltima opci&#243;n terap&#233;utica en estos pacientes es el trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;13</span></a> o de coraz&#243;n-pulm&#243;n&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los f&#225;rmacos clasificados como prostanoides&#44; la prostaciclina &#40;epoprostenol&#41; fue el primer vasodilatador pulmonar espec&#237;fico para el tratamiento de la HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Se administra en infusi&#243;n continua debido a su corto tiempo de acci&#243;n&#44; 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Su efecto hemodin&#225;mico fue la disminuci&#243;n de la PAP y la RVP&#44; sin embargo&#44; se le relacion&#243; con complicaciones debidas a la permanencia del cat&#233;ter central&#44; como la sepsis&#44; trombosis y rebote de la presi&#243;n pulmonar con el retiro del medicamento&#46; El cambio de v&#237;a de administraci&#243;n con el treprostinil subcut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a> mantuvo los efectos ben&#233;ficos previamente observados con el epoprostenol iv&#44; anul&#243; las complicaciones severas de la administraci&#243;n del epoprostenol&#44; pero el dolor en el sitio de aplicaci&#243;n&#44; infecci&#243;n local y sangrado fueron sus inconvenientes&#46; Con la finalidad de disminuir estas complicaciones se estudi&#243; la ruta inhalada&#44; adem&#225;s con el concepto de que el medicamento tendr&#237;a su acci&#243;n de manera m&#225;s espec&#237;fica al actuar en el &#243;rgano blanco&#46; Las diferencias cl&#237;nicas entre los prostanoides se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se comentan las caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas y cl&#237;nicas del iloprost-inh&#44; sus indicaciones cl&#237;nicas&#44; complicaciones&#44; la monoterapia y el tratamiento combinado secuencial&#59; y finalmente&#44; la repercusi&#243;n en la supervivencia de estos pacientes con el uso de prostanoides&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Generalidades del iloprost inhalado</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El iloprost es el an&#225;logo sint&#233;tico m&#225;s estable de la prostaciclina end&#243;gena PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; pertenece al grupo de los prostanoides y es clasificado como eicosanoide&#46; Tiene efecto similar a las hormonas y se forma por peroxidaci&#243;n regulada enzim&#225;ticamente de diversos &#225;cidos grasos no saturados C<span class="elsevierStyleInf">20</span>&#44; tal como el &#225;cido araquid&#243;nico y el &#225;cido dihomo-&#947;-linol&#233;nico&#46; El grupo de eicosanoides incluye otros compuestos generados por la ciclooxigenasa &#40;prostaglandinas&#44; tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span> y prostaciclina&#41; y lipoxigenasa &#40;leucotrieno&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;19&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene gran afinidad por el receptor de la prostaciclina y una alta estabilidad molecular&#46; La mayor vida media del iloprost resulta del hecho de que el grupo enol en el anillo superior de la PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> ha sido remplazado por un grupo metileno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El iloprost estimula la enzima adenilato-ciclasa al unirse a receptores espec&#237;ficos como la prostaglandina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y otros receptores que est&#225;n localizados en la superficie celular o el n&#250;cleo &#40;receptor de la prostaglandina E o receptor PPAR&#41;&#46; El resultado es el incremento en el nivel de adenosin-monofosfato-c&#237;clico &#40;AMPc&#41; y a trav&#233;s de este la inhibici&#243;n de la agregaci&#243;n plaquetaria y de las acciones relacionadas con la actividad tromb&#243;tica&#46; Este incremento en el nivel de AMPc en las c&#233;lulas musculares activa las bombas de calcio&#44; lo que lleva a este fuera de la c&#233;lula&#59; en adici&#243;n&#44; se abren los canales de potasio con lo que se provoca hiperpolarizaci&#243;n&#46; El AMPc activa las miosincinasas lo que produce vasodilataci&#243;n&#44; con reducci&#243;n de la resistencia vascular e incremento del flujo sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;23</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se muestra la v&#237;a de la prostaciclina en la HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibe la activaci&#243;n de las plaquetas en todos los estadios&#44; independientemente del tipo o variedad del est&#237;mulo&#44; y el efecto inhibitorio del iloprost es 10 veces m&#225;s potente que el de la PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; La inhibici&#243;n de la agregaci&#243;n plaquetaria es reversible y retorna a sus niveles originales aproximadamente una hora despu&#233;s de la infusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En a&#241;os recientes se han demostrado otros efectos del iloprost&#44; que incluyen a los macr&#243;fagos&#44; los monocitos y las c&#233;lulas T &#40;actuando como mediador&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El iloprost tiene una influencia protectora en la integridad del endotelio&#59; inhibe el proceso inflamatorio e influye en el remodelado vascular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Adicionalmente tiene efectos inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia y mediadores espec&#237;ficos como la trombina&#44; tromboxano&#44; angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y endotelina pueden inducir vasoconstricci&#243;n mediada por receptores de membrana y cascadas de se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La endotelina es secretada por c&#233;lulas endoteliales hacia el m&#250;sculo liso donde se liga a receptores espec&#237;ficos ET<span class="elsevierStyleInf">A</span> y ET<span class="elsevierStyleInf">B</span>&#46; Estos receptores pueden ser encontrados en cerebro&#44; ri&#241;&#243;n y pulm&#243;n de fetos humanos adultos y puede haber interacci&#243;n entre ellos&#46; Los receptores ET<span class="elsevierStyleInf">A</span> promueven la vasoconstricci&#243;n y la proliferaci&#243;n celular en diversos tejidos&#46; Los receptores ET<span class="elsevierStyleInf">B</span> estimulan la liberaci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico y prostaciclina e inhiben la expresi&#243;n de enzimas convertidoras de endotelina y la apoptosis&#59; adem&#225;s&#44; otra importante funci&#243;n que exhiben es la disminuci&#243;n de la endotelina circulante&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto de la HP&#44; en el lecho vascular pulmonar existe un desequilibrio entre el efecto de estos receptores&#44; por un lado la vasoconstricci&#243;n y proliferaci&#243;n celular&#44; y por otro la vasodilataci&#243;n y la apoptosis&#46; Se ha descrito la disminuci&#243;n de la sintetasa de prostaciclina as&#237; como de la expresi&#243;n de receptores de la prostaciclina endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46; En modelos realizados con ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span>&#44; se demostr&#243; la influencia inhibitoria de la prostaciclina sobre la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#59; este potente efecto se ha demostrado tambi&#233;n en modelos de HP por hipoxia en conejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La disminuci&#243;n de la endotelina intrapulmonar ha sido demostrada con el uso del iloprost-inh en 15 sujetos con HP de diferente etiolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Farmacocin&#233;tica y metabolismo</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de la aplicaci&#243;n iv del iloprost&#44; los niveles plasm&#225;ticos caen en 2 fases&#46; La primera fase depende de la distribuci&#243;n del agente en el organismo y corresponde a 2&#46;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; la segunda fase muestra el metabolismo del iloprost por &#946;-oxidaci&#243;n y su vida media es de 26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#46;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Aproximadamente el 70&#37; de los metabolitos principales son eliminados a trav&#233;s del ri&#241;&#243;n como &#225;cido glucur&#243;nico y&#47;o conjugados de &#225;cido sulf&#250;rico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biodisponibilidad del f&#225;rmaco es del 100&#37; por v&#237;a intravenosa&#59; en modelos experimentales en conejo se han estudiado 2 dosis inhaladas &#40;75 y 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#41; su biodisponibilidad fue de 63&#37; y 14&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#59; la mayor dosis no llev&#243; a mayor perfusi&#243;n del medicamento&#44; mecanismo a&#250;n no definido&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estudiado c&#225;lculos farmacocin&#233;ticos concernientes a la aplicaci&#243;n inhalada del iloprost en humanos comparando 3 tipos de nebulizadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La efectividad &#40;el reservorio o la dosis nebulizada insertada en la boca&#41; vari&#243; entre un 13 y 25&#37;&#59; para prop&#243;sitos de investigaci&#243;n fue hecho un ajuste para los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g en la boquilla&#46; Los tiempos de inhalaci&#243;n se mantuvieron entre 10 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#59; solo se requirieron algunos minutos para detectar niveles en el suero&#46; La concentraci&#243;n m&#225;xima despu&#233;s de la inhalaci&#243;n mostr&#243; tener un rango de 65 a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml&#46; Este valor fue alcanzado hacia el final de la inhalaci&#243;n y cay&#243; de forma r&#225;pida&#44; con una vida media que fluctu&#243; de 6&#46;5 a 9&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nebulizadores adecuados para la inhalaci&#243;n de iloprost deben administrar 2&#46;5 o 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g a trav&#233;s de la boquilla en un tiempo aproximado de 4 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; La mediana del di&#225;metro aerodin&#225;mico de masa del aerosol debe estar entre 1 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Indicaciones del iloprost inhalado en la hipertensi&#243;n arterial pulmonar</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gu&#237;as internaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a> lo recomiendan como monoterapia o en terapia secuencial combinada en pacientes con CF-III y CF-IV de la OMS&#47;WHO con respuesta sub&#243;ptima&#46; El iloprost-inh ha sido aprobado para su uso en la HAP por diferentes agencias encargadas de regular su uso&#58; Europa &#40;EMEA&#41; 2003&#44; EE&#46; UU&#46; &#40;Food and Drug Administration &#91;FDA&#93;&#41; 2004 y Australia &#40;Administraci&#243;n Australiana de Buenas Terap&#233;uticas&#41; 2004&#46; En M&#233;xico se ha aprobado por la Comisi&#243;n Federal para la Protecci&#243;n contra Riesgos Sanitarios&#44; M&#233;xico &#40;COFEPRIS&#41; para el tratamiento de&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HAP idiop&#225;tica e HAP familiar&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo e HAP asociada a f&#225;rmacos o toxinas&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HP debida a enfermedad emb&#243;lica y&#47;o tromb&#243;tica cr&#243;nica donde la cirug&#237;a no es una opci&#243;n viable de tratamiento&#46;</p></li></ul></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gu&#237;as de referencia nacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> lo mencionan como uno de los f&#225;rmacos para realizar el reto farmacol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> durante el cateterismo cardiaco derecho y determinar si existe o no un componente reversible del lecho vascular pulmonar en pacientes con HAP idiop&#225;tica&#46; Es similar a la adenosina iv pero mejor tolerado&#44; adem&#225;s con su uso se ha identificado a pacientes que pueden ser respondedores a medicamentos bloqueadores de los canales del calcio a largo plazo&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta la indicaci&#243;n en t&#233;rminos de su aplicaci&#243;n&#44; el iloprost-inh se distribuye en ampolletas de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml a raz&#243;n de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; y la prescripci&#243;n ser&#225; de 6 a 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhalaciones&#47;d&#237;a mediante un nebulizador&#46; La duraci&#243;n en cada nebulizaci&#243;n es de 10 a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; La dosis puede ser individualizada&#46; En algunos casos como en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">A</span>erosolized <span class="elsevierStyleItalic">I</span>loprost <span class="elsevierStyleItalic">R</span>andomized <span class="elsevierStyleItalic">S</span>tudy <span class="elsevierStyleItalic">G</span>roup &#40;AIR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> la dosis se individualiz&#243; durante los primeros 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Efectos ben&#233;ficos</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos ben&#233;ficos de la vasodilataci&#243;n de la circulaci&#243;n pulmonar relacionados con el uso del iloprost-inh reportados han sido disminuci&#243;n de la PAP-m&#44; RVP y mejor&#237;a del GC&#44; como fue mostrado en el estudio con 35 pacientes con HAP idiop&#225;tica donde se demostr&#243; mayor efectividad al inhalar iloprost &#40;14-17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; que &#243;xido n&#237;trico &#40;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este efecto hemodin&#225;mico en condici&#243;n aguda se mantuvo durante 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a diferencia de lo ocurrido con el &#243;xido n&#237;trico&#46; Estos f&#225;rmacos se consideran vasodilatadores pulmonares selectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Al comparar el epoprostenol iv con el iloprost-inh se observ&#243; que ambos tuvieron efectos hemodin&#225;micos similares&#44; sin embargo&#44; la diferencia estuvo en el tiempo&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min vs&#46; 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; respectivamente&#59; asimismo se evidenci&#243; una baja incidencia de efectos secundarios con el iloprost debido a su acci&#243;n directa &#243;rgano-espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros efectos ben&#233;ficos se han expresado en la capacidad de ejercicio&#44; CF e intercambio gaseoso&#58; saturaci&#243;n arterial de ox&#237;geno y saturaci&#243;n venosa central de ox&#237;geno &#40;SvcO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con dosis bajas de iloprost-inh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> &#40;2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; 6 veces al d&#237;a&#44; despu&#233;s de 24 semanas de tratamiento se observ&#243; mejor&#237;a de la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;de 356<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m a 414<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span>001&#41; y de la CF &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;006&#41;&#59; el GC&#44; &#237;ndice cardiaco y la SvcO<span class="elsevierStyleInf">2</span> mejoraron en la CF-II pero no en la CF-III ni en la CF-IV&#46; Con ello se reafirma la importancia del diagn&#243;stico oportuno con el objetivo de un tratamiento temprano&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Seguridad y eficacia</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su forma de administraci&#243;n a diferencia de otras prostaciclinas an&#225;logas &#40;epoprostenol iv&#44; treprostinil subcut&#225;neo&#41; es diferente &#40;por inhalaci&#243;n&#41; lo que conlleva menor frecuencia de eventos secundarios &#40;hipotensi&#243;n arterial sist&#233;mica&#44; taquifilaxia y rebote de la PAP con el retiro&#41; relacionados con la administraci&#243;n sist&#233;mica de otros f&#225;rmacos an&#225;logos de la prostaciclina como el epoprostenol&#44; como fue demostrado cuando se compar&#243; el iloprost-inh vs&#46; epoprostenol iv en pacientes con HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Debido a estas caracter&#237;sticas de administraci&#243;n se hace posible su empleo como monoterapia en pacientes graves en CF-IV y falla del VD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; en terapia largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;38</span></a> e incluso en terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5&#44;19&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad del iloprost-inh fueron obtenidos de 215 pacientes con HAP en un estudio de 12 semanas y 2 brazos de extensi&#243;n a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los pacientes inhalaron iloprost una vez al d&#237;a durante m&#225;s de 3 a&#241;os&#46; La mediana de semanas de exposici&#243;n fue de 15 semanas&#59; 40 pacientes completaron 12 meses de la fase abierta del protocolo tratados con iloprost&#46; La frecuencia de eventos adversos &#40;EA&#41; serios reportados incluyeron falla del VD&#44; 4 &#40;4&#37;&#41; y s&#237;ncope&#44; 5 &#40;5&#37;&#41;&#46; EA&#58; tos&#44; 39 &#40;38&#46;6&#37;&#41;&#59; cefalea &#40;29&#46;7&#37;&#41;&#59; rubor facial&#44; 27 &#40;26&#46;7&#37;&#41;&#59; s&#237;ndrome gripal&#44; 14 &#40;13&#46;9&#37;&#41;&#59; edema perif&#233;rico&#44; 13 &#40;12&#46;9&#37;&#41;&#59; dolor de mand&#237;bula&#44; 12 &#40;11&#46;9&#37;&#41;&#59; hipotensi&#243;n arterial&#44; 11 &#40;10&#46;9&#37;&#41;&#59; diarrea&#44; 9&#40;8&#46;9&#37;&#41;&#59; v&#233;rtigo&#44; 7 &#40;6&#46;9&#37;&#41;&#59; y otros como taquicardia&#44; disnea&#44; edema perif&#233;rico&#44; falla renal e insuficiencia cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">S</span>afety and pilot efficacy <span class="elsevierStyleItalic">T</span>rial in combination with bosentan for <span class="elsevierStyleItalic">E</span>valuation in <span class="elsevierStyleItalic">P</span>ulmonary arterial hypertension &#40;STEP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> de terapia combinada a largo plazo donde los pacientes que ya tomaban un antagonista de los receptores de las endotelinas &#40;bosent&#225;n&#41; recibieron iloprost-inh&#44; la seguridad fue consistentemente similar al estudio previo de fase 3 en el que los pacientes recibieron Iloprost-inh como monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> m&#225;s frecuentes fueron cefalea&#44; vasodilataci&#243;n facial y dolor de mand&#237;bula&#46; Hubo s&#237;ncope sin secuelas y no requirieron tratamiento&#44; uno en el grupo con iloprost-inh y 2 en el grupo placebo&#46; Pacientes 5&#47;35 &#40;14&#37;&#41; en el grupo de Iloprost-inh vs&#46; 7&#47;32 &#40;22&#37;&#41; del grupo placebo experimentaron 12 EA serios que incluyeron deterioro de la HP que requirieron hospitalizaci&#243;n en 4&#44; falla del VD uno del grupo placebo y uno con anemia por lo cual se les retir&#243; del estudio&#59; en el grupo iloprost-inh hubo cefalea en 2 pacientes&#44; uno requiri&#243; salir del estudio&#44; y sangrado rectal en 2&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del estudio con bajas dosis de iloprost &#40;2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> 62 pacientes entraron al estudio&#59; fueron retirados del estudio 14 &#40;22&#46;6&#37;&#41; de estos&#58; 8 por deterioro cl&#237;nico&#44; 4 por cambio de protocolo y 2 se perdieron durante el seguimiento&#46; Trece pacientes tuvieron 29 EA durante el per&#237;odo del estudio&#46; Ocho tuvieron uno o m&#225;s EA&#58; 10 vasodilataci&#243;n facial&#44; tos 6&#44; hipotensi&#243;n arterial sist&#233;mica 4&#44; cefalea 4&#44; anorexia 3&#44; distensi&#243;n abdominal uno y sensaci&#243;n de tensi&#243;n en el t&#243;rax otro&#46; La mayor&#237;a de estos EA serios fueron de leves a moderados y generalmente desaparecieron pocos d&#237;as despu&#233;s del inicio de la inhalaci&#243;n&#46; Sin embargo la anorexia&#44; la distensi&#243;n abdominal y la sensaci&#243;n de tensi&#243;n tor&#225;cica fueron relativamente importantes durante meses y limitados a la inhalaci&#243;n diaria&#46; Ninguno de estos eventos caus&#243; el t&#233;rmino del estudio&#46; Entre 8 pacientes con deterioro cl&#237;nico&#44; 4 murieron por falla del VD&#44; 3 tuvieron s&#237;ntomas de falla del VD por lo que se increment&#243; la dosis de iloprost o se inici&#243; tratamiento combinado&#44; y un paciente requiri&#243; trasplante pulmonar&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Desventaja</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su desventaja frente a otros medicamentos de la misma clase &#40;an&#225;logos de la prostaciclina&#41; como el epoprostenol iv o el treprostinil subcut&#225;neo&#44; es que requiere ser inhalado de manera frecuente para mantener el efecto &#40;6 a 9 veces al d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5&#44;10&#44;19&#8211;21</span></a>&#46; Esta desventaja parece disminuida por la menor frecuencia de eventos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Iloprost inhalado a largo plazo</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio multic&#233;ntrico&#44; doble ciego&#44; aleatorizado&#44; placebo-controlado &#40;AIR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> fueron aceptados 203 pacientes&#44; clasificados como HAP idiop&#225;tica&#44; HAP asociada a enfermedades de la col&#225;gena e HP tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#46; Se les trat&#243; con 6-9 inhalaciones diarias de 2&#46;5-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;iloprost vs&#46; placebo&#46; Hubo mejor&#237;a en la CF y en la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a los 3 meses de tratamiento&#46; En el punto final combinado de deterioro cl&#237;nico y muerte&#44; el brazo de iloprost tuvo mejores resultados que el grupo placebo&#46; El grupo con HAP idiop&#225;tica fue el m&#225;s beneficiado en la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; adem&#225;s no hubo diferencias entre los tipos de HAP para llegar al punto final combinado de acuerdo al modelo de regresi&#243;n log&#237;stica&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio a largo plazo con iloprost<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; se incluyeron 63 pacientes diferentes a los del estudio AIR&#44; el tipo de HAP fue diversa&#44; 52 entraron a la fase de largo plazo&#44; y de estos&#44; 36 &#40;69&#37;&#41; completaron los 2 a&#241;os del estudio&#46; Se encontr&#243; beneficio hemodin&#225;mico&#44; CF&#44; ejercicio&#44; estabilizaci&#243;n de la escala de disnea de Mahler y mejor&#237;a de la calidad de vida evaluada a trav&#233;s de la escala visual an&#225;loga EuroQoL-VAS&#46; Un 50&#37; del grupo total tuvo EA serios balanceados en ambos brazos&#44; estos fueron tos&#44; vasodilataci&#243;n&#44; edema perif&#233;rico&#44; dolor de t&#243;rax&#44; cefalea y falla cardiaca derecha&#46; Durante los primeros 3 meses la frecuencia de EA serios fue similar en ambos brazos&#58; 23&#37; iloprost-inh vs&#46; placebo &#40;21&#37;&#41;&#59; a los 2 a&#241;os la frecuencia de EA serios fue de un 57&#37;&#59; los m&#225;s frecuentes fueron la falla cardiaca derecha&#44; la muerte y la cirug&#237;a&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> estimada a los 2 a&#241;os fue del 91&#46;4&#37; &#40;81-100&#37;&#44; IC 95&#37;&#41; para los pacientes con HAP idiop&#225;tica&#59; para los otros grupos de HAP fue del 61&#46;9&#37; &#40;41-83&#37;&#44; IC 95&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con estos 2 trabajos se demostr&#243; la eficacia y seguridad del iloprost-inh a corto y largo plazo en pacientes con HAP&#46; Otros estudios han reportado resultados similares&#46; En el estudio monoc&#233;ntrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> con 24 pacientes con HAP idiop&#225;tica&#44; quienes recibieron tratamiento durante 12 meses con iloprost-inh a raz&#243;n de 100 a 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; se apreci&#243; mejor&#237;a hemodin&#225;mica y en la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Estos datos son diferentes a los de otro estudio en el que no se apreci&#243; la mejor&#237;a hemodin&#225;mica en 15&#47;18 pacientes con HAP idiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En el trabajo multic&#233;ntrico de Berl&#237;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> que incluy&#243; a 81 pacientes&#44; 64 fueron de HAP idiop&#225;tica&#44; 59 recibieron tratamiento con iloprost-inh durante m&#225;s de 24 meses y el principal efecto obtenido fue el mantenimiento de la estabilidad cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio alem&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> con 19 pacientes con HAP&#44; 12&#47;19 de ellos con HAP idiop&#225;tica y falla del VD&#44; hubo mejor&#237;a inicial&#44; se continu&#243; el tratamiento de 100 a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#59; a los 3 meses hubo mejor&#237;a hemodin&#225;mica y de la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; 4 pacientes fallecieron &#40;21&#37;&#41;&#46; En otro trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> se incluy&#243; a 12 pacientes con HAP&#44; 7&#47;12 de ellos con HP tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#44; se les administr&#243; iloprost 100-150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a y fueron tratados durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 meses&#59; no se observ&#243; mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; y la mayor&#237;a de los pacientes terminaron tratamiento por deterioro hemodin&#225;mico y cl&#237;nico&#46; De manera retrospectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> se estudiaron 37 pacientes con HAP en 11 centros&#46; Se cambiaron de epoprostenol iv o treprostinil subcut&#225;neo a iloprost-inh&#46; Al a&#241;o&#44; 78&#46;4&#37; permanec&#237;an con terapia inhalada y el 81&#46;1&#37; estuvieron libres de deterioro cl&#237;nico&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Iloprost inhalado en terapia combinada</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta insuficiente a la monoterapia en HAP es habitualmente la indicaci&#243;n para iniciar la administraci&#243;n de un segundo medicamento&#46; Otra posibilidad tal vez menos utilizada es la de usar 2 f&#225;rmacos de manera simult&#225;nea&#46; No hay una recomendaci&#243;n espec&#237;fica en la literatura de cu&#225;ndo usar una combinaci&#243;n espec&#237;fica y cu&#225;l ser&#237;a la m&#225;s id&#243;nea&#46; Debido a esto las gu&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a> de tratamiento son cautas en esta recomendaci&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; la combinaci&#243;n a utilizar depende del criterio m&#233;dico y de la disponibilidad de f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio STEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> fue el segundo ensayo cl&#237;nico controlado de tratamiento combinado con prostanoides y el primero que a&#241;adi&#243; iloprost-inh a tratamiento previo con bosent&#225;n en pacientes con HAP&#46; La dosis del iloprost inhalado fue de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inhalaci&#243;n o placebo&#46; Se incluyeron 67 pacientes&#44; el 55&#37; con HAP idiop&#225;tica&#44; el 45&#37; con enfermedad sist&#233;mica o cardiopat&#237;a cong&#233;nita corregida&#44; el 97&#37; en CF-III<span class="elsevierStyleSmallCaps">&#59;</span> y se les administraron 6 inhalaciones al d&#237;a durante 12 semanas&#46; El tiempo m&#237;nimo en tratamiento con bosent&#225;n fue de 4 meses&#46; Al final del estudio los pacientes del grupo iloprost caminaron m&#225;s&#44; tuvieron mejor CF y par&#225;metros hemodin&#225;micos&#44; y mayor tiempo hasta empeoramiento cl&#237;nico que los del grupo placebo&#46; Los efectos secundarios atribuibles al iloprost-inh&#44; como el enrojecimiento facial&#44; cefalea y las artralgias&#44; fueron m&#225;s frecuentes en los pacientes que recibieron iloprost-inh&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencias en cuanto a efectos secundarios y anomal&#237;as graves de laboratorio entre ambos grupos&#46; Debido a este estudio&#44; la FDA de los EE&#46; UU&#46; reconoci&#243; en el a&#241;o 2005 esta combinaci&#243;n para el tratamiento de la HAP&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta asociaci&#243;n de un prostanoide &#40;iloprost o beraprost&#41; y un antagonista de los receptores de endotelina &#40;bosent&#225;n&#41; en otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> evidenci&#243; mejor&#237;a en la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a los 3 meses de haberse iniciado el tratamiento combinado&#46; La combinaci&#243;n fue bien tolerada por todos los pacientes&#46; El tratamiento con bosent&#225;n a&#241;adido a los prostanoides de base proporcion&#243; un incremento en el consumo pico de ox&#237;geno&#44; as&#237; como mejor&#237;a en el umbral anaer&#243;bico&#44; pulso pico de ox&#237;geno y de la presi&#243;n arterial sist&#243;lica sist&#233;mica durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar&#46; No se observaron episodios de hipotensi&#243;n o s&#237;ncope&#46; Sin embargo&#44; en un ensayo realizado en Alemania<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; similar al estudio STEP&#44; en donde se plane&#243; incluir una muestra de 72 pacientes&#44; se finaliz&#243; pronto dado que en un an&#225;lisis intermedio con 40 pacientes no se observaron diferencias entre los 2 grupos&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 &#40;sildenafil oral&#41; y un prostanoide &#40;iloprost-inh&#41; es otra de la que se dispone de informaci&#243;n&#46; Para comparar los efectos del iloprost-inh&#44; sildenafil oral o la combinaci&#243;n de ambos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> en los par&#225;metros hemodin&#225;micos pulmonares y sist&#233;micos en pacientes con HP primaria se estudiaron 5 pacientes con HAP idiop&#225;tica en CF-III o CF-IV&#59; 4 pacientes recib&#237;an previamente iloprost-inh durante 2 a 4 a&#241;os&#46; Los resultados demostraron que&#58; 1&#46; iloprost-inh redujo la PAP-m &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&#44; con un descenso posterior a la primera inhalaci&#243;n de 9&#46;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; alcanzando un efecto m&#225;ximo a los 15-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;&#8722;17&#46;1&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;025&#41; y volviendo a los valores basales a los 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Iloprost redujo en un 43&#46;8&#37; la RVP &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41; con un consecuente aumento en el GC del 43&#46;6&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;05&#41; y un incremento de la SvcO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; No hubo retorno completo al valor basal de la RVP transcurridos 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min desde su administraci&#243;n&#46; 2&#46; Sildenafil redujo la PAP-m &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;01&#41; en 6&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg &#40;&#8722;12&#46;6&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;005&#41; con un efecto m&#225;ximo tras la primera dosis&#46; Las dosis de sildenafil administradas posteriormente no produjeron una reducci&#243;n acumulativa en la PAP-m durante el per&#237;odo de observaci&#243;n de 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; La RVP se redujo en un &#8722;21&#46;8&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;03&#41; tras la primera dosis&#46; Tampoco hubo un descenso adicional de la RVP despu&#233;s de las administraciones consecutivas de sildenafil&#46; 3&#46; La combinaci&#243;n de iloprost y sildenafil redujo la PAP-m a 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg &#40;&#8722;24&#46;7&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;02&#41; respecto al valor basal&#46; Los valores de PAP-m continuaron por debajo de los valores basales en 4 pacientes despu&#233;s de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de observaci&#243;n &#40;&#8722;1&#44;3&#37;&#41;&#46; La RVP se redujo en &#8722;43&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;02&#41;&#44; sin volver a los valores basales a los 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; El GC aument&#243; independientemente de la frecuencia cardiaca en un 22&#46;5&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;03&#41; y la SvcO<span class="elsevierStyleInf">2</span> aument&#243;&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sildenafil redujo de forma constante los valores medios de PAP y RVP&#44; con una mejora adicional despu&#233;s de la inhalaci&#243;n de iloprost&#46; Estos datos sugieren que el iloprost-inh puede ser un adyuvante de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de la HP&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar la eficacia y la seguridad de sildenafil oral en monoterapia o en combinaci&#243;n con iloprost-inh en el tratamiento de la HP se dise&#241;&#243; un ensayo cl&#237;nico prospectivo&#44; abierto&#44; comparativo&#44; aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; en el que se compararon diversas dosis de sildenafil oral en monoterapia o asociado con iloprost-inh y un grupo control con &#243;xido n&#237;trico&#46; Se estudiaron 30 pacientes&#44; 10&#47;30 con HAP idiop&#225;tica&#44; 13&#47;30 con HP tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#44; y otras diversas&#44; todos ellos en CF-III o CF-IV&#46; Los resultados mostraron que el tratamiento m&#225;s eficaz con respecto a la potencia vasodilatadora pulmonar fue el de sildenafil 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>iloprost 2&#46;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#44; seguido de sildenafil 12&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>iloprost 2&#46;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#44; por encima de iloprost o sildenafil 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en monoterapia y finalmente sildenafil 12&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y &#243;xido n&#237;trico&#46; En comparaci&#243;n con la monoterapia&#44; la combinaci&#243;n de sildenafil e iloprost aument&#243; la vasodilataci&#243;n pulmonar&#44; redujo la RVP &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41; y aument&#243; el &#237;ndice cardiaco &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;&#46; La reducci&#243;n m&#225;xima de la RVP fue del 44&#46;2&#37; con la dosis de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sildenafil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>iloprost&#46; Los efectos de &#243;xido n&#237;trico desaparecieron en 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#59; los de iloprost en monoterapia se mantuvieron durante 60-90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; mientras que con sildenafil oral el efecto alcanz&#243; una meseta a los 45-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min pero persisti&#243; a los 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; El resultado del tratamiento combinado se mantuvo hasta m&#225;s all&#225; de los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; No hubo EA durante el tratamiento combinado&#46; En conclusi&#243;n&#44; en combinaci&#243;n con iloprost-inh&#44; el sildenafil tiene un efecto hemodin&#225;mico sin&#233;rgico&#46; Esta combinaci&#243;n consigue una importante vasodilataci&#243;n pulmonar en pacientes con HAP o tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos mismos investigadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> publicaron posteriormente los resultados cl&#237;nicos de 14 pacientes en tratamiento con iloprost-inh&#44; en quienes se hab&#237;a comprobado deterioro de la capacidad de ejercicio&#46; Se a&#241;adi&#243; sildenafil oral al tratamiento&#44; con lo cual mejor&#243; de forma significativa su CF&#44; y esta mejor&#237;a se mantuvo al menos por un a&#241;o&#46; Durante este per&#237;odo hubo 2 muertes por neumon&#237;a que no fueron atribuidas al tratamiento&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudiaron 8 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> con HAP en CF-IV y en falla cardiaca&#44; 4 de ellos candidatos a trasplante pulmonar&#46; Como una alternativa al epoprostenol iv se utiliz&#243; la combinaci&#243;n de iloprost-inh y sildenafil&#46; A los 3 meses de tratamiento hubo mejor&#237;a en la CF y la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min mejor&#243;&#44; de no poder caminar a andar 322<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; La supervivencia a uno y 5 a&#241;os fue del 100 y 75&#37; respectivamente&#46; De los candidatos a trasplante pulmonar&#44; a uno se le realiz&#243; 6&#46;8 a&#241;os despu&#233;s y uno muri&#243; 1&#46;2 a&#241;os despu&#233;s de iniciado el tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Supervivencia con monoterapia y tratamiento combinado</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el metaan&#225;lisis publicado en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> se evaluaron en 18 a&#241;os &#40;1990-2008&#41; 23 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; 8 incluyeron f&#225;rmacos prostanoides y uno iloprost-inh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La HAP idiop&#225;tica fue la entidad que m&#225;s se estudi&#243; y predomin&#243; la CF-III&#46; El total de pacientes incluidos en este metaan&#225;lisis fue de 3&#44;140&#59; la mortalidad global en el grupo con tratamiento fue del 1&#46;54 vs&#46; 3&#46;80&#37; placebo en 14&#46;3 semanas promedio&#46; El riesgo relativo acumulado estim&#243; una reducci&#243;n del 43&#37; de muerte para el grupo con tratamiento&#44; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;023&#41;&#46; Con todo esto se puede concluir que el tratamiento espec&#237;fico con monoterapia con f&#225;rmacos prostanoides de manera global disminuy&#243; la mortalidad en este grupo de pacientes&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> se public&#243; otro metaan&#225;lisis donde se identificaron 1&#44;541 trabajos y res&#250;menes&#44; se aceptaron para an&#225;lisis 24 art&#237;culos con 3&#44;758 pacientes&#44; de los cuales 11 correspondieron a prostanoides &#40;an&#225;logos de las prostaciclinas&#41; con 1&#44;404 pacientes&#46; Los datos se agruparon en 3 clases de medicamentos&#58; prostanoides&#44; antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5&#46; La mortalidad en el brazo control fue del 4&#46;2&#37;&#44; con un tiempo de estudio de 14&#46;9 semanas promedio&#46; Hubo beneficio en cuanto a mortalidad en el grupo de prostanoides &#40;RR 0&#46;49 &#91;IC 0&#46;29 a 0&#46;82&#93;&#41; beneficio que no fue observado con las otras l&#237;neas de tratamiento&#46; La reducci&#243;n de la mortalidad fue del 51&#37; &#40;RR 0&#46;49&#44; IC 0&#46;29 a 0&#46;82&#41;&#46; Los 3 tipos de medicamentos tuvieron mejor&#237;a cl&#237;nica y hemodin&#225;mica y los EA con prostanoides incluyeron dolor de mand&#237;bula&#44; diarrea&#44; edema perif&#233;rico&#44; cefalea y n&#225;useas&#46; En conclusi&#243;n&#44; los prostanoides disminuyeron la mortalidad y mejoraron m&#250;ltiples eventos cl&#237;nicos y hemodin&#225;micos&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 en otro metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> se valor&#243; si el tratamiento combinado podr&#237;a ser al menos igual que el tratamiento con monoterapia&#46; Se incluyeron 6 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados con 729 pacientes con un seguimiento de 12 a 16 semanas&#46; Al comparar el tratamiento de monoterapia con el combinado&#44; este &#250;ltimo &#40;no obstante evidenciar un modesto incremento en la caminata de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min al final del seguimiento&#41; no demostr&#243; disminuci&#243;n de la mortalidad&#44; admisiones hospitalarias por deterioro de la HAP&#44; escalar el tratamiento o de la clase funcional&#46; Se menciona la necesidad de m&#225;s estudios y mejor calidad en los datos&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El iloprost-inh es un medicamento an&#225;logo de la prostaciclina con efecto espec&#237;fico vasodilatador pulmonar de alrededor de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min posterior a su aplicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de su uso aceptado para el tratamiento de pacientes con HAP en CF-III y IV&#44; se ha aceptado para el reto farmacol&#243;gico en el cateterismo cardiaco derecho&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como monoterapia ha demostrado mejorar la hemodin&#225;mica pulmonar&#44; la capacidad de ejercicio y la calidad de vida a corto y largo plazo&#59; junto a otros prostanoides ha impactado con mayor tiempo de supervivencia&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible su uso en combinaci&#243;n con otros f&#225;rmacos vasodilatadores espec&#237;ficos pulmonares&#59; aunque ha mejorado la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente con HAP&#44; no se ha demostrado a&#250;n un efecto definido en la supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recibi&#243; patrocinio de ning&#250;n tipo para llevar a cabo este estudio&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Santos Mart&#237;nez ha sido invitado por Bayer de M&#233;xico como profesor para iloprost inhalado &#40;Ventavis&#174;&#41; y ribaroxavan &#40;Xarelto&#174;&#41;&#46; El Dr&#46; Bojorquez-Guerrero es Gerente M&#233;dico del &#225;rea cardiovascular&#44; de Bayer de M&#233;xico S&#46; A de C&#46;V&#46; DF&#46; M&#233;xico&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Treprostinil subcut&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Treprostinil inhalado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Beraprost oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AIR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TRIUMPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ALPHABET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de capacidad de ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de clase funcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a hemodin&#225;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n del tiempo para deterioro cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de supervivencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No probado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Principales complicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infecci&#243;n&#44; sepsis&#44; trombosis&#44; diarrea&#44; cefalea y enrojecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enrojecimiento y tos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dolor local severo&#44; enrojecimiento y cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tos&#44; cefalea&#44; mareo&#44; enrojecimiento&#44; diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cefalea&#44; dolor de mand&#237;bula&#44; vasodilataci&#243;n&#44; n&#225;useas&#44; diarrea&#44; mareo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 14059940
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.acmx.2014.01.003

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2024 Noviembre	44	1	45
2024 Octubre	543	6	549
2024 Septiembre	495	11	506
2024 Agosto	405	10	415
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2023 Noviembre	376	17	393
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2023 Julio	207	13	220
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2023 Mayo	193	5	198
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2016 Febrero	43	21	64
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2015 Agosto	59	6	65
2015 Julio	45	8	53
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