Modelo de evaluación de metabolismo y perfusión en el miocardio de rata mediante 18F-FDG, 1-11C-acetato, 13N-amoniaco y micro-tomografía por emisión de positrones (micro PET)

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Esto revela un cuadro dinámico y más significativo de los cambios progresivos en parámetros biológicos bajo estudio, así mismo es posible la valoración temporal de las respuestas terapéuticas, todo en el mismo animal y sin la necesidad de sacrificarlo. Con lo que se obtienen resultados de mejor calidad usando menos animales de experimentación. Al utilizar una menor cantidad de sujetos de investigación mediante técnicas de imagen molecular se atiende a cuestiones éticas relacionadas con el uso adecuado de animales de laboratorio.La tomografía por emisión de positrones (PET) ofrece la capacidad única de medir en forma no invasiva el flujo de substratos miocárdicos regionales y el índice de reacciones bioquímicas en mmol por minuto por gramo de miocardio. Mientras que este aspecto es verdaderamente único, la PET ofrece otras capacidades adicionales, como por ejemplo la evaluación o cuantificación del flujo sanguíneo miocárdico regional.1En las últimas décadas la incidencia de enfermedades cardiovasculares ha aumentado de manera drástica, especialmente en los países en vías de desarrollo, donde el estilo de vida está presentando una tendencia de comportamiento similar al de los países de primer mundo, tanto en hábitos dietéticos (mayor prevalencia de obesidad en gente joven) como el sedentarismo. Estadísticas del INEGI informaron para fines del 2006 como la principal causa de muerte en México a la cardiopatía isquémica (CI) y en éste rubro el infarto al miocardio (IAM), con un promedio de 40 a 60 mil defunciones al año, especialmente en personas mayores de 65 años, seguida de padecimientos crónico-degenerativos como la diabetes mellitus y después los padecimientos oncológicos.En muchas ocasiones la enfermedad se manifiesta de manera inesperada, ya sea por infarto agudo de miocardio o bien por muerte súbita sin antecedentes clínicos relevantes, sin embargo, en otros casos, puede pasar inadvertido especialmente en pacientes diabéticos. Con base en lo anterior, el diagnóstico se ha dirigido hacia una detección precoz con el fin de intervenir la enfermedad en fases tempranas.Actualmente se cuenta con una amplia gama de estudios tanto no invasivos como invasivos para el diagnóstico de la CI, entre los más importantes se cuenta con la Ecocardiografía, la tomografía vascular contrastada, la resonancia magnética (RM), la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), la angiografía coronaria y la PET. La utilidad en el diagnóstico de la isquemia miocárdica por las diferentes técnicas de imagen anteriormente mencionadas, ha sido reportada en múltiples estudios, compitiendo por certeza diagnóstica en la determinación del tejido viable tras un evento de infarto miocárdico.2-6La reciente puesta en operación del sistema de Micro-PET en la unidad PET-CT de la UNAM, primer equipo en su tipo en América Latina permite la realización de estudios de imagen nuclear en animales de experimentación, facilitando así la profundización en el conocimiento científico a varios niveles. Es fundamental la realización de evaluaciones miocárdicas en modelos animales que fijen las bases para el posterior estudio de fisiopatologías específicas, así como sus posibles tratamientos. Metabolismo glucolítico cardiaco y su evaluación con 18F-FDGEl mantenimiento homeostático de los niveles de glucosa sanguínea es fundamental para la vida de los organismos mamíferos. La glucosa es el sustrato más confiable para la producción energética en el corazón debido a que su concentración plasmática se mantiene dentro de un estrecho rango. La importancia del metabolismo de la glucosa vía glicolisis ha sido considerada al evaluar el miocardio isquémico e hipertrofiado,7-10 pero el metabolismo aeróbico de la glucosa para el mantenimiento de la función contráctil normal ha recibido menos atención, principalmente debido al hecho bien conocido de que los ácidos grasos son, en condiciones normales, el principal sustrato para la producción energética del corazón.8,11,12El corazón es un órgano "omnívoro" que funciona mejor cuando éste oxida diferentes sustratos simultáneamente.13El azúcar simple D-glucosa es la molécula orgánica más abundante en la naturaleza. La glucosa que es utilizada por el corazón, proviene ya sea de la circulación sanguínea o de los almacenes intracelulares de glucógeno. El transporte de la glucosa hacia el interior de la célula miocárdica es regulado por transportadores específicos. La glucosa intracelular es rápidamente fosforilada y se convierte en sustrato adecuado para la glucólisis, la síntesis de glucógeno o la síntesis de ribosa. Tras incorporarse a la vía glucolítica, la glucosa es transformada en última instancia en piruvato, el cual, es sustrato de vías metabólicas posteriores.La captación de glucosa, definida como el transporte y fosforilación de la misma, es medible mediante el análogo 18F-2-deoxi-2-fluoro-D-glucosa (18F-FDG) y PET. La PET con 18F-FDG se considera el estudio más sensible para el diagnóstico de viabilidad miocárdica debido a que detecta la actividad metabólica de la célula miocárdica. La 18F-FDG se inyecta por vía intravenosa y se incorpora a la célula cardiaca metabólicamente activa (células miocárdicas vivas) que preservan integridad de membrana y persistencia de los procesos bioquímicos. Comparado con las técnicas tradicionales de Cardiología Nuclear es aún más sensible, debido a que estas últimas exploran la perfusión de la célula miocárdica y no su actividad metabólica. Se ha demostrado que 40% a 50% de los pacientes considerados con necrosis sin tejido viable residual, por los estudios de medicina nuclear, poseen viabilidad cuando se les efectúa un estudio de PET con 18F-FDG.14Tras su administración, el transporte de la 18F-FDG se lleva a cabo por proteínas transportadoras de la familia GLUT, un sistema saturable estéreo-específico de transportadores.15-17 La GLUT-4 es la principal isoforma que se expresa en la superficie del miocardio adulto, es dependiente de insulina y se puede encontrar también en tejido adiposo.15 Además, la célula miocárdica expresa el transportador GLUT-1, que predomina en el miocardio fetal y presumiblemente es independiente de la acción de la insulina.16 La fosforilación de la glucosa por parte de la hexocinasa, es el primer paso regulatorio dentro del metabolismo glucolítico. El corazón presenta dos isoenzimas: la hexocinasa I que predomina en el corazón fetal y de recién nacido, y la hexocinasa II, regulada por insulina y predominante en el corazón adulto.18 Además de ingresar a la vía glucolítica, una fracción de la glucosa-6-fosfato es sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa cerca de 2% del volumen celular del miocardio adulto y aproximadamente 30% del miocito cardiaco fetal y del recién nacido.19 Contrario a lo que ocurre en hígado y músculo esquelético, el músculo cardiaco aumenta su contenido de glucógeno con el ayuno.20 Esto concuerda con el principio de que los ácidos grasos, principal sustrato energético miocárdico, inhiben la glucólisis en mayor medida que a la captación de glucosa, redirigiendo así a la glucosa hacia la síntesis de glucógeno. El almacenamiento de glucógeno se incrementa también por influencia de la insulina, debido a la estimulación simultánea del transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno.21 Así mismo, la glucogenogénesis se incrementa cuando el lactato actúa como principal sustrato energético del corazón.22-23La inhibición de la oxidación de glucosa por los ácidos grasos es un fenómeno bien conocido del metabolismo de los mamíferos. Los mecanismos implicados se definieron en estudios con corazones perfundidos, que llevaron a la formulación del "ciclo glucosa-ácidos grasos".11 Por otro lado, la glucosa también es capaz de inhibir la oxidación de ácidos grasos. La transferencia de los ácidos grasos activados hacia el interior de la mitocondria, donde ocurre la β-oxidación, es catalizada por la carnitinapalmitoil transferasa-1(CPT-1 y CPT-2). La tasa de oxidación de ácidos grasos es controlada por su tasa de transferencia hacia el interior mitocondrial a través de la CPT-1.12 Este último paso es inhibido por la malonil-CoA,24 formada a partir de acetil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa.25-26 Condiciones como un aumento en la concentración de glucosa o lactato, o la adición de insulina, que incrementan la producción de acetil-CoA a partir de piruvato; estimulan la producción de malonil-CoA, inhibiendo así la β-oxidación.Los productos de la glucólisis ingresan posteriormente al ciclo de Krebs, donde convergen las vías metabólicas encaminadas a la oxidación de las moléculas combustibles para la producción de ATP a partir de acetil-CoA e incluyendo el reciclaje de CO2 y H2O.Metabolismo oxidativo cardiaco y su evaluación con 1-11C-acetatoEl corazón depende casi por completo en la oxidación aeróbica de sustratos para la generación del ATP necesario para el mantenimiento de su función contráctil. En el corazón normal, la demanda de oxígeno se encuentra en balance con el aporte del mismo, que es determinado por el flujo sanguíneo miocárdico y la extracción de oxígeno. Dicha extracción miocárdica de oxígeno es alta (~70%) en sujetos normales en reposo, presenta una variación importante durante el ejercicio y bajo diferentes patologías como enfermedad arterial coronaria, entre otras.27 Así mismo, el balance entre la demanda y el aporte de oxígeno se ve alterado en muchas enfermedades. En consecuencia, para un mejor entendimiento de la fisiopatología y la evaluación de posibles terapias, es importante medir además de la perfusión, el consumo miocárdico de oxígeno (MVO2), sobre todo a nivel regional.Con la introducción de la PET, se han desarrollado varios trazadores destinados a la cuantificación regional de perfusión y metabolismo miocárdicos. En las dos últimas décadas del siglo pasado, varios estudios determinaron que el PET con 1-11C-acetato provee una estimación acertada del MVO2 y la perfusión cardiaca.El MVO2 se puede dividir en dos componentes: el oxígeno necesario para la contracción (trabajo) y el necesario para los demás procesos en las células cardiacas, como conducción eléctrica y metabolismo basal. Se han descrito 9 determinantes del MVO2.28 Entre los más importantes se encuentran el desarrollo de tensión, la contractilidad y la frecuencia cardiaca. Estos determinantes de MVO2 determinan también el requerimiento de ATP, por lo que se podría asumir que el requerimiento de ATP es igual al requerimiento de oxígeno. El ATP se produce ya sea, a nivel de sustrato o por fosforilación oxidativa de ADP. La contribución de fosforilación a nivel de sustrato a la producción total de ATP es baja. La fosforilación oxidativa es el proceso de reducción de equivalentes mediante transferencia de electrones al oxígeno por una cadena de acarreadores, produciendo agua en el último paso. Este es el mecanismo principal de uso del oxígeno dentro de la célula, y el único mecanismo presente en el miocardio. Por lo tanto el MVO2 es idéntico al flujo a través de la fosforilación oxidativa.29Los equivalentes de reducción que participan en la fosforilación oxidativa, NADH + H+ y FADH2 acarrean electrones de procesos en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la glucólisis y la β-oxidación. La relación entre estos equivalentes de reducción derivados del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y los derivados de la glucólisis y la β-oxidación es relativamente estable. Esta relación es aproximadamente de 2:1 a favor del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Consecuentemente, cerca de dos terceras partes del oxígeno utilizado en la célula corresponde al utilizado en la reducción de los equivalentes derivados del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. La relación es dependiente de la longitud de la cadena de ácidos grasos usados por la célula. Los mamíferos utilizan principalmente cadenas de entre 16 y 18 C, resultando en un cambio máximo en la relación de 6%.El acetato, un ácido graso libre de dos carbonos, entra directamente al ciclo de los ácidos tricarboxílicos tras su conversión a acetil-CoA. Debido a esto, el acetato marcado puede ser utilizado para medir el flujo del ciclo, así como la producción de los equivalentes de reducción, que a su vez se encuentra acoplado firmemente al consumo de oxígeno, mismo que se puede estimar midiendo el flujo del acetato a través del ciclo de Krebs.El 1-11C-acetato es ampliamente usado como radiotrazador del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y así, del metabolismo oxidativo en general a nivel miocárdico.30 Este uso aprovecha el hecho de que la mayoría de los sustratos miocárdicos oxidables, incluyendo ácidos grasos, glucosa, lactato, piruvato, cuerpos cetónicos y algunos aminoácidos, son oxidados vía conversión a acetil-CoA y oxidación a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos.31 La relación entre el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la tasa de consumo de oxígeno miocárdico es similar para la mayoría de los sustratos.32 Se ha descrito que el acetato comparte un transportador monocarboxilato con lactato y piruvato a través de la membrana sarcolémica en corazones perfundidos de conejo33 y miocitos cardiacos de cobayo.34 Una vez transportado al interior de la célula, el C-1 acetato es activado fácilmente a C-1 acetil-CoA por la acetil-CoAsintetaza, localizada en la matriz mitocondrial35 y entonces es oxidado en el ciclo de Krebs. En el miocardio el acetato no es metabolizado por ninguna otra vía.36 A su paso por el ciclo, el carbono marcado se incorpora en distintas posiciones de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos.36-37En varios estudios se ha demostrado una estrecha correlación entre la tasa de aclaramiento miocárdico de C-1 acetato y el MVO2 en corazón perfundido de rata y miocardio canino bajo diferentes condiciones de flujo y metabolismo.36,38-41El acetato es extraído ávidamente por el tejido miocárdico, con fracciones de extracción in vivo en el rango de 65% a tasas de flujo fisiológicamente normales (~1 ml·g-1·min-1) a 47% bajo estado de hiperemia inducida con dipiramidol (~5 ml·g-1·min-1).42Contrario al 18F-FDG, la tasa de aclaramiento del 1-11C-acetato no tiene variación al modificar la disponibilidad de sustratos.43,44 Además, el aclaramiento de 1-11C-acetato ha resultado homogéneo en varios estudios cuyo objetivo fue buscar diferencias regionales en miocardio normal.40,42,45,46 Por lo que no se necesita estandarización metabólica.El rápido aclaramiento del 1-11C-acetato en su primera fase se correlaciona estrechamente con el consumo miocárdico de oxígeno en animales38,41,47 y en el hombre.42,48Debido a que se ha demostrado que la captación temprana de 1-11C-acetato es útil como índice indirecto de la tasa de perfusión miocárdica regional en pacientes estables con enfermedad arterial coronaria,49,50 un modelo simplificado para 1-11C-acetato proporcionaría información cuantitativa acerca del flujo sanguíneo miocárdico regional y el metabolismo oxidativo en un solo estudio PET con acetato.Flujo sanguíneo miocárdicoLos trazadores como el agua marcada con oxígeno-15 (H215O) y amoniaco marcado con nitrógeno-13 (13NH3) son los radiotrazadores más utilizados por PET para la cuantificación regional y absoluta del flujo sanguíneo. Los estudios comparativos realizados en flujo sanguíneo miocárdico utilizando cualquiera de estos trazadores tanto en reposo como durante vasodilatación coronaria inducida farmacológicamente son similares. El H215O tiene una extracción miocárdica completa que es independiente de flujo y del estado metabólico del miocardio; por otro lado, las imágenes obtenidas con 13NH3 son de mejor calidad.51 Ambos tienen vidas medias muy cortas, lo cual hace posible la medición repetitiva de diferentes parámetros durante una misma sesión de PET.Las imágenes de perfusión miocárdica mediante PET con 13N-amoniaco han mostrado ser un método altamente sensible (94% a 98%) y específico (95% a 100%) para la detección de enfermedad arterial coronaria, superior a SPECT tanto en precisión diagnóstica como en calidad de imagen.52Además, la elevada fracción de extracción del 13N-amoniaco permite identificar isquemia leve de manera más precisa en comparación con trazadores SPECT como el Tc-99m, cuya fracción de extracción es menor. La evaluación de la perfusión miocárdica es de gran relevancia en pacientes con CI, en los cuales es posible determinar no sólo el grado de isquemia miocárdica, sino también la medición cuantitativa del flujo sanguíneo regional y de la reserva de flujo coronario, pudiendo establecer el impacto funcional de las lesiones coronarias y del flujo colateral, con lo cual podemos realizar una estratificación pronóstica precisa en estos pacientes.53Asimismo, el estudio de perfusión miocárdica mediante PET con 13N-amoniaco permite la evaluación de distintas aproximaciones terapéuticas orientadas a mejorar la perfusión miocárdica que requieren una medición no invasiva y precisa del flujo sanguíneo miocárdico. MétodosAnimalesSe utilizaron ratas Wistar macho, con un peso de 300 a 350 gramos. Los animales fueron proporcionados por el bioterio central de la Facultad de Medicina, tras la aprobación de La Comisión de Investigación del MicroPet y La Comisión de Ética, ambas de la Facultad de Medicina de la UNAM. El manejo óptimo de los sujetos de experimentación se llevó a cabo con base en la Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999 "Especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de animales de laboratorio". Para el protocolo con 18F-FDG se utilizaron cinco ratas, ocho ratas en el caso de 1-11C-acetato y 10 animales para el protocolo con 13NH3. 18F-FDG (diseño de grupos)Para el estudio de metabolismo glucolítico los animales se estudiaron en tres diferentes protocolos, realizados en distintos tiempos (con al menos un día de diferencia entre cada uno), con el fin de establecerlos como sus propios controles. El diseño de los protocolos fue el siguiente: 1. Sin ayuno (libre acceso de comida y agua inmediatamente antes del estudio).2. Con ayuno (se restringió el acceso de comida ocho horas antes del estudio, solo con acceso de agua a libre demanda).3. Con ayuno más carga oral de glucosa (ayuno de ocho horas, con administración de glucosa al 50% vía oral, a dosis de 0.4 mg de glucosa por gramo de peso corporal, 30 minutos antes de la administración de la 18F-FDG). En cada protocolo se adquirieron dos rastreos PET de 30 minutos; el primero a los 30 minutos después de la administración de una dosis intraperitoneal de 370 - 555 MBq de 18F-FDG y el segundo rastreo a los 60 minutos, esto con el fin de determinar cuál de las dos adquisiciones presenta una mejor relación blanco-fondo, para la adecuada definición del miocardio ventricular. 1-11C-acetatoLos animales fueron divididos en dos grupos de igual número de animales. Se adquirieron cuatro estudios estáticos y cuatro estudios dinámicos.En el primer caso se administró una dosis de 370 - 555 MBq de 1-11C-acetato a través de la vena caudal, tras dos minutos se inició una adquisición de 30 minutos.Para el caso de la adquisición dinámica, se administró igual cantidad de radiotrazador vía intravenosa, se adquirió el estudio durante los 30 minutos inmediatos a la administración, con la siguiente secuencia: 24 imágenes X 5 s; 15 imágenes X 20 s; siete imágenes X 40 s; cinco imágenes X 96 s; cuatro imágenes X 150s. 13NH3Se adquirieron 10 rastreos estáticos de 15 minutos tras la administración intravenosa de 370 - 555 MBq de 13NH3El estudio de metabolismo glucolítico con 18F-FDG se llevó a cabo con los animales bajo condiciones de anestesia a dosis de 50 mg/Kg de pentobarbital vía intraperitoneal. En el resto de los estudios se utilizó isofluorano como anestésico a dosis de inducción de 4% y 1.5% a 2% de mantenimiento durante la realización de los estudios.Los animales se colocaron en posición supina con fijación externa de las cuatro extremidades. La cama fue centrada a la altura del corazón para obtener imágenes de tórax utilizando un apuntador láser. Se registró constantemente la frecuencia respiratoria y se monitoreó el estado anestésico durante el periodo de adquisición.Se utilizó un equipo microPET Focus 120 de tipo Concorde Microsystems LLC (SIEMENES Inc, Knoxville, TN) para la adquisición de las imágenes. El microPET cuenta con un anillo detector de 17.2 cm de diámetro, con un campo de visión (FOV, por sus siglas en inglés) transaxial de 112 mm y 18 mm en el eje axial. El equipo se encuentra conformado por un total de 13 384 cristales detectores de LSO (Ortosilicato de Lutecio) de 1.5 mm por 1.5 mm por 1.0 mm cada uno. La resolución intrínseca de los cristales en promedio es de 1.68 mm, con una resolución energética entre el 15% y 25% y un tiempo de resolución de 2.4 ns (nanosegundos) para fotones de 511 keV. Este equipo opera en modo 3D. La resolución espacial del equipo es de 0.5 a 1.3 mm al centro de la cama para imágenes reconstruidas y su resolución volumétrica es de 8 mm3, el pico absoluto de sensibilidad es de 7.1%. La tasa de conteo está en el orden de las 800 kcps (kilocuentas por segundo) a una dosis de 88 MBq de radiotrazador. 54,55 La reconstrucción de las imágenes se realizó con el algoritmo FBP utilizando un filtro de Rampa. Se obtuvieron imágenes en cortes axial, coronal y sagital en todos los estudios. AnálisisEn el caso de los estudios con 18F-FDG, se realizaron dos tipos análisis: cualitativo y semi-cuantitativo. El análisis cualitativo se realizó por dos médicos con el fin de evaluar la calidad de las imágenes, comparando los dos tiempos de adquisición (30 o 60 minutos) y determinar así el más conveniente para el análisis de metabolismo miocárdico de la 18F-FDG.Para el análisis semi-cuantitativo se realizó el renderizado volumétrico de todos los estudios (reconstrucción tridimensional de las imágenes) utilizando el programa AMIDE.56 Se determinaron tres ROIs (regiones de interés, por sus siglas en inglés) igualmente volumétricos (esferas 3D de 1900 voxeles en promedio, lo que se traduce en 904 mm3 en promedio por cada ROI)Las regiones de interés seleccionadas fueron: corazón, pulmón y músculo esquelético.Se determinó al tejido pulmonar como región de interés importante para la valoración visual. Ya que es el órgano contiguo al corazón, el contraste entre estos dos tipos de tejido debe ser elevado para permitir una correcta definición de la silueta cardiaca.Se determinó al músculo esquelético (bíceps derecho) como región de interés para evaluar la competencia por el sustrato energético, en este caso 18F-FDG mediante la variación del aporte alimenticio de cada grupo.Se obtuvieron los valores estandarizados de captación (SUVs por sus siglas en inglés, standardized uptake value) de los tres ROIs de cada estudio (90 en total), de los cuales se extrajeron los siguientes valores: mediana, media, varianza, desviación estándar, rango, tamaño en voxeles y en mm. Con los valores medios de radiactividad se realizó el cálculo de distribución con base en los distintos grupos. Derivados de dichos SUVs se calcularon porcentajes de captación de los diferentes ROIs de cada sujeto experimental, así mismo se calcularon contrastes: Contraste visual, definido como la relación entre el valor promedio de la región correspondiente al tejido miocárdico y al tejido pulmonar; y contraste metabólico-visual correspondiente a la relación entre el valor estandarizado de captación del músculo cardiaco y el músculo esquelético.Se realizó análisis estadístico con los valores medios de radiactividad en SUVs utilizando el programa SPSS.Los estudios con 1-11C-acetato y 13NH3 se analizaron cualitativamente por dos médicos para determinar la calidad de las imágenes.Resultados 18F-FDG Análisis cualitativo Comparación por tiempos de distribución del radiotrazador Se obtuvo una mejor definición del área miocárdica en la imagen de 60 minutos en la mayoría de los casos. Especialmente para las imágenes de los protocolos uno y tres; ya que en la imagen de 30 minutos aún se encuentra parte del radiotrazador por circulación sistémica, dando como resultado cierta distribución de la 18F-FDG en tejidos blandos como son grasa parda, músculos torácicos (paravertebrales e intercostales), mediastino y área pulmonar; en la imagen de 60 minutos dicha captación disminuye lo que permite mayor definición de las paredes ventriculares para su adecuada valoración.Comparación de las imágenes por tipo de protocoloCon el protocolo uno se obtuvieron las imágenes de mayor captación y definición de las paredes ventriculares izquierdas, especialmente con la imagen de 60 minutos. Se puede definir perfectamente el ventrícuclo izquierdo, parte del ventrículo derecho, con escasa captación del radiotrazador por tejidos blandos del tórax (Figura 1). La calidad de imagen observada en el protocolo sin ayuno se obtuvo sólo en 60% de las imágenes del protocolo tres (ayuno con carga de glucosa oral) pues en el resto, el grado de captación miocárdica fue menor, con distribución de la 18F-FDG de manera importante a nivel muscular y grasa parda (Figura 2). En el caso de las imágenes del protocolo con ayuno, la captación del radiotrazador tanto por miocardio como en tejidos blandos del tórax es casi nula, lo que impide definir completamente la silueta cardiaca en muchos casos (Figura 3). <img src="293v80n04-13190037fig1.jpg" alt="Figura 1. Rata sin ayuno. (1) Adquisición a los 60 min post-administración de 18F-FDG. Izquierda: Corte Axial. Derecha: Corte Sagital."></img>Figura 1. Rata sin ayuno. (1) Adquisición a los 60 min post-administración de 18F-FDG. Izquierda: Corte Axial. Derecha: Corte Sagital.<img src="293v80n04-13190037fig2.jpg" alt="Figura 2. Rata con ayuno + glucosa oral. (3) Adquisición a los 60 min post-administración de 18F-FDG. Izquierda: Corte Axial. Derecha: Corte Sagital."></img>Figura 2. Rata con ayuno + glucosa oral. (3) Adquisición a los 60 min post-administración de 18F-FDG. Izquierda: Corte Axial. Derecha: Corte Sagital.<img src="293v80n04-13190037fig3.jpg" alt="Figura 3. Rata sin ayuno. (2) Adquisición a los 60 min post-administración de 18F-FDG. Izquierda: Corte Axial. Derecha: Corte Sagital."></img>Figura 3. Rata sin ayuno. (2) Adquisición a los 60 min post-administración de 18F-FDG. Izquierda: Corte Axial. Derecha: Corte Sagital.Análisis semi-cuantitativoSe obtuvieron 90 ROIs correspondientes a tejidos miocárdico, pulmonar y músculo esquelético; de los cinco animales, en cada uno de los tres protocolos y los dos tiempos de adquisición (Tablas 1, 2 y 3).<img src="293v80n04-13190037fig4.jpg" alt="Tabla 1. Valores medios de captación de los órganos de interés promediados por grupo en los distintos protocolos."></img><img src="293v80n04-13190037fig5.jpg" alt="Tabla 2. Porcentajes de captación de los órganos de interés en los distintos protocolos."></img><img src="293v80n04-13190037fig6.jpg" alt="Tabla 3. Relación de captación entre tejidos en los tres protocolos."></img>Para el caso del contraste visual, es decir la relación entre la captación de 18F-FDG en tejido miocárdico vs tejido pulmonar del protocolo de ayuno se encontró entre 2 y 2.5:1. Para el protocolo de ayuno + glucosa, el contraste resultó cercano a 3 y 3.5:1 a los 30 y 60 minutos respectivamente. El mayor contraste visual se encontró en el protocolo sin ayuno, 6.8:1 en el periodo de 30 minutos de biodistribución y 9:1 a los 60 minutos post administración. Estas cifras concuerdan con la calidad de imágenes obtenidas para la evaluación cualitativa, misma que se realizó sin problemas al definir la silueta cardiaca en todos los casos del protocolo uno.A la relación entre la captación del radiotrazador por músculo cardiaco y la captación en músculo esquelético se le denominó contraste metabólico-visual. Dicho contraste es el resultado de la distribución de glucosa radiomarcada. Es dependiente de los requerimientos energéticos de los tejidos a evaluar, en este caso músculo cardiaco y esquelético. Tanto en el protocolo de ayuno como en el de ayuno + glucosa, esta proporción de captación se encontró muy cercana a una relación 1:1 bajo los dos periodos de biodistribución evaluados, es decir; la 18F-FDG se concentró casi en la misma cantidad en el músculo cardiaco que en el músculo esquelético, lo que dificultó su evaluación debido al bajo contraste. En cambio, en el protocolo uno la relación de actividad registrada en el miocardio fue en promedio 4.25 veces mayor que en el músculo esquelético, lo que se traduce en un alto contraste metabólico-visual que permitió una adecuada valoración del tejido miocárdico.El protocolo sin ayuno presentó en ambos tipos de contraste valores muy superiores a los obtenidos con los otros dos protocolos. Después de 30 minutos de biodistribución se alcanzó el mayor contraste metabólico-visual (4.81:1) y 1 hora post-inyección se presentó el mayor contraste visual (9.01:1). Por lo que el protocolo sin ayuno resultó el más adecuado para la definición de las paredes ventriculares mediante la evaluación del metabolismo glucolítico cardiaco.Tras el análisis de varianza no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre tejido pulmonar y muscular; se encontraron diferencias (p < 0.05) entre corazón y los tejidos de comparación mediante análisis de Tukey.Mediante análisis de varianza no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los protocolos de ayuno y ayuno + glucosa; se encontraron diferencias (p < 0.05) entre el protocolo sin ayuno y los otros dos al realizar análisis de Tukey. 1-11C-acetatoEn las imágenes de los estudios estáticos fue posible definir sin dificultad la silueta cardiaca, lo que permite evaluar visualmente el metabolismo oxidativo del tejido miocárdico de la rata (Figura 4).<img src="293v80n04-13190037fig7.jpg" alt="Figura 4. Imagen estática. 30 min. post-administración de 1-11C-acetato. De izquierda a derecha: cortes axial coronal y sagital."></img>Figura 4. Imagen estática. 30 min. post-administración de 1-11C-acetato. De izquierda a derecha: cortes axial coronal y sagital.Mediante la adquisición dinámica, se puede apreciar la perfusión miocárdica, se distingue con claridad el trayecto del radiotrazador, es posible definir la vena cava, el paso inicial a través de corazón derecho y evaluar con detalle el área ventricular izquierda (Figura 5). <img src="293v80n04-13190037fig8.jpg" alt="Figura 5. Rata. Imagen dinámica de 1-11C-acetato."></img>Figura 5. Rata. Imagen dinámica de 1-11C-acetato.13NH3Las imágenes permitieron observar una distribución homogénea del radiotrazador en los diferentes segmentos del ventrículo izquierdo en el eje corto, eje largo vertical y eje largo horizontal (Figura 6).<img src="293v80n04-13190037fig9.jpg" alt="Figura 6. Rata Imagen estática. 15 min post-administración de 13NH3"></img>Figura 6. Rata Imagen estática. 15 min post-administración de 13NH3DiscusiónEl objetivo principal de la imagen molecular mediante PET desarrollada en animales de experimentación como modelos de enfermedad es obtener información anatómica, fisiológica o bioquímica la cual comparte mucha similitud a la obtenida en los humanos; facilitando con esto, la correlación de los hallazgos obtenidos entre el área básica y la clínica. Además, la capacidad no invasiva de esta técnica de imagen permite múltiples adquisiciones de un proceso en particular, facilitando así el estudio a través del tiempo de la progresión de la enfermedad o bien, de la respuesta terapéutica en el mismo animal. Así pues, la fisiopatología de la cardiopatía isquémica se ha trasladado al área de la investigación básica no sólo in vitro, sino también in vivo, donde resulta más factible la realización de investigaciones para la intervención temprana del evento isquémico con resultados favorables.57-59Como es sabido en condiciones normales, el flujo coronario aporta la suficiente cantidad de sustratos y oxígeno para los requerimientos de energía necesarios, cumpliendo así el adecuado funcionamiento y excreción celular. Cuando aumenta la demanda miocárdica, el flujo coronario puede llegar a aumentar entre cuatro a seis veces, gracias a la vasodilatación secundaria a múltiples respuestas en el organismo: en condiciones no patológicas se puede mencionar el ejercicio físico, como ejemplo. El aumento se presenta de manera uniforme en los diferentes vasos coronarios y dicha capacidad de respuesta se denomina reserva funcional o reserva de flujo coronario. 60,61En condiciones fisiológicas, los metabolitos llegan por la microcirculación y son extraídos por los miocitos mediante diversos mecanismos, incluyendo procesos pasivos o por medio de transporte activo. El miocardio normal utiliza un 80% aproximadamente de ácidos grasos de cadena larga como fuente de energía, la glucosa es un sustrato adicional en estas circunstancias.62 En algunas ocasiones, el lactato puede llegar a ser fuente de energía. Estos metabolitos son metabolizados en el Ciclo de Krebs, obteniendo así ATP, H2O y CO2.63La cantidad y la calidad del aporte de substratos cardiacos están determinadas por el estado dietético y la actividad física del organismo en conjunto. Los ácidos grasos de cadena larga son el principal substrato para el corazón. Durante el ayuno, los ácidos grasos y los triglicéridos son liberados del tejido adiposo incorporándose a la circulación. Los ácidos grasos son incorporados al miocito cardiaco para ser degradados a acetil-CoA. La oxidación de acetil-CoA comienza con la formación de citrato, el primer intermediario del ciclo de ácido cítrico. Mediante un mecanismo de retroalimentación alostérica, el citrato inhibe la glucólisis a nivel de la fosfofructinasa.64 La inhibición del metabolismo glucolítico por parte de la oxidación de ácidos grasos se caracterizó inicialmente en corazones perfundidos11 y posteriormente in vivo.65 Los ácidos grasos inhiben la oxidación de glucosa más que a la glucólisis y a la glucólisis más que a la captación de glucosa.66,67 La glucosa es el principal sustrato metabólico en el corazón cuando el nivel de ácidos grasos es bajo y las concentraciones de glucosa e insulina altas, tal como ocurre en el posprandio.13 La glucosa disminuye la tasa de oxidación de ácidos grasos de cadena larga a nivel de la CPT-1.31 La utilización de otros sustratos como lactato y cuerpos cetónicos a nivel miocárdico, está en función de su concentración sanguínea.13El adecuado acoplamiento entre trabajo cardiaco,flujo coronario, y oxidación de substratos constituye una característica central de la fisiología cardiaca.Entendiendo este fenómeno fisiológico, se pueden explicar las características de las imágenes obtenidas en el protocolo uno y dos, respectivamente; pues con la administración a libre demanda de alimento, se presentó una mayor captación del radiotrazador por el miocardio desde las imágenes tempranas, permitiendo una mejor definición de las paredes ventriculares en las imágenes tardías, asociado con menor captación de la 18F-FDG por tejidos blandos. En el caso de las imágenes de ayuno, se puede explicar la dificultad para visualizar la silueta cardiaca, pues bajo esas condiciones, el mayor aporte metabólico a nivel miocárdico está dado por los ácidos grasos, por lo que la 18F-FDG administrada se distribuye preferentemente a órganos vitales como es el cerebro, que en condiciones de ayuno, requiere glucosa como principal sustrato energético.68Únicamente en la mitad de las imágenes obtenidas en el protocolo tres se pudo valorar adecuadamente el corazón, dado que la absorción de la glucosa por vía oral puede variar de un animal a otro, además se deben tener en cuenta otros factores tales como la velocidad de absorción por la mucosa gástrica y duodenal, la velocidad de vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal; lo que hace de esta técnica un método inespecífico con el cual se pueda lograr un estado metabólico ideal para la adecuada captación de la 18F-FDG por el miocardio.La habilidad de combinar estudios de flujo-metabolismo usando un solo radiotrazador repercute de manera importante en la investigación de la isquemia miocárdica y la enfermedad arterial coronaria. El 1-11C-acetato tiene el potencial para caracterizar in vivo los mecanismos responsables de varias enfermedades cardiacas.Después de la validación de los estudios iniciales con 1-11C-acetato para determinar el MVO2 en forma no invasiva, se han realizado varios estudios clínicos y experimentales orientados hacia la detección de estados de isquemia, aturdimiento e hibernación.29El 1-11C-acetato es capaz de sustituir al 13N-amoniaco en la cuantificación de perfusión miocárdica mediante PET en toda la gama de variaciones fisiológicas de flujo. La posibilidad de cuantificar perfusión y consumo de oxígeno simultáneamente en un solo estudio con PET permite remplazar los protocolos actuales que utilizan dos radiotrazadores para la detección de miocardio viable.69Se han realizado estudios con 1-11C-acetato para la evaluación de diferentes patologías cardiacas. Hicks y colaboradores evaluaron el aclaramiento del acetato en pacientes con estenosis aórtica, encontrándolo significaivamente superior en comparación a voluntarios sanos.70 Tadamura y colaboradores demostraron reducción en el aclaramiento del acetato en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva al compararlo con sujetos sanos.71 Bengel y colaboradores determinaron una disminución en la eficiencia miocárdica en pacientes con cardiomiopatía dilatada utilizando acetato.72La primera etapa en la utilización de microPET para estudiar modelos de enfermedades cardiacas en roedores, consiste en la validación de las técnicas y métodos de análisis utilizados.73 Una medición adecuada de la perfusión miocárdica es esencial para estudiar la fisiología y el metabolismo cardiacos. La determinación del metabolismo cardiaco requiere de mediciones precisas del flujo sanguíneo miocárdico. El microPET ha sido utilizado para obtener evaluaciones secuenciales de tasas metabólicas cardiacas en un mismo animal.59,74,75La medición no invasiva de la perfusión miocárdica es primordial en la caracterización de los cambios de dicha perfusión, asociados a las distintas enfermedades cardiacas, al igual que la evaluación de las terapias diseñadas para mejorarla. El PET es utilizado ampliamente en investigación básica y clínica para cuantificar de forma no invasiva el flujo sanguíneo miocárdico usando varios trazadores, entre ellos: 13N-amoniaco, 1-11C-acetato, 82Rb y 15O-agua en conjunto con modelos cinéticos validados.30,53,73,76 Existe un amplio interés en trasladar estas metodologías a modelos animales de enfermedades cardiacas, para entender mejor cómo los mecanismos asociados a alteraciones metabólicas en patologías —tales como obesidad, diabetes, y miocardiopatías— contribuyen a las disfunciones cardíacas. Para lograr esta transición, es necesario validar con roedores y microPET, dichas metodologías utilizadas rutinariamente con PET en humanos. ConclusionesEste estudio permitió la estandarización de protocolos de adquisición de imágenes de los tres radiotrazadores principales utilizados en la práctica clínica para el estudio del metabolismo y perfusión cardiacos, en un modelo animal, utilizando un equipo PET especializado para tal efecto. Actualmente los resultados obtenidos en roedores permiten evaluar alteraciones tanto perfusorias como metabólicas a nivel miocárdico, jugando un importante papel en el estudio de múltiples estados patológicos y no patológicos, como son la edad, obesidad, hipertensión arterial, hipertrofia ventricular, diabetes, e infarto al miocardio, entre otros.El diseño de un protocolo adecuado en investigación básica para el estudio de estos y otros estados patológicos es de suma importancia dado la trascendencia que puede tener en el entendimiento y por consiguiente la intervención terapéutica precoz en el área clínica.El uso del microPET puede ser muy útil para el análisis molecular del metabolismo del corazón y permite generar un modelo auxiliar para el estudio de la cardiopatía isquémica.El contar con un modelo animal, y métodos de obtención de imágenes moleculares que reflejen fielmente la fisiología normal del corazón, así como sus alteraciones, constituye un gran paso dentro de la investigación básica en el campo de la cardiología de nuestro país, colocándolo a la vanguardia de los países de Latinoamérica.<hr></hr>Correspondencia: Rafael Ojeda Flores. Unidad PET/CT-Ciclotrón. Facultad de Medicina, UNAM. Edificio de Investigación PB. Ciudad Universitaria, Circuito Interior. CP. 04510, México, D.F. Teléfono: +52 (55) 5623 2288 Fax: +52 (55) 5623 2115 Móvil: 55 1320 7039. Correo electrónico:<a href="mailto:ojeda_rafael@yahoo.com.mx" class="elsevierStyleCrossRefs">ojeda_rafael@yahoo.com.mx</a>Recibido el 2 de diciembre de 2009; aceptado el 20 de septiembre de 2010. 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Métodos: Se realizaron estudios con los tres principales radiotrazadores usados para evaluar la función cardiaca: 18F-FDG para evaluar el metabolismo glucolítico en tres protocolos distintos; 1-11C-acetato para el metabolismo oxidativo y 13NH3 para la perfusión cardiaca. (18F-FDG)- cinco ratas Wistar macho en tres diferentes protocolos: con acceso a libre demanda de comida y agua; con ayuno de ocho horas y con ayuno de ocho horas más carga oral de glucosa al 50%. Se adquirieron imágenes del área torácica durante 30 minutos mediante microPET; 30 y 60 minutos post-administración de 370 - 555 MBq de 18F-FDG vía IP. (1-11C-acetato)- Se estudiaron ocho ratas. Cuatro estudios estáticos de 30 minutos y cuatro adquisiciones dinámicas de 30 minutos tras administración de 370 - 555 MBq de1-11C-acetato por vena caudal.(13NH3)- 10 estudios estáticos de 15 minutos después de una dosis IV de 370 - 555 MBq de 13NH3, bajo anestesia inhalada con isofluorano a 1.5% a 2%. Se realizó análisis comparativo y cualitativo de todas las imágenes obtenidas por dos médicos especialistas en el área y un análisis semi-cuantitativo mediante reconstrucciones 3D y selección de ROIs con el programa AMIDE en el caso de 18F-FDG. Resultados: Se determinó que las mejores imágenes para fines de evaluación metabólica del miocardio fueron las correspondientes a los 60 minutos post-administración de la 18F-FDG del protocolo sin ayuno. Se visualizó sin problemas el miocardio de rata de las imágenes estáticas con 1-11C-acetato, y mediante adquisición dinámica, se pudo apreciar la perfusión miocárdica. Las imágenes con 13NH3 permitieron observar una distribución homogénea del radiotrazador en los diferentes segmentos del ventrículo izquierdo en el eje corto, eje largo vertical y eje largo horizontal. Conclusiones: Se logró la estandarización de protocolos de adquisición de imágenes de los tres principales radiotrazadores utilizados para el estudio del metabolismo y perfusión cardiacos, en un modelo animal. Es factible establecer un protocolo válido para la valoración de perfusión, metabolismo glucolítico y oxidativo miocárdicos, con el fin de utilizarlo como punto de referencia para la evaluación de terapias génica, farmacológica o quirúrgica a nivel experimental." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Objective: To standardize an acquisition protocol for the study of myocardial glucolitic and oxidative metabolism and perfusion in a rat model. 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Estadísticas

Cardiac metabolism and perfusion evaluation in a rat model using 18F-FDG,1- 11C-acetate, 13NH3 and micro-positron emission tomography (microPET)

Rafael Ojeda-Floresa, Nayelli Ortega-Lópeza, Miguel Ángel Ávila-Rodrígueza, Fernando Trejo-Balladoa, Erick Alexánderson-Rosasb

a Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM).

b Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.

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usando ensayos de im&#225;genes biol&#243;gicas en distintos tiempos&#46; Esto revela un cuadro din&#225;mico y m&#225;s significativo de los cambios progresivos en par&#225;metros biol&#243;gicos bajo estudio&#44; as&#237; mismo es posible la valoraci&#243;n temporal de las respuestas terap&#233;uticas&#44; todo en el mismo animal y sin la necesidad de sacrificarlo&#46; Con lo que se obtienen resultados de mejor calidad usando menos animales de experimentaci&#243;n&#46; Al utilizar una menor cantidad de sujetos de investigaci&#243;n mediante t&#233;cnicas de imagen molecular se atiende a cuestiones &#233;ticas relacionadas con el uso adecuado de animales de laboratorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41; ofrece la capacidad &#250;nica de medir en forma no invasiva el flujo de substratos mioc&#225;rdicos regionales y el &#237;ndice de reacciones bioqu&#237;micas en mmol por minuto por gramo de miocardio&#46; Mientras que este aspecto es verdaderamente &#250;nico&#44; la PET ofrece otras capacidades adicionales&#44; como por ejemplo la evaluaci&#243;n o cuantificaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico regional&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span></p><p class="elsevierStylePara">En las &#250;ltimas d&#233;cadas la incidencia de enfermedades cardiovasculares ha aumentado de manera dr&#225;stica&#44; especialmente en los pa&#237;ses en v&#237;as de desarrollo&#44; donde el estilo de vida est&#225; presentando una tendencia de comportamiento similar al de los pa&#237;ses de primer mundo&#44; tanto en h&#225;bitos diet&#233;ticos &#40;mayor prevalencia de obesidad en gente joven&#41; como el sedentarismo&#46; Estad&#237;sticas del INEGI informaron para fines del 2006 como la principal causa de muerte en M&#233;xico a la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica &#40;CI&#41; y en &#233;ste rubro el infarto al miocardio &#40;IAM&#41;&#44; con un promedio de 40 a 60 mil defunciones al a&#241;o&#44; especialmente en personas mayores de 65 a&#241;os&#44; seguida de padecimientos cr&#243;nico-degenerativos como la diabetes mellitus y despu&#233;s los padecimientos oncol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En muchas ocasiones la enfermedad se manifiesta de manera inesperada&#44; ya sea por infarto agudo de miocardio o bien por muerte s&#250;bita sin antecedentes cl&#237;nicos relevantes&#44; sin embargo&#44; en otros casos&#44; puede pasar inadvertido especialmente en pacientes diab&#233;ticos&#46; Con base en lo anterior&#44; el diagn&#243;stico se ha dirigido hacia una detecci&#243;n precoz con el fin de intervenir la enfermedad en fases tempranas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente se cuenta con una amplia gama de estudios tanto no invasivos como invasivos para el diagn&#243;stico de la CI&#44; entre los m&#225;s importantes se cuenta con la Ecocardiograf&#237;a&#44; la tomograf&#237;a vascular contrastada&#44; la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#44; la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de fot&#243;n &#250;nico &#40;SPECT&#41;&#44; la angiograf&#237;a coronaria y la PET&#46; La utilidad en el diagn&#243;stico de la isquemia mioc&#225;rdica por las diferentes t&#233;cnicas de imagen anteriormente mencionadas&#44; ha sido reportada en m&#250;ltiples estudios&#44; compitiendo por certeza diagn&#243;stica en la determinaci&#243;n del tejido viable tras un evento de infarto mioc&#225;rdico&#46;<span class="elsevierStyleSup">2-6</span></p><p class="elsevierStylePara">La reciente puesta en operaci&#243;n del sistema de Micro-PET en la unidad PET-CT de la UNAM&#44; primer equipo en su tipo en Am&#233;rica Latina permite la realizaci&#243;n de estudios de imagen nuclear en animales de experimentaci&#243;n&#44; facilitando as&#237; la profundizaci&#243;n en el conocimiento cient&#237;fico a varios niveles&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Es fundamental la realizaci&#243;n de evaluaciones mioc&#225;rdicas en modelos animales que fijen las bases para el posterior estudio de fisiopatolog&#237;as espec&#237;ficas&#44; as&#237; como sus posibles tratamientos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metabolismo glucol&#237;tico cardiaco y su evaluaci&#243;n con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG</span></p><p class="elsevierStylePara">El mantenimiento homeost&#225;tico de los niveles de glucosa sangu&#237;nea es fundamental para la vida de los organismos mam&#237;feros&#46; La glucosa es el sustrato m&#225;s confiable para la producci&#243;n energ&#233;tica en el coraz&#243;n debido a que su concentraci&#243;n plasm&#225;tica se mantiene dentro de un estrecho rango&#46; La importancia del metabolismo de la glucosa v&#237;a glicolisis ha sido considerada al evaluar el miocardio isqu&#233;mico e hipertrofiado&#44;<span class="elsevierStyleSup">7-10</span> pero el metabolismo aer&#243;bico de la glucosa para el mantenimiento de la funci&#243;n contr&#225;ctil normal ha recibido menos atenci&#243;n&#44; principalmente debido al hecho bien conocido de que los &#225;cidos grasos son&#44; en condiciones normales&#44; el principal sustrato para la producci&#243;n energ&#233;tica del coraz&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;11&#44;12</span></p><p class="elsevierStylePara">El coraz&#243;n es un &#243;rgano &#34;omn&#237;voro&#34; que funciona mejor cuando &#233;ste oxida diferentes sustratos simult&#225;neamente&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span></p><p class="elsevierStylePara">El az&#250;car simple D-glucosa es la mol&#233;cula org&#225;nica m&#225;s abundante en la naturaleza&#46; La glucosa que es utilizada por el coraz&#243;n&#44; proviene ya sea de la circulaci&#243;n sangu&#237;nea o de los almacenes intracelulares de gluc&#243;geno&#46; El transporte de la glucosa hacia el interior de la c&#233;lula mioc&#225;rdica es regulado por transportadores espec&#237;ficos&#46; La glucosa intracelular es r&#225;pidamente fosforilada y se convierte en sustrato adecuado para la gluc&#243;lisis&#44; la s&#237;ntesis de gluc&#243;geno o la s&#237;ntesis de ribosa&#46; Tras incorporarse a la v&#237;a glucol&#237;tica&#44; la glucosa es transformada en &#250;ltima instancia en piruvato&#44; el cual&#44; es sustrato de v&#237;as metab&#243;licas posteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La captaci&#243;n de glucosa&#44; definida como el transporte y fosforilaci&#243;n de la misma&#44; es medible mediante el an&#225;logo <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-2-deoxi-2-fluoro-D-glucosa &#40;<span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#41; y PET&#46; La PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG se considera el estudio m&#225;s sensible para el diagn&#243;stico de viabilidad mioc&#225;rdica debido a que detecta la actividad metab&#243;lica de la c&#233;lula mioc&#225;rdica&#46; La <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG se inyecta por v&#237;a intravenosa y se incorpora a la c&#233;lula cardiaca metab&#243;licamente activa &#40;c&#233;lulas mioc&#225;rdicas vivas&#41; que preservan integridad de membrana y persistencia de los procesos bioqu&#237;micos&#46; Comparado con las t&#233;cnicas tradicionales de Cardiolog&#237;a Nuclear es a&#250;n m&#225;s sensible&#44; debido a que estas &#250;ltimas exploran la perfusi&#243;n de la c&#233;lula mioc&#225;rdica y no su actividad metab&#243;lica&#46; Se ha demostrado que 40&#37; a 50&#37; de los pacientes considerados con necrosis sin tejido viable residual&#44; por los estudios de medicina nuclear&#44; poseen viabilidad cuando se les efect&#250;a un estudio de PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras su administraci&#243;n&#44; el transporte de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG se lleva a cabo por prote&#237;nas transportadoras de la familia GLUT&#44; un sistema saturable est&#233;reo-espec&#237;fico de transportadores&#46;<span class="elsevierStyleSup">15-17</span> La GLUT-4 es la principal isoforma que se expresa en la superficie del miocardio adulto&#44; es dependiente de insulina y se puede encontrar tambi&#233;n en tejido adiposo&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> Adem&#225;s&#44; la c&#233;lula mioc&#225;rdica expresa el transportador GLUT-1&#44; que predomina en el miocardio fetal y presumiblemente es independiente de la acci&#243;n de la insulina&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> La fosforilaci&#243;n de la glucosa por parte de la hexocinasa&#44; es el primer paso regulatorio dentro del metabolismo glucol&#237;tico&#46; El coraz&#243;n presenta dos isoenzimas&#58; la hexocinasa I que predomina en el coraz&#243;n fetal y de reci&#233;n nacido&#44; y la hexocinasa II&#44; regulada por insulina y predominante en el coraz&#243;n adulto&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span> Adem&#225;s de ingresar a la v&#237;a glucol&#237;tica&#44; una fracci&#243;n de la glucosa-6-fosfato es sustrato para la s&#237;ntesis de gluc&#243;geno&#46; El gluc&#243;geno ocupa cerca de 2&#37; del volumen celular del miocardio adulto y aproximadamente 30&#37; del miocito cardiaco fetal y del reci&#233;n nacido&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> Contrario a lo que ocurre en h&#237;gado y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; el m&#250;sculo cardiaco aumenta su contenido de gluc&#243;geno con el ayuno&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> Esto concuerda con el principio de que los &#225;cidos grasos&#44; principal sustrato energ&#233;tico mioc&#225;rdico&#44; inhiben la gluc&#243;lisis en mayor medida que a la captaci&#243;n de glucosa&#44; redirigiendo as&#237; a la glucosa hacia la s&#237;ntesis de gluc&#243;geno&#46; El almacenamiento de gluc&#243;geno se incrementa tambi&#233;n por influencia de la insulina&#44; debido a la estimulaci&#243;n simult&#225;nea del transporte de glucosa y la s&#237;ntesis de gluc&#243;geno&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> As&#237; mismo&#44; la glucogenog&#233;nesis se incrementa cuando el lactato act&#250;a como principal sustrato energ&#233;tico del coraz&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">22-23</span>La inhibici&#243;n de la oxidaci&#243;n de glucosa por los &#225;cidos grasos es un fen&#243;meno bien conocido del metabolismo de los mam&#237;feros&#46; Los mecanismos implicados se definieron en estudios con corazones perfundidos&#44; que llevaron a la formulaci&#243;n del &#34;ciclo glucosa-&#225;cidos grasos&#34;&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> Por otro lado&#44; la glucosa tambi&#233;n es capaz de inhibir la oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos&#46; La transferencia de los &#225;cidos grasos activados hacia el interior de la mitocondria&#44; donde ocurre la &#946;-oxidaci&#243;n&#44; es catalizada por la carnitinapalmitoil transferasa-1&#40;CPT-1 y CPT-2&#41;&#46; La tasa de oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos es controlada por su tasa de transferencia hacia el interior mitocondrial a trav&#233;s de la CPT-1&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> Este &#250;ltimo paso es inhibido por la malonil-CoA&#44;<span class="elsevierStyleSup">24</span> formada a partir de acetil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa&#46;<span class="elsevierStyleSup">25-26</span> Condiciones como un aumento en la concentraci&#243;n de glucosa o lactato&#44; o la adici&#243;n de insulina&#44; que incrementan la producci&#243;n de acetil-CoA a partir de piruvato&#59; estimulan la producci&#243;n de malonil-CoA&#44; inhibiendo as&#237; la &#946;-oxidaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los productos de la gluc&#243;lisis ingresan posteriormente al ciclo de Krebs&#44; donde convergen las v&#237;as metab&#243;licas encaminadas a la oxidaci&#243;n de las mol&#233;culas combustibles para la producci&#243;n de ATP a partir de acetil-CoA e incluyendo el reciclaje de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y H2O&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metabolismo oxidativo cardiaco y su evaluaci&#243;n con 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato</span></p><p class="elsevierStylePara">El coraz&#243;n depende casi por completo en la oxidaci&#243;n aer&#243;bica de sustratos para la generaci&#243;n del ATP necesario para el mantenimiento de su funci&#243;n contr&#225;ctil&#46; En el coraz&#243;n normal&#44; la demanda de ox&#237;geno se encuentra en balance con el aporte del mismo&#44; que es determinado por el flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico y la extracci&#243;n de ox&#237;geno&#46; Dicha extracci&#243;n mioc&#225;rdica de ox&#237;geno es alta &#40;~70&#37;&#41; en sujetos normales en reposo&#44; presenta una variaci&#243;n importante durante el ejercicio y bajo diferentes patolog&#237;as como enfermedad arterial coronaria&#44; entre otras&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span> As&#237; mismo&#44; el balance entre la demanda y el aporte de ox&#237;geno se ve alterado en muchas enfermedades&#46; En consecuencia&#44; para un mejor entendimiento de la fisiopatolog&#237;a y la evaluaci&#243;n de posibles terapias&#44; es importante medir adem&#225;s de la perfusi&#243;n&#44; el consumo mioc&#225;rdico de ox&#237;geno &#40;MVO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; sobre todo a nivel regional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con la introducci&#243;n de la PET&#44; se han desarrollado varios trazadores destinados a la cuantificaci&#243;n regional de perfusi&#243;n y metabolismo mioc&#225;rdicos&#46; En las dos &#250;ltimas d&#233;cadas del siglo pasado&#44; varios estudios determinaron que el PET con 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato provee una estimaci&#243;n acertada del MVO<span class="elsevierStyleInf">2 </span>y la perfusi&#243;n cardiaca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El MVO<span class="elsevierStyleInf">2 </span>se puede dividir en dos componentes&#58; el ox&#237;geno necesario para la contracci&#243;n &#40;trabajo&#41; y el necesario para los dem&#225;s procesos en las c&#233;lulas cardiacas&#44; como conducci&#243;n el&#233;ctrica y metabolismo basal&#46; Se han descrito 9 determinantes del MVO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span> Entre los m&#225;s importantes se encuentran el desarrollo de tensi&#243;n&#44; la contractilidad y la frecuencia cardiaca&#46; Estos determinantes de MVO<span class="elsevierStyleInf">2 </span>determinan tambi&#233;n el requerimiento de ATP&#44; por lo que se podr&#237;a asumir que el requerimiento de ATP es igual al requerimiento de ox&#237;geno&#46; El ATP se produce ya sea&#44; a nivel de sustrato o por fosforilaci&#243;n oxidativa de ADP&#46; La contribuci&#243;n de fosforilaci&#243;n a nivel de sustrato a la producci&#243;n total de ATP es baja&#46; La fosforilaci&#243;n oxidativa es el proceso de reducci&#243;n de equivalentes mediante transferencia de electrones al ox&#237;geno por una cadena de acarreadores&#44; produciendo agua en el &#250;ltimo paso&#46; Este es el mecanismo principal de uso del ox&#237;geno dentro de la c&#233;lula&#44; y el &#250;nico mecanismo presente en el miocardio&#46; Por lo tanto el MVO<span class="elsevierStyleInf">2</span> es id&#233;ntico al flujo a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n oxidativa&#46;<span class="elsevierStyleSup">29</span></p><p class="elsevierStylePara">Los equivalentes de reducci&#243;n que participan en la fosforilaci&#243;n oxidativa&#44; NADH &#43; H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y FADH2 acarrean electrones de procesos en el ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#44; la gluc&#243;lisis y la &#946;-oxidaci&#243;n&#46; La relaci&#243;n entre estos equivalentes de reducci&#243;n derivados del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos y los derivados de la gluc&#243;lisis y la &#946;-oxidaci&#243;n es relativamente estable&#46; Esta relaci&#243;n es aproximadamente de 2&#58;1 a favor del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46; Consecuentemente&#44; cerca de dos terceras partes del ox&#237;geno utilizado en la c&#233;lula corresponde al utilizado en la reducci&#243;n de los equivalentes derivados del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46; La relaci&#243;n es dependiente de la longitud de la cadena de &#225;cidos grasos usados por la c&#233;lula&#46; Los mam&#237;feros utilizan principalmente cadenas de entre 16 y 18 C&#44; resultando en un cambio m&#225;ximo en la relaci&#243;n de 6&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El acetato&#44; un &#225;cido graso libre de dos carbonos&#44; entra directamente al ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos tras su conversi&#243;n a acetil-CoA&#46; Debido a esto&#44; el acetato marcado puede ser utilizado para medir el flujo del ciclo&#44; as&#237; como la producci&#243;n de los equivalentes de reducci&#243;n&#44; que a su vez se encuentra acoplado firmemente al consumo de ox&#237;geno&#44; mismo que se puede estimar midiendo el flujo del acetato a trav&#233;s del ciclo de Krebs&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato es ampliamente usado como radiotrazador del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#44; y as&#237;&#44; del metabolismo oxidativo en general a nivel mioc&#225;rdico&#46;<span class="elsevierStyleSup">30</span> Este uso aprovecha el hecho de que la mayor&#237;a de los sustratos mioc&#225;rdicos oxidables&#44; incluyendo &#225;cidos grasos&#44; glucosa&#44; lactato&#44; piruvato&#44; cuerpos cet&#243;nicos y algunos amino&#225;cidos&#44; son oxidados v&#237;a conversi&#243;n a acetil-CoA y oxidaci&#243;n a trav&#233;s del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> La relaci&#243;n entre el ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos y la tasa de consumo de ox&#237;geno mioc&#225;rdico es similar para la mayor&#237;a de los sustratos&#46;<span class="elsevierStyleSup">32 </span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito que el acetato comparte un transportador monocarboxilato con lactato y piruvato a trav&#233;s de la membrana sarcol&#233;mica en corazones perfundidos de conejo<span class="elsevierStyleSup">33</span> y miocitos cardiacos de cobayo&#46;34 Una vez transportado al interior de la c&#233;lula&#44; el C-1 acetato es activado f&#225;cilmente a C-1 acetil-CoA por la acetil-CoAsintetaza&#44; localizada en la matriz mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">35</span> y entonces es oxidado en el ciclo de Krebs&#46; En el miocardio el acetato no es metabolizado por ninguna otra v&#237;a&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> A su paso por el ciclo&#44; el carbono marcado se incorpora en distintas posiciones de los intermediarios del ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46;<span class="elsevierStyleSup">36-37</span></p><p class="elsevierStylePara">En varios estudios se ha demostrado una estrecha correlaci&#243;n entre la tasa de aclaramiento mioc&#225;rdico de C-1 acetato y el MVO<span class="elsevierStyleInf">2 </span>en coraz&#243;n perfundido de rata y miocardio canino bajo diferentes condiciones de flujo y metabolismo&#46;<span class="elsevierStyleSup">36&#44;38-41</span></p><p class="elsevierStylePara">El acetato es extra&#237;do &#225;vidamente por el tejido mioc&#225;rdico&#44; con fracciones de extracci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en el rango de 65&#37; a tasas de flujo fisiol&#243;gicamente normales &#40;~1 ml&#183;g<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#183;min<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41; a 47&#37; bajo estado de hiperemia inducida con dipiramidol &#40;~5 ml&#183;g<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#183;min<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">42</span></p><p class="elsevierStylePara">Contrario al <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#44; la tasa de aclaramiento del 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato no tiene variaci&#243;n al modificar la disponibilidad de sustratos&#46;<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span> Adem&#225;s&#44; el aclaramiento de 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato ha resultado homog&#233;neo en varios estudios cuyo objetivo fue buscar diferencias regionales en miocardio normal&#46;<span class="elsevierStyleSup">40&#44;42&#44;45&#44;46</span> Por lo que no se necesita estandarizaci&#243;n metab&#243;lica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El r&#225;pido aclaramiento del 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato en su primera fase se correlaciona estrechamente con el consumo mioc&#225;rdico de ox&#237;geno en animales<span class="elsevierStyleSup">38&#44;41&#44;47</span> y en el hombre&#46;<span class="elsevierStyleSup">42&#44;48</span></p><p class="elsevierStylePara">Debido a que se ha demostrado que la captaci&#243;n temprana de 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato es &#250;til como &#237;ndice indirecto de la tasa de perfusi&#243;n mioc&#225;rdica regional en pacientes estables con enfermedad arterial coronaria&#44;<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span> un modelo simplificado para 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato proporcionar&#237;a informaci&#243;n cuantitativa acerca del flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico regional y el metabolismo oxidativo en un solo estudio PET con acetato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los trazadores como el agua marcada con ox&#237;geno-15 &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">15</span>O&#41; y amoniaco marcado con nitr&#243;geno-13 &#40;<span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; son los radiotrazadores m&#225;s utilizados por PET para la cuantificaci&#243;n regional y absoluta del flujo sangu&#237;neo&#46; Los estudios comparativos realizados en flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico utilizando cualquiera de estos trazadores tanto en reposo como durante vasodilataci&#243;n coronaria inducida farmacol&#243;gicamente son similares&#46; El H<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">15</span>O tiene una extracci&#243;n mioc&#225;rdica completa que es independiente de flujo y del estado metab&#243;lico del miocardio&#59; por otro lado&#44; las im&#225;genes obtenidas con <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span> son de mejor calidad&#46;<span class="elsevierStyleSup">51</span> Ambos tienen vidas medias muy cortas&#44; lo cual hace posible la medici&#243;n repetitiva de diferentes par&#225;metros durante una misma sesi&#243;n de PET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las im&#225;genes de perfusi&#243;n mioc&#225;rdica mediante PET con <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amoniaco han mostrado ser un m&#233;todo altamente sensible &#40;94&#37; a 98&#37;&#41; y espec&#237;fico &#40;95&#37; a 100&#37;&#41; para la detecci&#243;n de enfermedad arterial coronaria&#44; superior a SPECT tanto en precisi&#243;n diagn&#243;stica como en calidad de imagen&#46;<span class="elsevierStyleSup">52</span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; la elevada fracci&#243;n de extracci&#243;n del <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amoniaco permite identificar isquemia leve de manera m&#225;s precisa en comparaci&#243;n con trazadores SPECT como el Tc-99m&#44; cuya fracci&#243;n de extracci&#243;n es menor&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n de la perfusi&#243;n mioc&#225;rdica es de gran relevancia en pacientes con CI&#44; en los cuales es posible determinar no s&#243;lo el grado de isquemia mioc&#225;rdica&#44; sino tambi&#233;n la medici&#243;n cuantitativa del flujo sangu&#237;neo regional y de la reserva de flujo coronario&#44; pudiendo establecer el impacto funcional de las lesiones coronarias y del flujo colateral&#44; con lo cual podemos realizar una estratificaci&#243;n pron&#243;stica precisa en estos pacientes&#46;<span class="elsevierStyleSup">53</span></p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; el estudio de perfusi&#243;n mioc&#225;rdica mediante PET con <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amoniaco permite la evaluaci&#243;n de distintas aproximaciones terap&#233;uticas orientadas a mejorar la perfusi&#243;n mioc&#225;rdica que requieren una medici&#243;n no invasiva y precisa del flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Animales</span></p><p class="elsevierStylePara">Se utilizaron ratas Wistar macho&#44; con un peso de 300 a 350 gramos&#46; Los animales fueron proporcionados por el bioterio central de la Facultad de Medicina&#44; tras la aprobaci&#243;n de La Comisi&#243;n de Investigaci&#243;n del MicroPet y La Comisi&#243;n de &#201;tica&#44; ambas de la Facultad de Medicina de la UNAM&#46; El manejo &#243;ptimo de los sujetos de experimentaci&#243;n se llev&#243; a cabo con base en la Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999 &#34;Especificaciones t&#233;cnicas para la producci&#243;n&#44; cuidado y uso de animales de laboratorio&#34;&#46; Para el protocolo con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG se utilizaron cinco ratas&#44; ocho ratas en el caso de 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato y 10 animales para el protocolo con <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG &#40;dise&#241;o de grupos&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Para el estudio de metabolismo glucol&#237;tico los animales se estudiaron en tres diferentes protocolos&#44; realizados en distintos tiempos &#40;con al menos un d&#237;a de diferencia entre cada uno&#41;&#44; con el fin de establecerlos como sus propios controles&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El dise&#241;o de los protocolos fue el siguiente&#58; </p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Sin ayuno &#40;libre acceso de comida y agua inmediatamente antes del estudio&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Con ayuno &#40;se restringi&#243; el acceso de comida ocho horas antes del estudio&#44; solo con acceso de agua a libre demanda&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Con ayuno m&#225;s carga oral de glucosa &#40;ayuno de ocho horas&#44; con administraci&#243;n de glucosa al 50&#37; v&#237;a oral&#44; a dosis de 0&#46;4 mg de glucosa por gramo de peso corporal&#44; 30 minutos antes de la administraci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En cada protocolo se adquirieron dos rastreos PET de 30 minutos&#59; el primero a los 30 minutos despu&#233;s de la administraci&#243;n de una dosis intraperitoneal de 370 - 555 MBq de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG y el segundo rastreo a los 60 minutos&#44; esto con el fin de determinar cu&#225;l de las dos adquisiciones presenta una mejor relaci&#243;n blanco-fondo&#44; para la adecuada definici&#243;n del miocardio ventricular&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato</span></p><p class="elsevierStylePara">Los animales fueron divididos en dos grupos de igual n&#250;mero de animales&#46; Se adquirieron cuatro estudios est&#225;ticos y cuatro estudios din&#225;micos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primer caso se administr&#243; una dosis de 370 - 555 MBq de 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato a trav&#233;s de la vena caudal&#44; tras dos minutos se inici&#243; una adquisici&#243;n de 30 minutos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el caso de la adquisici&#243;n din&#225;mica&#44; se administr&#243; igual cantidad de radiotrazador v&#237;a intravenosa&#44; se adquiri&#243; el estudio durante los 30 minutos inmediatos a la administraci&#243;n&#44; con la siguiente secuencia&#58; 24 im&#225;genes X 5 s&#59; 15 im&#225;genes X 20 s&#59; siete im&#225;genes X 40 s&#59; cinco im&#225;genes X 96 s&#59; cuatro im&#225;genes X 150s&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se adquirieron 10 rastreos est&#225;ticos de 15 minutos tras la administraci&#243;n intravenosa de 370 - 555 MBq de <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de metabolismo glucol&#237;tico con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG se llev&#243; a cabo con los animales bajo condiciones de anestesia a dosis de 50 mg&#47;Kg de pentobarbital v&#237;a intraperitoneal&#46; En el resto de los estudios se utiliz&#243; isofluorano como anest&#233;sico a dosis de inducci&#243;n de 4&#37; y 1&#46;5&#37; a 2&#37; de mantenimiento durante la realizaci&#243;n de los estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los animales se colocaron en posici&#243;n supina con fijaci&#243;n externa de las cuatro extremidades&#46; La cama fue centrada a la altura del coraz&#243;n para obtener im&#225;genes de t&#243;rax utilizando un apuntador l&#225;ser&#46; Se registr&#243; constantemente la frecuencia respiratoria y se monitore&#243; el estado anest&#233;sico durante el periodo de adquisici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se utiliz&#243; un equipo microPET Focus 120 de tipo Concorde Microsystems LLC &#40;SIEMENES Inc&#44; Knoxville&#44; TN&#41; para la adquisici&#243;n de las im&#225;genes&#46; El microPET cuenta con un anillo detector de 17&#46;2 cm de di&#225;metro&#44; con un campo de visi&#243;n &#40;FOV&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; transaxial de 112 mm y 18 mm en el eje axial&#46; El equipo se encuentra conformado por un total de 13 384 cristales detectores de LSO &#40;Ortosilicato de Lutecio&#41; de 1&#46;5 mm por 1&#46;5 mm por 1&#46;0 mm cada uno&#46; La resoluci&#243;n intr&#237;nseca de los cristales en promedio es de 1&#46;68 mm&#44; con una resoluci&#243;n energ&#233;tica entre el 15&#37; y 25&#37; y un tiempo de resoluci&#243;n de 2&#46;4 ns &#40;nanosegundos&#41; para fotones de 511 keV&#46; Este equipo opera en modo 3D&#46; La resoluci&#243;n espacial del equipo es de 0&#46;5 a 1&#46;3 mm al centro de la cama para im&#225;genes reconstruidas y su resoluci&#243;n volum&#233;trica es de 8 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; el pico absoluto de sensibilidad es de 7&#46;1&#37;&#46; La tasa de conteo est&#225; en el orden de las 800 kcps &#40;kilocuentas por segundo&#41; a una dosis de 88 MBq de radiotrazador&#46; <span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span> La reconstrucci&#243;n de las im&#225;genes se realiz&#243; con el algoritmo FBP utilizando un filtro de Rampa&#46; Se obtuvieron im&#225;genes en cortes axial&#44; coronal y sagital en todos los estudios&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara">En el caso de los estudios con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#44; se realizaron dos tipos an&#225;lisis&#58; cualitativo y semi-cuantitativo&#46; El an&#225;lisis cualitativo se realiz&#243; por dos m&#233;dicos con el fin de evaluar la calidad de las im&#225;genes&#44; comparando los dos tiempos de adquisici&#243;n &#40;30 o 60 minutos&#41; y determinar as&#237; el m&#225;s conveniente para el an&#225;lisis de metabolismo mioc&#225;rdico de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el an&#225;lisis semi-cuantitativo se realiz&#243; el renderizado volum&#233;trico de todos los estudios &#40;reconstrucci&#243;n tridimensional de las im&#225;genes&#41; utilizando el programa AMIDE&#46;<span class="elsevierStyleSup">56</span> Se determinaron tres ROIs &#40;regiones de inter&#233;s&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; igualmente volum&#233;tricos &#40;esferas 3D de 1900 voxeles en promedio&#44; lo que se traduce en 904 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> en promedio por cada ROI&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Las regiones de inter&#233;s seleccionadas fueron&#58; coraz&#243;n&#44; pulm&#243;n y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; al tejido pulmonar como regi&#243;n de inter&#233;s importante para la valoraci&#243;n visual&#46; Ya que es el &#243;rgano contiguo al coraz&#243;n&#44; el contraste entre estos dos tipos de tejido debe ser elevado para permitir una correcta definici&#243;n de la silueta cardiaca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; al m&#250;sculo esquel&#233;tico &#40;b&#237;ceps derecho&#41; como regi&#243;n de inter&#233;s para evaluar la competencia por el sustrato energ&#233;tico&#44; en este caso <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG mediante la variaci&#243;n del aporte alimenticio de cada grupo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvieron los valores estandarizados de captaci&#243;n &#40;SUVs por sus siglas en ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">standardized uptake value</span>&#41; de los tres ROIs de cada estudio &#40;90 en total&#41;&#44; de los cuales se extrajeron los siguientes valores&#58; mediana&#44; media&#44; varianza&#44; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; rango&#44; tama&#241;o en voxeles y en mm&#46; Con los valores medios de radiactividad se realiz&#243; el c&#225;lculo de distribuci&#243;n con base en los distintos grupos&#46; Derivados de dichos SUVs se calcularon porcentajes de captaci&#243;n de los diferentes ROIs de cada sujeto experimental&#44; as&#237; mismo se calcularon contrastes&#58; Contraste visual&#44; definido como la relaci&#243;n entre el valor promedio de la regi&#243;n correspondiente al tejido mioc&#225;rdico y al tejido pulmonar&#59; y contraste metab&#243;lico-visual correspondiente a la relaci&#243;n entre el valor estandarizado de captaci&#243;n del m&#250;sculo cardiaco y el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; an&#225;lisis estad&#237;stico con los valores medios de radiactividad en SUVs utilizando el programa SPSS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios con 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato y <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span> se analizaron cualitativamente por dos m&#233;dicos para determinar la calidad de las im&#225;genes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis cualitativo </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comparaci&#243;n por tiempos de distribuci&#243;n del radiotrazador </span></p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvo una mejor definici&#243;n del &#225;rea mioc&#225;rdica en la imagen de 60 minutos en la mayor&#237;a de los casos&#46; Especialmente para las im&#225;genes de los protocolos uno y tres&#59; ya que en la imagen de 30 minutos a&#250;n se encuentra parte del radiotrazador por circulaci&#243;n sist&#233;mica&#44; dando como resultado cierta distribuci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG en tejidos blandos como son grasa parda&#44; m&#250;sculos tor&#225;cicos &#40;paravertebrales e intercostales&#41;&#44; mediastino y &#225;rea pulmonar&#59; en la imagen de 60 minutos dicha captaci&#243;n disminuye lo que permite mayor definici&#243;n de las paredes ventriculares para su adecuada valoraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comparaci&#243;n de las im&#225;genes por tipo de protocolo</span></p><p class="elsevierStylePara">Con el protocolo uno se obtuvieron las im&#225;genes de mayor captaci&#243;n y definici&#243;n de las paredes ventriculares izquierdas&#44; especialmente con la imagen de 60 minutos&#46; Se puede definir perfectamente el ventr&#237;cuclo izquierdo&#44; parte del ventr&#237;culo derecho&#44; con escasa captaci&#243;n del radiotrazador por tejidos blandos del t&#243;rax &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#41;&#46; La calidad de imagen observada en el protocolo sin ayuno se obtuvo s&#243;lo en 60&#37; de las im&#225;genes del protocolo tres &#40;ayuno con carga de glucosa oral&#41; pues en el resto&#44; el grado de captaci&#243;n mioc&#225;rdica fue menor&#44; con distribuci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG de manera importante a nivel muscular y grasa parda &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>&#41;&#46; En el caso de las im&#225;genes del protocolo con ayuno&#44; la captaci&#243;n del radiotrazador tanto por miocardio como en tejidos blandos del t&#243;rax es casi nula&#44; lo que impide definir completamente la silueta cardiaca en muchos casos &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig1.jpg" alt="Figura 1&#46; Rata sin ayuno&#46; &#40;1&#41; Adquisici&#243;n a los 60 min post-administraci&#243;n de 18F-FDG&#46; Izquierda&#58; Corte Axial&#46; Derecha&#58; Corte Sagital&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; </span>Rata sin ayuno&#46; &#40;1&#41; Adquisici&#243;n a los 60 min post-administraci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#46; Izquierda&#58; Corte Axial&#46; Derecha&#58; Corte Sagital&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig2.jpg" alt="Figura 2&#46; Rata con ayuno &#43; glucosa oral&#46; &#40;3&#41; Adquisici&#243;n a los 60 min post-administraci&#243;n de 18F-FDG&#46; Izquierda&#58; Corte Axial&#46; Derecha&#58; Corte Sagital&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46; </span> Rata con ayuno &#43; glucosa oral&#46; &#40;3&#41; Adquisici&#243;n a los 60 min post-administraci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup"> 18</span>F-FDG&#46; Izquierda&#58; Corte Axial&#46; Derecha&#58; Corte Sagital&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig3.jpg" alt="Figura 3&#46; Rata sin ayuno&#46; &#40;2&#41; Adquisici&#243;n a los 60 min post-administraci&#243;n de 18F-FDG&#46; Izquierda&#58; Corte Axial&#46; Derecha&#58; Corte Sagital&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; </span>Rata sin ayuno&#46; &#40;2&#41; Adquisici&#243;n a los 60 min post-administraci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG&#46; Izquierda&#58; Corte Axial&#46; Derecha&#58; Corte Sagital&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis semi-cuantitativo</span></p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvieron 90 ROIs correspondientes a tejidos mioc&#225;rdico&#44; pulmonar y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#59; de los cinco animales&#44; en cada uno de los tres protocolos y los dos tiempos de adquisici&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tablas 1&#44; 2 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 3</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig4.jpg" alt="Tabla 1&#46; Valores medios de captaci&#243;n de los &#243;rganos de inter&#233;s promediados por grupo en los distintos protocolos&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig5.jpg" alt="Tabla 2&#46; Porcentajes de captaci&#243;n de los &#243;rganos de inter&#233;s en los distintos protocolos&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig6.jpg" alt="Tabla 3&#46; Relaci&#243;n de captaci&#243;n entre tejidos en los tres protocolos&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">Para el caso del contraste visual&#44; es decir la relaci&#243;n entre la captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG en tejido mioc&#225;rdico vs tejido pulmonar del protocolo de ayuno se encontr&#243; entre 2 y 2&#46;5&#58;1&#46; Para el protocolo de ayuno &#43; glucosa&#44; el contraste result&#243; cercano a 3 y 3&#46;5&#58;1 a los 30 y 60 minutos respectivamente&#46; El mayor contraste visual se encontr&#243; en el protocolo sin ayuno&#44; 6&#46;8&#58;1 en el periodo de 30 minutos de biodistribuci&#243;n y 9&#58;1 a los 60 minutos post administraci&#243;n&#46; Estas cifras concuerdan con la calidad de im&#225;genes obtenidas para la evaluaci&#243;n cualitativa&#44; misma que se realiz&#243; sin problemas al definir la silueta cardiaca en todos los casos del protocolo uno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la relaci&#243;n entre la captaci&#243;n del radiotrazador por m&#250;sculo cardiaco y la captaci&#243;n en m&#250;sculo esquel&#233;tico se le denomin&#243; contraste metab&#243;lico-visual&#46; Dicho contraste es el resultado de la distribuci&#243;n de glucosa radiomarcada&#46; Es dependiente de los requerimientos energ&#233;ticos de los tejidos a evaluar&#44; en este caso m&#250;sculo cardiaco y esquel&#233;tico&#46; Tanto en el protocolo de ayuno como en el de ayuno &#43; glucosa&#44; esta proporci&#243;n de captaci&#243;n se encontr&#243; muy cercana a una relaci&#243;n 1&#58;1 bajo los dos periodos de biodistribuci&#243;n evaluados&#44; es decir&#59; la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG se concentr&#243; casi en la misma cantidad en el m&#250;sculo cardiaco que en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; lo que dificult&#243; su evaluaci&#243;n debido al bajo contraste&#46; En cambio&#44; en el protocolo uno la relaci&#243;n de actividad registrada en el miocardio fue en promedio 4&#46;25 veces mayor que en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; lo que se traduce en un alto contraste metab&#243;lico-visual que permiti&#243; una adecuada valoraci&#243;n del tejido mioc&#225;rdico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo sin ayuno present&#243; en ambos tipos de contraste valores muy superiores a los obtenidos con los otros dos protocolos&#46; Despu&#233;s de 30 minutos de biodistribuci&#243;n se alcanz&#243; el mayor contraste metab&#243;lico-visual &#40;4&#46;81&#58;1&#41; y 1 hora post-inyecci&#243;n se present&#243; el mayor contraste visual &#40;9&#46;01&#58;1&#41;&#46; Por lo que el protocolo sin ayuno result&#243; el m&#225;s adecuado para la definici&#243;n de las paredes ventriculares mediante la evaluaci&#243;n del metabolismo glucol&#237;tico cardiaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el an&#225;lisis de varianza no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre tejido pulmonar y muscular&#59; se encontraron diferencias &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p </span>&#60; 0&#46;05&#41; entre coraz&#243;n y los tejidos de comparaci&#243;n mediante an&#225;lisis de Tukey&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante an&#225;lisis de varianza no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los protocolos de ayuno y ayuno &#43; glucosa&#59; se encontraron diferencias &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p </span>&#60; 0&#46;05&#41; entre el protocolo sin ayuno y los otros dos al realizar an&#225;lisis de Tukey&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato</span></p><p class="elsevierStylePara">En las im&#225;genes de los estudios est&#225;ticos fue posible definir sin dificultad la silueta cardiaca&#44; lo que permite evaluar visualmente el metabolismo oxidativo del tejido mioc&#225;rdico de la rata &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig7.jpg" alt="Figura 4&#46; Imagen est&#225;tica&#46; 30 min&#46; post-administraci&#243;n de 1-11C-acetato&#46; De izquierda a derecha&#58; cortes axial coronal y sagital&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4&#46; </span>Imagen est&#225;tica&#46; 30 min&#46; post-administraci&#243;n de 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato&#46; De izquierda a derecha&#58; cortes axial coronal y sagital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante la adquisici&#243;n din&#225;mica&#44; se puede apreciar la perfusi&#243;n mioc&#225;rdica&#44; se distingue con claridad el trayecto del radiotrazador&#44; es posible definir la vena cava&#44; el paso inicial a trav&#233;s de coraz&#243;n derecho y evaluar con detalle el &#225;rea ventricular izquierda &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 5</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig8.jpg" alt="Figura 5&#46; Rata&#46; Imagen din&#225;mica de 1-11C-acetato&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 5&#46; </span>Rata&#46; Imagen din&#225;mica de 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Las im&#225;genes permitieron observar una distribuci&#243;n homog&#233;nea del radiotrazador en los diferentes segmentos del ventr&#237;culo izquierdo en el eje corto&#44; eje largo vertical y eje largo horizontal &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 6</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="293v80n04-13190037fig9.jpg" alt="Figura 6&#46; Rata Imagen est&#225;tica&#46; 15 min post-administraci&#243;n de 13NH3"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 6&#46; </span>Rata Imagen est&#225;tica&#46; 15 min post-administraci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">13</span>NH<span class="elsevierStyleInf">3</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo principal de la imagen molecular mediante PET desarrollada en animales de experimentaci&#243;n como modelos de enfermedad es obtener informaci&#243;n anat&#243;mica&#44; fisiol&#243;gica o bioqu&#237;mica la cual comparte mucha similitud a la obtenida en los humanos&#59; facilitando con esto&#44; la correlaci&#243;n de los hallazgos obtenidos entre el &#225;rea b&#225;sica y la cl&#237;nica&#46; Adem&#225;s&#44; la capacidad no invasiva de esta t&#233;cnica de imagen permite m&#250;ltiples adquisiciones de un proceso en particular&#44; facilitando as&#237; el estudio a trav&#233;s del tiempo de la progresi&#243;n de la enfermedad o bien&#44; de la respuesta terap&#233;utica en el mismo animal&#46; As&#237; pues&#44; la fisiopatolog&#237;a de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica se ha trasladado al &#225;rea de la investigaci&#243;n b&#225;sica no s&#243;lo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; sino tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; donde resulta m&#225;s factible la realizaci&#243;n de investigaciones para la intervenci&#243;n temprana del evento isqu&#233;mico con resultados favorables&#46;<span class="elsevierStyleSup">57-59</span></p><p class="elsevierStylePara">Como es sabido en condiciones normales&#44; el flujo coronario aporta la suficiente cantidad de sustratos y ox&#237;geno para los requerimientos de energ&#237;a necesarios&#44; cumpliendo as&#237; el adecuado funcionamiento y excreci&#243;n celular&#46; Cuando aumenta la demanda mioc&#225;rdica&#44; el flujo coronario puede llegar a aumentar entre cuatro a seis veces&#44; gracias a la vasodilataci&#243;n secundaria a m&#250;ltiples respuestas en el organismo&#58; en condiciones no patol&#243;gicas se puede mencionar el ejercicio f&#237;sico&#44; como ejemplo&#46; El aumento se presenta de manera uniforme en los diferentes vasos coronarios y dicha capacidad de respuesta se denomina reserva funcional o reserva de flujo coronario&#46; <span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; los metabolitos llegan por la microcirculaci&#243;n y son extra&#237;dos por los miocitos mediante diversos mecanismos&#44; incluyendo procesos pasivos o por medio de transporte activo&#46; El miocardio normal utiliza un 80&#37; aproximadamente de &#225;cidos grasos de cadena larga como fuente de energ&#237;a&#44; la glucosa es un sustrato adicional en estas circunstancias&#46;<span class="elsevierStyleSup">62</span> En algunas ocasiones&#44; el lactato puede llegar a ser fuente de energ&#237;a&#46; Estos metabolitos son metabolizados en el Ciclo de Krebs&#44; obteniendo as&#237; ATP&#44; H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O y CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup">63</span></p><p class="elsevierStylePara">La cantidad y la calidad del aporte de substratos cardiacos est&#225;n determinadas por el estado diet&#233;tico y la actividad f&#237;sica del organismo en conjunto&#46; Los &#225;cidos grasos de cadena larga son el principal substrato para el coraz&#243;n&#46; Durante el ayuno&#44; los &#225;cidos grasos y los triglic&#233;ridos son liberados del tejido adiposo incorpor&#225;ndose a la circulaci&#243;n&#46; Los &#225;cidos grasos son incorporados al miocito cardiaco para ser degradados a acetil-CoA&#46; La oxidaci&#243;n de acetil-CoA comienza con la formaci&#243;n de citrato&#44; el primer intermediario del ciclo de &#225;cido c&#237;trico&#46; Mediante un mecanismo de retroalimentaci&#243;n alost&#233;rica&#44; el citrato inhibe la gluc&#243;lisis a nivel de la fosfofructinasa&#46;<span class="elsevierStyleSup">64</span> La inhibici&#243;n del metabolismo glucol&#237;tico por parte de la oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos se caracteriz&#243; inicialmente en corazones perfundidos<span class="elsevierStyleSup">11</span> y posteriormente <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#46;</span><span class="elsevierStyleSup">65</span> Los &#225;cidos grasos inhiben la oxidaci&#243;n de glucosa m&#225;s que a la gluc&#243;lisis y a la gluc&#243;lisis m&#225;s que a la captaci&#243;n de glucosa&#46;<span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span> La glucosa es el principal sustrato metab&#243;lico en el coraz&#243;n cuando el nivel de &#225;cidos grasos es bajo y las concentraciones de glucosa e insulina altas&#44; tal como ocurre en el posprandio&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> La glucosa disminuye la tasa de oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos de cadena larga a nivel de la CPT-1&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> La utilizaci&#243;n de otros sustratos como lactato y cuerpos cet&#243;nicos a nivel mioc&#225;rdico&#44; est&#225; en funci&#243;n de su concentraci&#243;n sangu&#237;nea&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span></p><p class="elsevierStylePara">El adecuado acoplamiento entre trabajo cardiaco&#44;flujo coronario&#44; y oxidaci&#243;n de substratos constituye una caracter&#237;stica central de la fisiolog&#237;a cardiaca&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entendiendo este fen&#243;meno fisiol&#243;gico&#44; se pueden explicar las caracter&#237;sticas de las im&#225;genes obtenidas en el protocolo uno y dos&#44; respectivamente&#59; pues con la administraci&#243;n a libre demanda de alimento&#44; se present&#243; una mayor captaci&#243;n del radiotrazador por el miocardio desde las im&#225;genes tempranas&#44; permitiendo una mejor definici&#243;n de las paredes ventriculares en las im&#225;genes tard&#237;as&#44; asociado con menor captaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG por tejidos blandos&#46; En el caso de las im&#225;genes de ayuno&#44; se puede explicar la dificultad para visualizar la silueta cardiaca&#44; pues bajo esas condiciones&#44; el mayor aporte metab&#243;lico a nivel mioc&#225;rdico est&#225; dado por los &#225;cidos grasos&#44; por lo que la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG administrada se distribuye preferentemente a &#243;rganos vitales como es el cerebro&#44; que en condiciones de ayuno&#44; requiere glucosa como principal sustrato energ&#233;tico&#46;<span class="elsevierStyleSup">68</span></p><p class="elsevierStylePara">&#218;nicamente en la mitad de las im&#225;genes obtenidas en el protocolo tres se pudo valorar adecuadamente el coraz&#243;n&#44; dado que la absorci&#243;n de la glucosa por v&#237;a oral puede variar de un animal a otro&#44; adem&#225;s se deben tener en cuenta otros factores tales como la velocidad de absorci&#243;n por la mucosa g&#225;strica y duodenal&#44; la velocidad de vaciamiento g&#225;strico y el tr&#225;nsito intestinal&#59; lo que hace de esta t&#233;cnica un m&#233;todo inespec&#237;fico con el cual se pueda lograr un estado metab&#243;lico ideal para la adecuada captaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG por el miocardio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La habilidad de combinar estudios de flujo-metabolismo usando un solo radiotrazador repercute de manera importante en la investigaci&#243;n de la isquemia mioc&#225;rdica y la enfermedad arterial coronaria&#46; El 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato tiene el potencial para caracterizar in vivo los mecanismos responsables de varias enfermedades cardiacas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de la validaci&#243;n de los estudios iniciales con 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato para determinar el MVO<span class="elsevierStyleInf">2 </span>en forma no invasiva&#44; se han realizado varios estudios cl&#237;nicos y experimentales orientados hacia la detecci&#243;n de estados de isquemia&#44; aturdimiento e hibernaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">29</span></p><p class="elsevierStylePara">El 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato es capaz de sustituir al <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amoniaco en la cuantificaci&#243;n de perfusi&#243;n mioc&#225;rdica mediante PET en toda la gama de variaciones fisiol&#243;gicas de flujo&#46; La posibilidad de cuantificar perfusi&#243;n y consumo de ox&#237;geno simult&#225;neamente en un solo estudio con PET permite remplazar los protocolos actuales que utilizan dos radiotrazadores para la detecci&#243;n de miocardio viable&#46;<span class="elsevierStyleSup">69</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado estudios con 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato para la evaluaci&#243;n de diferentes patolog&#237;as cardiacas&#46; Hicks y colaboradores evaluaron el aclaramiento del acetato en pacientes con estenosis a&#243;rtica&#44; encontr&#225;ndolo significaivamente superior en comparaci&#243;n a voluntarios sanos&#46;<span class="elsevierStyleSup">70 </span> Tadamura y colaboradores demostraron reducci&#243;n en el aclaramiento del acetato en pacientes con cardiomiopat&#237;a hipertr&#243;fica no obstructiva al compararlo con sujetos sanos&#46;<span class="elsevierStyleSup">71</span> Bengel y colaboradores determinaron una disminuci&#243;n en la eficiencia mioc&#225;rdica en pacientes con cardiomiopat&#237;a dilatada utilizando acetato&#46;<span class="elsevierStyleSup">72</span></p><p class="elsevierStylePara">La primera etapa en la utilizaci&#243;n de microPET para estudiar modelos de enfermedades cardiacas en roedores&#44; consiste en la validaci&#243;n de las t&#233;cnicas y m&#233;todos de an&#225;lisis utilizados&#46;<span class="elsevierStyleSup">73</span> Una medici&#243;n adecuada de la perfusi&#243;n mioc&#225;rdica es esencial para estudiar la fisiolog&#237;a y el metabolismo cardiacos&#46; La determinaci&#243;n del metabolismo cardiaco requiere de mediciones precisas del flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico&#46; El microPET ha sido utilizado para obtener evaluaciones secuenciales de tasas metab&#243;licas cardiacas en un mismo animal&#46;<span class="elsevierStyleSup">59&#44;74&#44;75</span></p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n no invasiva de la perfusi&#243;n mioc&#225;rdica es primordial en la caracterizaci&#243;n de los cambios de dicha perfusi&#243;n&#44; asociados a las distintas enfermedades cardiacas&#44; al igual que la evaluaci&#243;n de las terapias dise&#241;adas para mejorarla&#46; El PET es utilizado ampliamente en investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica para cuantificar de forma no invasiva el flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico usando varios trazadores&#44; entre ellos&#58; <span class="elsevierStyleSup">13</span>N-amoniaco&#44; 1-<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-acetato&#44; <span class="elsevierStyleSup">82</span>Rb y<span class="elsevierStyleSup"> 15</span>O-agua en conjunto con modelos cin&#233;ticos validados&#46;<span class="elsevierStyleSup">30&#44;53&#44;73&#44;76 </span></p><p class="elsevierStylePara">Existe un amplio inter&#233;s en trasladar estas metodolog&#237;as a modelos animales de enfermedades cardiacas&#44; para entender mejor c&#243;mo los mecanismos asociados a alteraciones metab&#243;licas en patolog&#237;as &#8212;tales como obesidad&#44; diabetes&#44; y miocardiopat&#237;as&#8212; contribuyen a las disfunciones card&#237;acas&#46; Para lograr esta transici&#243;n&#44; es necesario validar con roedores y microPET&#44; dichas metodolog&#237;as utilizadas rutinariamente con PET en humanos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio permiti&#243; la estandarizaci&#243;n de protocolos de adquisici&#243;n de im&#225;genes de los tres radiotrazadores principales utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para el estudio del metabolismo y perfusi&#243;n cardiacos&#44; en un modelo animal&#44; utilizando un equipo PET especializado para tal efecto&#46; Actualmente los resultados obtenidos en roedores permiten evaluar alteraciones tanto perfusorias como metab&#243;licas a nivel mioc&#225;rdico&#44; jugando un importante papel en el estudio de m&#250;ltiples estados patol&#243;gicos y no patol&#243;gicos&#44; como son la edad&#44; obesidad&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; hipertrofia ventricular&#44; diabetes&#44; e infarto al miocardio&#44; entre otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El dise&#241;o de un protocolo adecuado en investigaci&#243;n b&#225;sica para el estudio de estos y otros estados patol&#243;gicos es de suma importancia dado la trascendencia que puede tener en el entendimiento y por consiguiente la intervenci&#243;n terap&#233;utica precoz en el &#225;rea cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso del microPET puede ser muy &#250;til para el an&#225;lisis molecular del metabolismo del coraz&#243;n y permite generar un modelo auxiliar para el estudio de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El contar con un modelo animal&#44; y m&#233;todos de obtenci&#243;n de im&#225;genes moleculares que reflejen fielmente la fisiolog&#237;a normal del coraz&#243;n&#44; as&#237; como sus alteraciones&#44; constituye un gran paso dentro de la investigaci&#243;n b&#225;sica en el campo de la cardiolog&#237;a de nuestro pa&#237;s&#44; coloc&#225;ndolo a la vanguardia de los pa&#237;ses de Latinoam&#233;rica&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Rafael Ojeda Flores&#46; <br></br> Unidad PET&#47;CT-Ciclotr&#243;n&#46; Facultad de Medicina&#44; UNAM&#46; Edificio de Investigaci&#243;n PB&#46; Ciudad Universitaria&#44; Circuito Interior&#46; CP&#46; 04510&#44; M&#233;xico&#44; D&#46;F&#46;<br></br> Tel&#233;fono&#58; &#43;52 &#40;55&#41; 5623 2288 Fax&#58; &#43;52 &#40;55&#41; 5623 2115 M&#243;vil&#58; 55 1320 7039&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;ojeda&#95;rafael&#64;yahoo&#46;com&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs">ojeda&#95;rafael&#64;yahoo&#46;com&#46;mx</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 2 de diciembre de 2009&#59;<br></br> aceptado el 20 de septiembre de 2010&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 14059940
Idioma original: Español

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2024 Octubre	76	6	82
2024 Septiembre	78	5	83
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