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Editorial
Células progenitoras del endotelio: su posible potencial en la terapia celular de la retina isquémica
Endothelial progenitor cells: their possible potential in cell therapy for ischemic retina
A. Villalvilla, R. Fernández-Durango
Autor para correspondencia
fernandez.durango@gmail.com

Autor para correspondencia.
Departamento de Investigación, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
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presentes en las CPE&#44; participan en la movilizaci&#243;n y reclutamiento de estas c&#233;lulas desde la m&#233;dula &#243;sea hasta el tejido isqu&#233;mico&#46; All&#237;&#44; junto a las c&#233;lulas endoteliales maduras que forman los vasos&#44; contribuyen a la neovascularizaci&#243;n de la zona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CPE se caracterizan por citometr&#237;a de flujo mediante una serie de marcadores de superficie que determinan sus distintos estadios de diferenciaci&#243;n&#46; Se estudia la co-expresi&#243;n de al menos un marcador de c&#233;lulas inmaduras &#40;CD34 o CD133&#41; y otro de c&#233;lulas endoteliales &#40;VEGFR-2&#44; CD31 y CD144&#41;&#46; En estudios cl&#237;nicos&#44; un n&#250;mero reducido de c&#233;lulas CD34<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> VEGFR-2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD34<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> se correlaciona con el pron&#243;stico y los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Disfunci&#243;n endotelial en diabetes mellitus</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con diabetes mellitus &#40;DM&#41; se genera una disfunci&#243;n endotelial que precede al desarrollo de complicaciones macro y microvasculares&#44; y que est&#225; asociada a un n&#250;mero reducido de CPE circulantes&#46; Estas CPE presentan alteraciones en su capacidad de migraci&#243;n al tejido isqu&#233;mico&#44; su diferenciaci&#243;n en un fenotipo endotelial maduro&#44; su adhesi&#243;n&#44; su capacidad proliferativa as&#237; como en su incorporaci&#243;n a vasos sangu&#237;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En animales diab&#233;ticos tambi&#233;n existe una disminuci&#243;n del n&#250;mero de CPE en sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y en m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> junto con una reducci&#243;n de en su movilizaci&#243;n en respuesta a est&#237;mulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">C&#233;lulas progenitoras del endotelio en la Retinopat&#237;a diab&#233;tica</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Retinopat&#237;a diab&#233;tica en humanos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una gran proporci&#243;n de pacientes diab&#233;ticos desarrollan retinopat&#237;a diab&#233;tica no proliferativa &#40;RDNP&#41; caracterizada por alteraci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#44; p&#233;rdida de pericitos&#44; y rotura de la barrera hematorretiniana &#40;BHR&#41;&#46; Posteriormente algunas RDNP evolucionan a retinopat&#237;a diab&#233;tica proliferativa &#40;RDP&#41; con formaci&#243;n de microaneurismas&#44; hemorragias y exudados que conllevan la formaci&#243;n de zonas isqu&#233;micas con capilares acelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La contribuci&#243;n de las CPE a la disfunci&#243;n vascular en la DM es muy controvertida&#46; Mientras que en las complicaciones macrovasculares manifestadas cl&#237;nicamente &#40;cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; insuficiencia cardiaca&#44; enfermedad vascular cerebral e insuficiencia arterial perif&#233;rica&#41; existe un crecimiento defectuoso de los vasos sangu&#237;neos junto con una disminuci&#243;n de CPE circulantes&#44; parad&#243;jicamente en la RDP se produce un aumento de neovascularizaci&#243;n&#44; que va acompa&#241;ada de un aumento del n&#250;mero y de la capacidad clonog&#233;nica de las CPE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;9&#44;10</span></a>&#46; En un trabajo reciente se ha observado que los pacientes con DM tipo 1 que presentan RDNP&#44; las CPE circulantes est&#225;n disminuidas en relaci&#243;n con los pacientes sin RDNP&#46; Sin embargo&#44; a medida que el grado de RDNP avanza a RDP la proporci&#243;n de CPE maduras &#40;diferenciadas&#41; aumenta en relaci&#243;n con las CPE menos maduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las CPE maduras&#44; quiz&#225;s reclutadas de la m&#233;dula &#243;sea por algunas citoquinas producidas en la retina isqu&#233;mica&#44; podr&#237;an contribuir a la aberrante neovascularizaci&#243;n que se produce en la RDP&#46; VEGF y SDF-1 parecen ser algunas de las citoquinas responsables&#44; ya que su concentraci&#243;n aumenta con el grado de RD en el v&#237;treo de pacientes diab&#233;ticos tipo 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; podemos establecer que en pacientes diab&#233;ticos a&#41; el n&#250;mero de CPE est&#225; disminuido&#44; b&#41; las CPE presentan defectos funcionales y c&#41; en la RDP aparecen aumentadas las CPE maduras&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Retinopat&#237;a diab&#233;tica en animales de experimentaci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratas diab&#233;ticas generadas por inyecci&#243;n de estreptozotocina &#40;STZ&#41;&#44; no se desarrolla neovascularizaci&#243;n retiniana pero s&#237; alteraciones microvasculares&#44; como aumento de la permeabilidad vascular e inflamaci&#243;n y aparici&#243;n de capilares acelulares&#46; Aunque en estos animales se ha observado un aumento de la expresi&#243;n de VEGF en la retina&#44; la expresi&#243;n de HIF-1alfa y HIF-2alfa no aparece alterada en este tejido por la inducci&#243;n de la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> lo que podr&#237;a explicar que la movilizaci&#243;n y reclutamiento de CPE no sean adecuados&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ratas BBZDR&#47;Wor&#44; un modelo de DM tipo 2 espont&#225;nea&#44; desarrollan estados tard&#237;os de retinopat&#237;a diab&#233;tica pre-proliferativa&#44; con aumento de la actividad de la NADH oxidasa&#44; per&#243;xido de hidr&#243;geno y VEGF en la retina&#44; aunque no alcanzan la fase proliferativa de la enfermedad&#46; En un estudio realizado por Busik et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> en estas ratas&#44; las CPE aparecieron reducidas en sangre perif&#233;rica&#44; con una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de genes responsables de los ritmos circadianos &#40;regulados por el Sistema Nervioso Central&#41; tanto en m&#233;dula &#243;sea y sangre como en la propia retina&#46; Estos resultados apuntan a que la neuropat&#237;a diab&#233;tica podr&#237;a alterar la funci&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea en la diabetes&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores implicados en las alteraciones de las c&#233;lulas progenitoras del endotelio</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones de las CPE&#44; tanto en pacientes diab&#233;ticos como en modelos animales de DM&#44; est&#225;n relacionadas con la hiperglucemia&#44; la presencia de productos avanzados finales de la glucosilaci&#243;n de factores de crecimiento circulantes&#44; el estr&#233;s oxidativo y las condiciones pro-inflamatorias que acontecen en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de la glucemia en pacientes con DM normaliza el n&#250;mero de CPE circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En ratas diab&#233;ticas tambi&#233;n se ha observado que el control de la glucosa en sangre con insulina permite una recuperaci&#243;n parcial de la movilizaci&#243;n de CPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el estr&#233;s oxidativo&#44; las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea de diab&#233;ticos poseen defectos de la actividad de la enzima eNOS&#44; y la aportaci&#243;n de NO ex&#243;geno corrige la alteraci&#243;n de su capacidad migratoria <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En la diabetes experimental&#44; esta enzima aparece &#171;desacoplada&#187;&#44; con producci&#243;n de radicales super&#243;xido en lugar de &#243;xido n&#237;trico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;16</span></a>&#46; Se ha demostrado que el aumento de la actividad antioxidante recupera parcialmente la activaci&#243;n de eNOS y el reclutamiento de las CPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapia celular aut&#243;loga en las complicaciones vasculares de la DM</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen evidencias de que la terapia celular basada en el trasplante de c&#233;lulas mononucleares procedentes de m&#233;dula &#243;sea o de sangre perif&#233;rica puede prevenir las complicaciones vasculares as&#237; como incrementar la neovascularizaci&#243;n y perfusi&#243;n en isquemia cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante aut&#243;logo de CPE podr&#237;a aplicarse para la revascularizaci&#243;n de la retina isqu&#233;mica en la DM y otras patolog&#237;as oculares&#46; Sin embargo&#44; estudios experimentales han demostrado que las c&#233;lulas circulantes CD34<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> obtenidas de pacientes diab&#233;ticos e inyectadas en el v&#237;treo de animales diab&#233;ticos y otros modelos de retinopat&#237;a no tienen la misma capacidad para incorporarse a los vasos retinianos da&#241;ados que las c&#233;lulas de sujetos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante aut&#243;logo de CPE modificadas podr&#237;a abrir la puerta a la terapia celular en el tratamiento de la RDP&#46; La funcionalidad alterada de las CPE de pacientes diab&#233;ticos podr&#237;a recuperarse por diversos m&#233;todos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Modificaci&#243;n gen&#233;tica de CPE <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> para incrementar su potencial angiog&#233;nico o prolongar su supervivencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea con peque&#241;as mol&#233;culas &#40;estimuladores de la s&#237;ntesis de eNOS&#44; IGF-1&#44; PPAR-gamma&#41; para reducir el estr&#233;s oxidativo y aumentar la disponibilidad de &#243;xido n&#237;trico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manipulaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de CPE &#40;tratamiento con hormona de crecimiento o AMD3100&#44; un antagonista de CXCR4&#41; para aumentar la movilizaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manipulaci&#243;n del ambiente diab&#233;tico receptor de las CPE &#40;tratamiento con antioxidantes&#44; insulina&#44; estatinas&#44; glitazonas&#41; para favorecer su correcta migraci&#243;n&#46;</p></li></ul></p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 03656691
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2024 Septiembre 0 13 13
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