Aplicaciones de los cannabinoides en glaucoma | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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Aunque el origen de estas enfermedades y la evolución son distintas, encontramos vías comunes del daño sobre las células ganglionares de la retina, y es a través de estos mecanismos y el control de algunos factores de riesgo sobre los que podemos actuar para enlentecer su progresión.El glaucoma es una de las principales causas de ceguera legal en el mundo, siendo la enfermedad neurodegenerativa retiniana más prevalente, y se han realizado un gran número de estudios e investigación en el campo de la neuroprotección mediada por los cannabinoides.Los efectos neuroprotectores descritos, asociados a los estudios iniciados en los años 70 por Hepler et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> que demostraron la disminución de la presión intraocular tras inhalación de marihuana, desencadenaron la creciente aparición de nuevos estudios para comprobar la utilidad de distintos compuestos cannabinoides en el tratamiento del glaucoma.ObjetivoDescribir la implicación del sistema endocannabinoide endógeno en la fisiopatología del glaucoma.Asimismo, repasaremos las principales evidencias descritas en la literatura científica acerca del papel beneficioso de los cannabinoides en la neuropatía óptica glaucomatosa, tanto por su influencia en el control de las cifras tensionales, como por su papel neuroprotector en la degeneración secundaria iniciada en el glaucoma.DesarrolloGlaucomaEl glaucoma crónico primario de ángulo abierto (GCPAA) es una neuropatía óptica lentamente progresiva que induce cambios estructurales en el nervio óptico, relacionados clínicamente con una pérdida de campo visual. La muerte de las células ganglionares de la retina, que es el dato más representativo del glaucoma, se produce de forma bifásica. La primera fase, influenciada por el principal factor de riesgo (la hipertensión intraocular), induce una alteración del correcto trofismo de las células ganglionares de la retina. Según las teorías mecánica y vascular, el aumento de la presión intraocular estimula una cadena de eventos que induce la apoptosis de las células ganglionares de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. La producción de radicales libres, así como la neurotoxicidad del óxido nítrico y la excitotoxicidad mediada por el glutamato amplifican los efectos iniciales de la lesión, favoreciendo el avance y la progresión del glaucoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Este ambiente secundario se ha postulado como favorecedor de la progresión del daño glaucomatoso, y es sobre esta situación de neurodegeneración secundaria sobre la que hemos de actuar cuando integramos la estrategia neuroprotectora a la neuropatía óptica glaucomatosa.Por todo esto, los fármacos ideales a emplear en el tratamiento del glaucoma son aquellos, que, aplicados de forma tópica con ausencia de efectos secundarios sistémicos, penetren en los tejidos oculares diana, consigan controlar el principal factor de riesgo para el desarrollo del daño glaucomatoso (la hipertensión ocular), y que además ejerzan un efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina.CannabinoidesLa planta del cannabis tiene más de 400 componentes químicos y 60 cannabinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocíclica con 21 carbonos y generalmente están formados por tres anillos ciclohexano, tetrahidropirano y benceno.El principal constituyente psicoactivo del cannabis es el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), cuya estructura fue definida en los años 60<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Otros cannabinoides a destacar son el Δ8-tetrahidrocannabinol (Δ8-THC), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGN), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>.Sistema cannabinoide endógeno ocularDefinición y principales endocannabinoidesLos endocannabinoides son amidas y ésteres de ácidos grasos de cadena larga. La anandamida (AEA) y el 2-acil-glicerol (2-AG) son los endocannabinoides más estudiados. El conjunto de los endocannabinoides, los receptores a los que se unen y las proteínas que sintetizan, transportan e hidrolizan es lo que conocemos como «el sistema endocannabinoide endógeno»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.Son numerosos los estudios sobre el sistema endocannabinoide en el ojo. Se ha evidenciado la presencia, síntesis y degradación de AEA en distintas estructuras oculares de diferentes mamíferos en modelos porcino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, bovino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> y en humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Por otro lado, se ha demostrado la presencia de los principales subtipos de receptores CB1 y CB2 en retina de rata, así como receptores vaniloides por los que ciertos compuestos de cannabinoides presentan afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.También son cada vez más numerosas las observaciones científicas que indican que los endocannabinoides son relevantes en la fisiología ocular, mediando en el mantenimiento de la presión intraocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>, fisiología de la fotorrecepción y neurotransmisión en la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>, así como en la neuroprotección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.Receptores de cannabinoidesSe han clonado y caracterizado farmacológicamente dos receptores de cannabinoides (CB1 y CB2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>, aunque, como se ha comentado anteriormente, algunos cannabinoides presentan afinidad por receptores vaniloides, y cada vez se van presentando más evidencias que demuestran la existencia de receptores de cannabinoides no-CB1/CB2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.Localización de los receptores de cannabinoides a nivel ocularAunque se ha descrito expresión de receptores CB1 y CB2 en los tejidos oculares, los receptores de cannabinoides mayoritarios a nivel ocular son los CB1. Un estudio sobre ojos de rata in toto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> demostró la presencia de RNA mensajero de receptores CB1 en tejido ocular. Posteriormente, se describió la distribución de los receptores CB1 en ojos humanos fijados postmortem en parafina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Se detectó un intenso marcaje en el epitelio corneal, el endotelio, el epitelio ciliar y en los segmentos externos de los fotorreceptores. Este marcaje fue moderado-intenso a nivel de la malla trabecular, canal de Schlemm, moderado a nivel de los vasos sanguíneos del cuerpo ciliar, el musculo ciliar y las capas plexiforme, tanto interna como externa, así como la capa nuclear interna y la capa de células ganglionares de la retina, demostrándose marcaje específico en las células bipolares, amacrinas y células horizontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. El marcaje resultó moderado-ligero en el esfínter pupilar. También es interesante la detección de receptores de cannabinoides funcionales a nivel de las arterias oftálmicas bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Efectos oftalmológicos de los cannabinoidesCannabinoides y presión intraocularDistintos compuestos de los cannabinoides han demostrado disminuir la presión ocular a través de distintas vías de administración, como ha sido descrito para el Δ9-THC inhalado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,29</a>, por vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>, de forma intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>, sublingual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> y tras su administración tópica a nivel ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto mediante el cual los cannabinoides pueden regular la presión ocular, se ha identificado un marcaje intenso de receptores de cannabinoides tipo CB1 en localizaciones implicadas en la producción y excreción del humor acuoso: el cuerpo ciliar, los vasos sanguíneos del cuerpo ciliar, el músculo ciliar y la malla trabecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.La presencia de un intenso marcaje para receptores tipo CB1 a nivel del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar y en los vasos coroideos define uno de los principales mecanismos posibles mediante el cual los agonistas de cannabinoides podrían provocar un descenso en la presión intraocular, al disminuir la producción de humor acuoso.Este marcaje para receptores CB1 también es intenso a nivel del músculo ciliar, el cual ejerce un efecto básico para el aumento de la filtración de humor acuoso a través de la vía uveoescleral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>, al mismo tiempo que pueden modificar la disposición de la malla trabecular. Por otro lado, una contracción mantenida del mismo puede disminuir el rango de acomodación, fenómeno observado en sujetos bajo los efectos del consumo de marihuana inhalada.Algunos estudios consideran como principal mecanismo hipotensor el aumento en la facilidad de excreción del humor acuoso al haber comprobado que este se duplicaba e incluso triplicaba, sin haber registrado un descenso en la producción del mismo tras la aplicación tanto tópica como sistémica de Δ9-THC y CBG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, al producir un aumento en las dimensiones del canal de Schlemm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. El tratamiento con noladin éter (agonista de endocannabinoides) induce un activación de la quinasa metaloproteinquinasa P42/44, provocando la remodelación con aumento de la esfericidad de las células de la malla trabecular, y disminuyendo la producción de fibras de estrés de actina y las adhesiones focales. Estos efectos son bloqueados por el antagonista de los receptores CB1 SR141716A o rimonabant<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.Parece que los cannabinoides inducen esta hipotensión ocular fundamentalmente a través de los receptores CB1. Oltmanns et al describen un efecto hipotensor ocular claro del agonista WIN 55212-2 al 0,5% y 1% tras su disolución en TocrisolveTM, efecto cuya duración se ve intensamente disminuida tras aplicar previamente el antagonista de receptores CB1 SR 141716A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.El efecto de los receptores CB2 para disminuir la tensión ocular, en cambio, no ha sido del todo bien determinado hasta la fecha, ya que la aplicación tópica de antagonistas de los receptores CB2 (SR 144528) no han demostrado inhibir en la medida de antagonistas CB1 como el rimonabant el efecto hipotensor tópico del WIN 55212-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.Sin embargo, la aplicación tópica de dexanabinol (HU-211) al 0,12%, que es uno de los cannabinoides sintéticos no-psicoactivos más potentes descritos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, produce una disminución significativa de la presión intraocular en conejos normotensos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, con una duración de 6 horas, y con un efecto hipotensor ocular en el ojo contralateral a las 4 horas de administración de la gota. La administración intravenosa de HU-211 induce una reducción dosis-dependiente de la presión intraocular (PIO) mayor que el Δ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>-THC y el Δ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>-THC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Su efecto es inhibido por la yohimbina (antagonista α-2-adrenérgico) y el propanolol (antagonista β-adrenérgico). Asimismo, carece de afinidad por receptores CB1 o CB2, lo cual nos sugiere que su efecto hipotensor ocular podría estar mediado por vías distintas a las dependientes de los principales receptores de cannabinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.Cannabinoides y neuroprotecciónNumerosos estudios han demostrado el efecto neuroprotector de los cannabinoides, en distintas efermedades neurodegenerativas del SNC, como la enfermedad de Parkinson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, enfermedad de Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>, esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> y enfermedad de Huntington<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.El efecto neuroprotector de los cannabinoides tiene lugar mediante distintos mecanismos de acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Así, la activación de los receptores CB1 presinápticos inhibe retrógradamente la liberación de glutamato, mejora el control de la excitabilidad neuronal y regula la plasticidad sináptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>. Su activación también induce un aumento de la expresión de Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), aumentando también la supervivencia neuronal a través de mecanismos de neuromodulación en las células oligodendrogliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,45</a>. Por su parte, la activación de los receptores CB2 ejerce su efecto neuroprotector mediante la modulación de la neuroinflamación a través de la microglía, macrófagos y células dendríticas, aumentándose a su vez, de forma autocrina, la producción de endocannabinoides (AEA, 2-AG), como se ha demostrado en pacientes con esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Igualmente existen evidencias sobre el efecto neuroprotector de los endocannabinoides (AEA) tanto in vivo como in vitro a través de receptores no CB1/CB2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,47,48</a>. Por otro lado, otros cannabinoides (HU-211) han demostrado un efecto neuroprotector mediante el bloqueo directo de la vía excitotóxica inducida por el glutamato a través de los receptores de NMDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>.Inhibición de la excitotoxicidad mediada por glutamatoEn el glaucoma están aumentados los niveles intravítreos de glutamato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>. El neurotransmisor excitatorio glutamato, bien mediante la activación de receptores de NMDA o no-NMDA va a incrementar los niveles de calcio intracelular, induciendo peroxidación lipídica y un aumento del estrés oxidativo a través de óxido nítrico, y los radicales libres nitrogenados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Esta excitotoxicidad ha demostrado efectos tóxicos sobre la retina, especialmente sobre las células ganglionares de la retina de gran tamaño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">53–55</a>, las cuales se afectan de forma precoz en el glaucoma.Algunos cannabinoides han demostrado ejercer un efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina sometidas a stress oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">56,57</a> o en modelos de excitotoxidad mediada por glutamato al inhibir la formación de óxido nítrico tras la inyección intravítrea de NMDA, como es el caso del Δ9-THC en dosis de 0,4 y 2mg/kg, cuyo efecto dosis-dependiente fue parcialmente bloqueado por el antagonista rimonabant, lo cual sitúa este mecanismo neuroprotector fundamentalmente a nivel de los receptores tipo CB1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Estos receptores CB1 podrían actuar como neuroprotectores al inhibir los canales de calcio voltaje-dependientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Sin embargo, no está del todo claro que el efecto neuroprotector aportado por los cannabinoides se encuentre exclusivamente a nivel de los receptores CB1, ya que el empleo de CBD, un cannabinoide no psicotrópico que no activa los receptores CB1, también demostró un efecto neuroprotector in vivo mediante el bloqueo en la formación de nitrotirosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Además el CBD no sólo ejerce efectos neuroprotectores per se; también inhibe la degradación del cannabinoide endógeno AEA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>.Efectos vasculares beneficiosos sobre el nervio ópticoYa en 1998 se demostraron receptores CB1 en fibras musculares lisas y endoteliales aórticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a> y posteriormente a nivel de arterias bovinas oftálmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Cada vez son más numerosos los estudios clínicos centrados en el flujo vascular a nivel de la papila óptica, considerándose la reducción del flujo vascular como uno de los mecanismos fundamentales que median en la fisiopatogenia del glaucoma. La densidad de los capilares que irrigan el disco óptico son similares en ojos glaucomatosos frente a controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Sin embargo, los pacientes con GCPAA presentan menor flujo a nivel de la cabeza del nervio óptico, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con hipertensión ocular aislada y los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>.Los agonistas de cannabinoides producen un efecto relajante vascular a través de la activación de canales de K+, por la vía GMP-c y del óxido nítrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. La AEA y el WIN 55212-2 producen un efecto vasodilatador dosis-dependiente a través de factores relajantes derivados del endotelio como el óxido nítrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>, por estimulación de receptores CB1 y de vaniloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Los efectos deletéreos descritos sobre la circulación retiniana y el nervio óptico derivados de los datos obtenidos tras la inhalación de Δ9-THC a través del consumo de cigarrillos (descenso en la presión arterial sistólica, diastólica y taquicardia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a> fueron desmentidos con posterioridad, dado que la ingesta oral de dronabinol demostró, mediante angiografía fluoresceínica, un incremento de la perfusión retiniana en individuos sanos sin demostrar efectos adversos a nivel cardiovascular o respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Este efecto sobre la circulación retiniana difiere de un estudio experimental sobre conejos previo, en el que no se demostró un incremento en el flujo vascular retiniano, aunque sí se objetivó un aumento en la circulación del iris, cuerpo ciliar y coroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.Aplicación tópica de los cannabinoidesLa aplicación tópica, más alejada de posibles efectos secundarios sistémicos asociados a otras vías de administración, es la vía a tener en cuenta en futuras aplicaciones para el tratamiento de la neuropatía óptica glaucomatosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.Debido a la alta liposolubilidad, y la necesidad de emplear productos lipofílicos para su correcta disolución, se han probado numerosos vehículos como el etanol, dimetil sulfóxido, polivinilpyrrolidone, Tween 80, cremofor, emulfor, suero de albúmina bovina (BSA), 2-hidroxipropil-β-ciclodextrino, y actualmente, se ha popularizado el empleo de TocrisolveTM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. El TocrisolveTM es una preparación registrada, consistente en un vehículo diseñado para compuestos lipofílicos como son los cannabinoides y los agonistas vaniloides. El TocrisolveTM está compuesto por aceite de soja en una proporción de 1:4 con agua y está emulsificado con el copolímero plurónico F68. Permite disolver el WIN 55212-2 hasta una concentración del 2%. Por otro lado no requiere del empleo de etanol para promover su disolución y ha demostrado una penetración ocular mantenida del agonista WIN 55212-2 disuelto en el mismo tras aplicarse tópicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>.El Δ9-THC, disuelto en aceite mineral, demostró una reducción de la presión intraocular igual o superior a la obtenida por la pilocarpina (reducción del 52%), con un efecto más prolongado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,68</a>. Este efecto hipotensor ha sido reproducido en distintos estudios con distintos cannabinoides (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).Sin embargo, no todos los estudios presentados hasta la fecha están de acuerdo en otorgar a los cannabinoides estos efectos beneficiosos en el campo del glaucoma. Algunos estudios han puesto en duda la efectividad de agonistas de los receptores de cannabinoides CB1, al no reproducirse este efecto hipotensor tras la aplicación de WIN-55212-2, con alta afinidad por los receptores CB1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.Efectos secundarios de los cannabinoides tras su aplicación sistémica/tópica ocularLos efectos secundarios oculares tras administración tópica o sistémica de los cannabinoides son escasos. Como efectos secundarios agudos destacan taquicardia, hipotensión ortostática, euforia, hiperemia conjuntival<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. A largo plazo, presentan efectos respiratorios, hormonales, y neurológicos. Fumar marihuana se ha asociado a cambios pulmonares enfisematosos por productos de la combustión de la marihuana, como ocurre con muchos cannabinoides, o por la liberación de carcinógenos y otras sustancias volátiles, que se producen en mayores concentraciones que tras el consumo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. La aplicación tópica de Δ9-THC, CBN o CBD se ha asociado a midriasis, hiperemia conjuntival, quemosis, casos de opacificaciones corneales severas y neurotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Otros efectos secundarios oculares asociados con vías de administración sistémica de los cannabinoides son descenso de la producción de lágrima, diplopía, alteraciones de la acomodación, fotofobia, nistagmus y blefarospasmo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,10,66,70</a>.ConclusionesDesde el control de la presión intraocular hasta el correcto trofismo de las células ganglionares de la retina, el sistema endocannabinoide endógeno juega un papel importante en la fisiología ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75–78</a>. El mejor conocimiento de los receptores y las vías a través de las cuales los cannabinoides pueden ejercer sus múltiples efectos oftalmológicos nos llevan a plantear estos fármacos como herramientas terapéuticas para el tratamiento médico del glaucoma.Son numerosos los estudios, tanto experimentales como clínicos, que avalan el papel de los cannabinoides como hipotensores oculares, regulando de dicha manera el principal factor de riesgo del desarrollo del glaucoma. Aunque no conocemos aún el mecanismo exacto, parece que la activación de los receptores CB1, ampliamente expresados en la malla trabecular y el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, sería el principal responsable de su efecto hipotensor ocular. A través de receptores CB1, CB2 y receptores no-CB1/CB2 los cannabinoides también han demostrado efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina.El empleo de nuevos disolventes, como el TocrisolveTM y el 2-hidroxipropil-β-ciclodextrino han permitido la correcta disolución de los cannabinoies y la elaboración de soluciones aptas para la aplicación tópica ocular. A pesar de que los resultados obtenidos hasta la fecha son esperanzadores para su aplicación en el campo del glaucoma, todavía son necesarios más estudios sobre su seguridad y ensayos clínicos, a fin de examinar la utilidad de estos compuestos en el tratamiento del glaucoma en nuestra clínica diaria.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres108671" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Objetivo" 3 => "Desarrollo" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec96089" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres108670" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Aim" 3 => "Development" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec96090" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Objetivo" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Desarrollo" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Glaucoma" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Cannabinoides" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Sistema cannabinoide endógeno ocular" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Definición y principales endocannabinoides" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Receptores de cannabinoides" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Localización de los receptores de cannabinoides a nivel ocular" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Efectos oftalmológicos de los cannabinoides" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Cannabinoides y presión intraocular" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Cannabinoides y neuroprotección" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Inhibición de la excitotoxicidad mediada por glutamato" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Efectos vasculares beneficiosos sobre el nervio óptico" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Aplicación tópica de los cannabinoides" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Efectos secundarios de los cannabinoides tras su aplicación sistémica/tópica ocular" ] ] ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack36440" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-07-18" "fechaAceptado" => "2010-11-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec96089" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cannabinoides" 1 => "Células ganglionares de la retina" 2 => "Glaucoma" 3 => "Glutamato" 4 => "Neuroprotección" 5 => "WIN 55212-2" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec96090" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cannabinoids" 1 => "Retinal ganglion cells" 2 => "Glaucoma" 3 => "Glutamate" 4 => "Neuroprotection" 5 => "WIN 55212-2" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónEl glaucoma es una neuropatía óptica lentamente progresiva que constituye una de las principales causas de ceguera legal en el mundo. Actualmente existe un limitado grupo de fármacos tópicos para su manejo médico, siendo necesario enfocar la investigación hacia nuevos horizontes terapéuticos como el potencialmente útil grupo de los agonistas de cannabinoides. ObjetivoRevisar a través de la literatura científica actual, los efectos beneficiosos a través de distintas vías de administración de los cannabinoides para la neuropatía óptica glaucomatosa. DesarrolloLos receptores de cannabinoides han demostrado una amplia expresión en los tejidos oculares implicados en la regulación de la tensión ocular, así como en las capas internas de la retina. Mediante la activación de receptores específicos CB1, CB2 y vías aún no bien conocidas, los agonistas de cannabinoides han demostrado un claro efecto hipotensor ocular, así como un probado efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina en estudios experimentales. ConclusionesAlgunos cannabinoides (WIN 55212-2, anandamida) han demostrado a nivel experimental actuar como «fármacos ideales» en el manejo del glaucoma, al presentar buena tolerancia tras su aplicación tópica, reducir de forma eficaz la presión intraocular, y presentar un probado carácter neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina.Se deben realizar más estudios sobre su seguridad y ensayos clínicos para poder examinar la utilidad de estos fármacos en el tratamiento del glaucoma en nuestra clínica diaria." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionGlaucoma is a slowly progressive optic neuropathy that is one of the leading causes of legal blindness throughout the world. Currently there is a limited group of topical drugs for the medical treatment of glaucoma is currently limited, and research needs to be focused on new therapeutic horizons, such as the potential usefulness of the cannabinoid agonists for the treatment of glaucoma. AimTo review the current scientific literature related to the beneficial effects derived from the different ways of administration of cannabinoids indicated for the glaucomatous optic neuropathy. DevelopmentCannabinoid receptors have shown an intense expression in ocular tissues implicated in the regulation of the intraocular pressure, as well as inner layers of the retina. Through activation of CB1 and CB1 specific receptors and through other still unknown pathways, the cannabinoid agonists have shown both a clear hypotensive, as well as an experimentally proved neuroprotective effect on retinal ganglion cells. ConclusionsSome cannabinoid agonists (WIN 55212-2, anandamide) have demonstrated, in experimental studies, to act as «ideal drugs» in the management of glaucoma, as they have been shown to have good tolerability after topical application, efficiently reduce intraocular pressure, and behave as neuroprotectors on retinal ganglion cells.Further studies as regards the safety and clinical assays must be carried out in order to examine the effectiveness of these drugs for the treatment of glaucoma in our daily clinical practice." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Marcaje con inmunohistoquímica de receptores CB1 a nivel ocular.−: ausencia de marcaje; +: marcaje leve; ++: leve-moderado; +++: moderado; ++++: moderado-intenso; +++++: intenso.Tabla basada en los datos del artículo de Straiker et al, 1999." 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align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epitelio corneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estroma corneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Endotelio corneal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Malla trabecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epitelio trabecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Canal de Schlemm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tracto uveal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Borde anterior del iris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estroma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epitelio pigmentario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Base del iris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Músculo ciliar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epitelio ciliar no pigmentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epitelio ciliar pigmentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasos sanguíneos en cuerpo ciliar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corioides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epitelio pimentado de la retina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Segmentos externos de fotorreceptores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Segmentos internos de los fotorreceptores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capa plexiforme externa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capa nuclear externa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capa plexiforme interna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capa nuclear interna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capa de las células ganglionares de la retina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capa de fibras nerviosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+++ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab195826.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Marcaje con inmunohistoquímica de receptores CB1 a nivel ocular." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "[]: concentración; 2-h-β-CDO: 2-hidroxipropil-β-ciclodextrino; AEA: anandamida; Efect. secund.: Efectos secundarios; Δ9-THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; GCAA: glaucoma crónico de ángulo abierto; Molec.: compuesto empleado; n: número y/o tipo de muestra; PIO: presión intraocular;sem.: semana; subling.: sublingual." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Molec. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">V. Adm. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">[] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efect. secund. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oltmanns et al, 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratas Sprague-Dawley HTO x CVE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WIN 55212-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tópica (TocrisolveTM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1%, 0,25%, 0,06%, 0,0015% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ PIO >120¿ al 1%: 30¿: ↓32% 120¿: ↓52%. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tomida et al, 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 humanos GCAA/HTO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Δ-9-THC CBD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subling. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Δ-9-THC (5 mg) CBD (20/40 mg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Δ-9-THC: Descenso transitorio de PIO CBD: 20 mg: No efecto sobre la PIO 40 mg: Aumento transitorio de la PIO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crisis transitoria de ansiedad moderada (n=1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hosseini et al, 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratas Sprague-Dawley normotensas (14,1±0,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WIN 55212-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tópica (TocrisolveTM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20μl 0,5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ 47% PIO basal (6,6±0,2mm Hg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porcella et al, 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanos GCAA (PIO > 22mm Hg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WIN 55212-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tópica (45% 2-h-β-CDO) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25-50μl \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto máximo a los 60¿ 25μl: ↓PIO 20±0,7% 50μl: ↓PIO 31±0,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pate et al, 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conejos pigmentados NZW y Dutch Belted \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CP-55,940 (1mg/ml) AEA(2,5 mg/ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tópica (20%-2-h-β-CDO+3% alcohol polivinílico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25μl AEA: 62,5μg 25μl CP-55940: 25μg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ PIO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pate et al, 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conejos pigmentados NZW y Dutch Belted \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tópica (5-30% 2-h-β-CDO) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25μl a: 1,25 mg/ml 2,5 mg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ inicial PIO y posterior ↓ (leve efecto contralateral): 60’:↓ 3,5±0,5mm Hg 120’: ↓5,2±1,3mm Hg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No efecto sobre la PIO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Midriasis, prurito, lagrimeo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab195827.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales estudios sobre la aplicación tópica de cannabinoides." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:78 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: relevance to Parkinson¿s disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "I. 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Revisión

Aplicaciones de los cannabinoides en glaucoma

Cannabinoid applications in glaucoma

S. Pinar-Sueiroa, R. Rodríguez-Puertasb, E. Vecinoa,

Autor para correspondencia

elena.vecino@ehu.es

Autor para correspondencia.

a Departamento de Biología Celular e Histología, Grupo de Oftalmo-Biología Experimental (GOBE), Facultad de Medicina, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Vizcaya, España

b Departamento de Farmacología, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Vizcaya, España

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encontramos v&#237;as comunes del da&#241;o sobre las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#44; y es a trav&#233;s de estos mecanismos y el control de algunos factores de riesgo sobre los que podemos actuar para enlentecer su progresi&#243;n&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El glaucoma es una de las principales causas de ceguera legal en el mundo&#44; siendo la enfermedad neurodegenerativa retiniana m&#225;s prevalente&#44; y se han realizado un gran n&#250;mero de estudios e investigaci&#243;n en el campo de la neuroprotecci&#243;n mediada por los cannabinoides&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos neuroprotectores descritos&#44; asociados a los estudios iniciados en los a&#241;os 70 por Hepler et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> que demostraron la disminuci&#243;n de la presi&#243;n intraocular tras inhalaci&#243;n de marihuana&#44; desencadenaron la creciente aparici&#243;n de nuevos estudios para comprobar la utilidad de distintos compuestos cannabinoides en el tratamiento del glaucoma&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Describir la implicaci&#243;n del sistema endocannabinoide end&#243;geno en la fisiopatolog&#237;a del glaucoma&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; repasaremos las principales evidencias descritas en la literatura cient&#237;fica acerca del papel beneficioso de los cannabinoides en la neuropat&#237;a &#243;ptica glaucomatosa&#44; tanto por su influencia en el control de las cifras tensionales&#44; como por su papel neuroprotector en la degeneraci&#243;n secundaria iniciada en el glaucoma&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Desarrollo</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Glaucoma</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El glaucoma cr&#243;nico primario de &#225;ngulo abierto &#40;GCPAA&#41; es una neuropat&#237;a &#243;ptica lentamente progresiva que induce cambios estructurales en el nervio &#243;ptico&#44; relacionados cl&#237;nicamente con una p&#233;rdida de campo visual&#46; La muerte de las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#44; que es el dato m&#225;s representativo del glaucoma&#44; se produce de forma bif&#225;sica&#46; La primera fase&#44; influenciada por el principal factor de riesgo &#40;la hipertensi&#243;n intraocular&#41;&#44; induce una alteraci&#243;n del correcto trofismo de las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#46; Seg&#250;n las teor&#237;as mec&#225;nica y vascular&#44; el aumento de la presi&#243;n intraocular estimula una cadena de eventos que induce la apoptosis de las c&#233;lulas ganglionares de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La producci&#243;n de radicales libres&#44; as&#237; como la neurotoxicidad del &#243;xido n&#237;trico y la excitotoxicidad mediada por el glutamato amplifican los efectos iniciales de la lesi&#243;n&#44; favoreciendo el avance y la progresi&#243;n del glaucoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Este ambiente secundario se ha postulado como favorecedor de la progresi&#243;n del da&#241;o glaucomatoso&#44; y es sobre esta situaci&#243;n de neurodegeneraci&#243;n secundaria sobre la que hemos de actuar cuando integramos la estrategia neuroprotectora a la neuropat&#237;a &#243;ptica glaucomatosa&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo esto&#44; los f&#225;rmacos ideales a emplear en el tratamiento del glaucoma son aquellos&#44; que&#44; aplicados de forma t&#243;pica con ausencia de efectos secundarios sist&#233;micos&#44; penetren en los tejidos oculares diana&#44; consigan controlar el principal factor de riesgo para el desarrollo del da&#241;o glaucomatoso &#40;la hipertensi&#243;n ocular&#41;&#44; y que adem&#225;s ejerzan un efecto neuroprotector sobre las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cannabinoides</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La planta del cannabis tiene m&#225;s de 400 componentes qu&#237;micos y 60 cannabinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carboc&#237;clica con 21 carbonos y generalmente est&#225;n formados por tres anillos ciclohexano&#44; tetrahidropirano y benceno&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal constituyente psicoactivo del cannabis es el &#916;9-tetrahidrocannabinol &#40;&#916;9-THC&#41;&#44; cuya estructura fue definida en los a&#241;os 60<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros cannabinoides a destacar son el &#916;8-tetrahidrocannabinol &#40;&#916;8-THC&#41;&#44; cannabidiol &#40;CBD&#41;&#44; cannabinol &#40;CBN&#41;&#44; cannabicromeno &#40;CBC&#41;&#44; cannabiciclol &#40;CBL&#41;&#44; cannabigerol &#40;CBG&#41;&#44; monometileter del cannabigerol &#40;CBGN&#41;&#44; cannabielsoina &#40;CBE&#41;&#44; cannabinodiol &#40;CBND&#41;&#44; cannabitriol &#40;CBT&#41;&#44; dehidrocannabifurano y cannabicitrano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistema cannabinoide end&#243;geno ocular</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Definici&#243;n y principales endocannabinoides</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los endocannabinoides son amidas y &#233;steres de &#225;cidos grasos de cadena larga&#46; La anandamida &#40;AEA&#41; y el 2-acil-glicerol &#40;2-AG&#41; son los endocannabinoides m&#225;s estudiados&#46; El conjunto de los endocannabinoides&#44; los receptores a los que se unen y las prote&#237;nas que sintetizan&#44; transportan e hidrolizan es lo que conocemos como &#171;el sistema endocannabinoide end&#243;geno&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosos los estudios sobre el sistema endocannabinoide en el ojo&#46; Se ha evidenciado la presencia&#44; s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de AEA en distintas estructuras oculares de diferentes mam&#237;feros en modelos porcino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; bovino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y en humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha demostrado la presencia de los principales subtipos de receptores CB1 y CB2 en retina de rata&#44; as&#237; como receptores vaniloides por los que ciertos compuestos de cannabinoides presentan afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n son cada vez m&#225;s numerosas las observaciones cient&#237;ficas que indican que los endocannabinoides son relevantes en la fisiolog&#237;a ocular&#44; mediando en el mantenimiento de la presi&#243;n intraocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; fisiolog&#237;a de la fotorrecepci&#243;n y neurotransmisi&#243;n en la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; as&#237; como en la neuroprotecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Receptores de cannabinoides</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han clonado y caracterizado farmacol&#243;gicamente dos receptores de cannabinoides &#40;CB1 y CB2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; aunque&#44; como se ha comentado anteriormente&#44; algunos cannabinoides presentan afinidad por receptores vaniloides&#44; y cada vez se van presentando m&#225;s evidencias que demuestran la existencia de receptores de cannabinoides no-CB1&#47;CB2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Localizaci&#243;n de los receptores de cannabinoides a nivel ocular</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se ha descrito expresi&#243;n de receptores CB1 y CB2 en los tejidos oculares&#44; los receptores de cannabinoides mayoritarios a nivel ocular son los CB1&#46; Un estudio sobre ojos de rata <span class="elsevierStyleItalic">in toto</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> demostr&#243; la presencia de RNA mensajero de receptores CB1 en tejido ocular&#46; Posteriormente&#44; se describi&#243; la distribuci&#243;n de los receptores CB1 en ojos humanos fijados <span class="elsevierStyleItalic">postmortem</span> en parafina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se detect&#243; un intenso marcaje en el epitelio corneal&#44; el endotelio&#44; el epitelio ciliar y en los segmentos externos de los fotorreceptores&#46; Este marcaje fue moderado-intenso a nivel de la malla trabecular&#44; canal de Schlemm&#44; moderado a nivel de los vasos sangu&#237;neos del cuerpo ciliar&#44; el musculo ciliar y las capas plexiforme&#44; tanto interna como externa&#44; as&#237; como la capa nuclear interna y la capa de c&#233;lulas ganglionares de la retina&#44; demostr&#225;ndose marcaje espec&#237;fico en las c&#233;lulas bipolares&#44; amacrinas y c&#233;lulas horizontales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El marcaje result&#243; moderado-ligero en el esf&#237;nter pupilar&#46; Tambi&#233;n es interesante la detecci&#243;n de receptores de cannabinoides funcionales a nivel de las arterias oft&#225;lmicas bovinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos oftalmol&#243;gicos de los cannabinoides</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cannabinoides y presi&#243;n intraocular</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos compuestos de los cannabinoides han demostrado disminuir la presi&#243;n ocular a trav&#233;s de distintas v&#237;as de administraci&#243;n&#44; como ha sido descrito para el &#916;9-THC inhalado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;29</span></a>&#44; por v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; de forma intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; sublingual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y tras su administraci&#243;n t&#243;pica a nivel ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todav&#237;a no se conoce el mecanismo exacto mediante el cual los cannabinoides pueden regular la presi&#243;n ocular&#44; se ha identificado un marcaje intenso de receptores de cannabinoides tipo CB1 en localizaciones implicadas en la producci&#243;n y excreci&#243;n del humor acuoso&#58; el cuerpo ciliar&#44; los vasos sangu&#237;neos del cuerpo ciliar&#44; el m&#250;sculo ciliar y la malla trabecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de un intenso marcaje para receptores tipo CB1 a nivel del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar y en los vasos coroideos define uno de los principales mecanismos posibles mediante el cual los agonistas de cannabinoides podr&#237;an provocar un descenso en la presi&#243;n intraocular&#44; al disminuir la producci&#243;n de humor acuoso&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este marcaje para receptores CB1 tambi&#233;n es intenso a nivel del m&#250;sculo ciliar&#44; el cual ejerce un efecto b&#225;sico para el aumento de la filtraci&#243;n de humor acuoso a trav&#233;s de la v&#237;a uveoescleral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; al mismo tiempo que pueden modificar la disposici&#243;n de la malla trabecular&#46; Por otro lado&#44; una contracci&#243;n mantenida del mismo puede disminuir el rango de acomodaci&#243;n&#44; fen&#243;meno observado en sujetos bajo los efectos del consumo de marihuana inhalada&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios consideran como principal mecanismo hipotensor el aumento en la facilidad de excreci&#243;n del humor acuoso al haber comprobado que este se duplicaba e incluso triplicaba&#44; sin haber registrado un descenso en la producci&#243;n del mismo tras la aplicaci&#243;n tanto t&#243;pica como sist&#233;mica de &#916;9-THC y CBG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; al producir un aumento en las dimensiones del canal de Schlemm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El tratamiento con noladin &#233;ter &#40;agonista de endocannabinoides&#41; induce un activaci&#243;n de la quinasa metaloproteinquinasa P42&#47;44&#44; provocando la remodelaci&#243;n con aumento de la esfericidad de las c&#233;lulas de la malla trabecular&#44; y disminuyendo la producci&#243;n de fibras de estr&#233;s de actina y las adhesiones focales&#46; Estos efectos son bloqueados por el antagonista de los receptores CB1 SR141716A o rimonabant<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece que los cannabinoides inducen esta hipotensi&#243;n ocular fundamentalmente a trav&#233;s de los receptores CB1&#46; Oltmanns et al describen un efecto hipotensor ocular claro del agonista WIN 55212-2 al 0&#44;5&#37; y 1&#37; tras su disoluci&#243;n en Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#44; efecto cuya duraci&#243;n se ve intensamente disminuida tras aplicar previamente el antagonista de receptores CB1 SR 141716A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto de los receptores CB2 para disminuir la tensi&#243;n ocular&#44; en cambio&#44; no ha sido del todo bien determinado hasta la fecha&#44; ya que la aplicaci&#243;n t&#243;pica de antagonistas de los receptores CB2 &#40;SR 144528&#41; no han demostrado inhibir en la medida de antagonistas CB1 como el rimonabant el efecto hipotensor t&#243;pico del WIN 55212-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la aplicaci&#243;n t&#243;pica de dexanabinol &#40;HU-211&#41; al 0&#44;12&#37;&#44; que es uno de los cannabinoides sint&#233;ticos no-psicoactivos m&#225;s potentes descritos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; produce una disminuci&#243;n significativa de la presi&#243;n intraocular en conejos normotensos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; con una duraci&#243;n de 6 horas&#44; y con un efecto hipotensor ocular en el ojo contralateral a las 4 horas de administraci&#243;n de la gota&#46; La administraci&#243;n intravenosa de HU-211 induce una reducci&#243;n dosis-dependiente de la presi&#243;n intraocular &#40;PIO&#41; mayor que el &#916;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>-THC y el &#916;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>-THC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Su efecto es inhibido por la yohimbina &#40;antagonista &#945;-2-adren&#233;rgico&#41; y el propanolol &#40;antagonista &#946;-adren&#233;rgico&#41;&#46; Asimismo&#44; carece de afinidad por receptores CB1 o CB2&#44; lo cual nos sugiere que su efecto hipotensor ocular podr&#237;a estar mediado por v&#237;as distintas a las dependientes de los principales receptores de cannabinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cannabinoides y neuroprotecci&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado el efecto neuroprotector de los cannabinoides&#44; en distintas efermedades neurodegenerativas del SNC&#44; como la enfermedad de Parkinson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; enfermedad de Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y enfermedad de Huntington<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto neuroprotector de los cannabinoides tiene lugar mediante distintos mecanismos de acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; As&#237;&#44; la activaci&#243;n de los receptores CB1 presin&#225;pticos inhibe retr&#243;gradamente la liberaci&#243;n de glutamato&#44; mejora el control de la excitabilidad neuronal y regula la plasticidad sin&#225;ptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Su activaci&#243;n tambi&#233;n induce un aumento de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Brain-derived neurotrophic factor</span> &#40;BDNF&#41;&#44; aumentando tambi&#233;n la supervivencia neuronal a trav&#233;s de mecanismos de neuromodulaci&#243;n en las c&#233;lulas oligodendrogliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Por su parte&#44; la activaci&#243;n de los receptores CB2 ejerce su efecto neuroprotector mediante la modulaci&#243;n de la neuroinflamaci&#243;n a trav&#233;s de la microgl&#237;a&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; aument&#225;ndose a su vez&#44; de forma autocrina&#44; la producci&#243;n de endocannabinoides &#40;AEA&#44; 2-AG&#41;&#44; como se ha demostrado en pacientes con esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Igualmente existen evidencias sobre el efecto neuroprotector de los endocannabinoides &#40;AEA&#41; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a trav&#233;s de receptores no CB1&#47;CB2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;47&#44;48</span></a>&#46; Por otro lado&#44; otros cannabinoides &#40;HU-211&#41; han demostrado un efecto neuroprotector mediante el bloqueo directo de la v&#237;a excitot&#243;xica inducida por el glutamato a trav&#233;s de los receptores de NMDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibici&#243;n de la excitotoxicidad mediada por glutamato</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el glaucoma est&#225;n aumentados los niveles intrav&#237;treos de glutamato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; El neurotransmisor excitatorio glutamato&#44; bien mediante la activaci&#243;n de receptores de NMDA o no-NMDA va a incrementar los niveles de calcio intracelular&#44; induciendo peroxidaci&#243;n lip&#237;dica y un aumento del estr&#233;s oxidativo a trav&#233;s de &#243;xido n&#237;trico&#44; y los radicales libres nitrogenados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Esta excitotoxicidad ha demostrado efectos t&#243;xicos sobre la retina&#44; especialmente sobre las c&#233;lulas ganglionares de la retina de gran tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#8211;55</span></a>&#44; las cuales se afectan de forma precoz en el glaucoma&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos cannabinoides han demostrado ejercer un efecto neuroprotector sobre las c&#233;lulas ganglionares de la retina sometidas a stress oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a> o en modelos de excitotoxidad mediada por glutamato al inhibir la formaci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico tras la inyecci&#243;n intrav&#237;trea de NMDA&#44; como es el caso del &#916;9-THC en dosis de 0&#44;4 y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; cuyo efecto dosis-dependiente fue parcialmente bloqueado por el antagonista rimonabant&#44; lo cual sit&#250;a este mecanismo neuroprotector fundamentalmente a nivel de los receptores tipo CB1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Estos receptores CB1 podr&#237;an actuar como neuroprotectores al inhibir los canales de calcio voltaje-dependientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; del todo claro que el efecto neuroprotector aportado por los cannabinoides se encuentre exclusivamente a nivel de los receptores CB1&#44; ya que el empleo de CBD&#44; un cannabinoide no psicotr&#243;pico que no activa los receptores CB1&#44; tambi&#233;n demostr&#243; un efecto neuroprotector <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> mediante el bloqueo en la formaci&#243;n de nitrotirosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Adem&#225;s el CBD no s&#243;lo ejerce efectos neuroprotectores <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#59; tambi&#233;n inhibe la degradaci&#243;n del cannabinoide end&#243;geno AEA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos vasculares beneficiosos sobre el nervio &#243;ptico</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya en 1998 se demostraron receptores CB1 en fibras musculares lisas y endoteliales a&#243;rticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> y posteriormente a nivel de arterias bovinas oft&#225;lmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez son m&#225;s numerosos los estudios cl&#237;nicos centrados en el flujo vascular a nivel de la papila &#243;ptica&#44; consider&#225;ndose la reducci&#243;n del flujo vascular como uno de los mecanismos fundamentales que median en la fisiopatogenia del glaucoma&#46; La densidad de los capilares que irrigan el disco &#243;ptico son similares en ojos glaucomatosos frente a controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los pacientes con GCPAA presentan menor flujo a nivel de la cabeza del nervio &#243;ptico&#44; no encontr&#225;ndose diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los pacientes con hipertensi&#243;n ocular aislada y los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agonistas de cannabinoides producen un efecto relajante vascular a trav&#233;s de la activaci&#243;n de canales de K&#43;&#44; por la v&#237;a GMP-c y del &#243;xido n&#237;trico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La AEA y el WIN 55212-2 producen un efecto vasodilatador dosis-dependiente a trav&#233;s de factores relajantes derivados del endotelio como el &#243;xido n&#237;trico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; por estimulaci&#243;n de receptores CB1 y de vaniloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos delet&#233;reos descritos sobre la circulaci&#243;n retiniana y el nervio &#243;ptico derivados de los datos obtenidos tras la inhalaci&#243;n de &#916;9-THC a trav&#233;s del consumo de cigarrillos &#40;descenso en la presi&#243;n arterial sist&#243;lica&#44; diast&#243;lica y taquicardia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> fueron desmentidos con posterioridad&#44; dado que la ingesta oral de dronabinol demostr&#243;&#44; mediante angiograf&#237;a fluoresce&#237;nica&#44; un incremento de la perfusi&#243;n retiniana en individuos sanos sin demostrar efectos adversos a nivel cardiovascular o respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Este efecto sobre la circulaci&#243;n retiniana difiere de un estudio experimental sobre conejos previo&#44; en el que no se demostr&#243; un incremento en el flujo vascular retiniano&#44; aunque s&#237; se objetiv&#243; un aumento en la circulaci&#243;n del iris&#44; cuerpo ciliar y coroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaci&#243;n t&#243;pica de los cannabinoides</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicaci&#243;n t&#243;pica&#44; m&#225;s alejada de posibles efectos secundarios sist&#233;micos asociados a otras v&#237;as de administraci&#243;n&#44; es la v&#237;a a tener en cuenta en futuras aplicaciones para el tratamiento de la neuropat&#237;a &#243;ptica glaucomatosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la alta liposolubilidad&#44; y la necesidad de emplear productos lipof&#237;licos para su correcta disoluci&#243;n&#44; se han probado numerosos veh&#237;culos como el etanol&#44; dimetil sulf&#243;xido&#44; polivinilpyrrolidone&#44; Tween 80&#44; cremofor&#44; emulfor&#44; suero de alb&#250;mina bovina &#40;BSA&#41;&#44; 2-hidroxipropil-&#946;-ciclodextrino&#44; y actualmente&#44; se ha popularizado el empleo de Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; El Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span> es una preparaci&#243;n registrada&#44; consistente en un veh&#237;culo dise&#241;ado para compuestos lipof&#237;licos como son los cannabinoides y los agonistas vaniloides&#46; El Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span> est&#225; compuesto por aceite de soja en una proporci&#243;n de 1&#58;4 con agua y est&#225; emulsificado con el copol&#237;mero plur&#243;nico F68&#46; Permite disolver el WIN 55212-2 hasta una concentraci&#243;n del 2&#37;&#46; Por otro lado no requiere del empleo de etanol para promover su disoluci&#243;n y ha demostrado una penetraci&#243;n ocular mantenida del agonista WIN 55212-2 disuelto en el mismo tras aplicarse t&#243;picamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#916;9-THC&#44; disuelto en aceite mineral&#44; demostr&#243; una reducci&#243;n de la presi&#243;n intraocular igual o superior a la obtenida por la pilocarpina &#40;reducci&#243;n del 52&#37;&#41;&#44; con un efecto m&#225;s prolongado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;68</span></a>&#46; Este efecto hipotensor ha sido reproducido en distintos estudios con distintos cannabinoides &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; no todos los estudios presentados hasta la fecha est&#225;n de acuerdo en otorgar a los cannabinoides estos efectos beneficiosos en el campo del glaucoma&#46; Algunos estudios han puesto en duda la efectividad de agonistas de los receptores de cannabinoides CB1&#44; al no reproducirse este efecto hipotensor tras la aplicaci&#243;n de WIN-55212-2&#44; con alta afinidad por los receptores CB1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos secundarios de los cannabinoides tras su aplicaci&#243;n sist&#233;mica&#47;t&#243;pica ocular</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios oculares tras administraci&#243;n t&#243;pica o sist&#233;mica de los cannabinoides son escasos&#46; Como efectos secundarios agudos destacan taquicardia&#44; hipotensi&#243;n ortost&#225;tica&#44; euforia&#44; hiperemia conjuntival<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; A largo plazo&#44; presentan efectos respiratorios&#44; hormonales&#44; y neurol&#243;gicos&#46; Fumar marihuana se ha asociado a cambios pulmonares enfisematosos por productos de la combusti&#243;n de la marihuana&#44; como ocurre con muchos cannabinoides&#44; o por la liberaci&#243;n de carcin&#243;genos y otras sustancias vol&#225;tiles&#44; que se producen en mayores concentraciones que tras el consumo de tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; La aplicaci&#243;n t&#243;pica de &#916;9-THC&#44; CBN o CBD se ha asociado a midriasis&#44; hiperemia conjuntival&#44; quemosis&#44; casos de opacificaciones corneales severas y neurotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Otros efectos secundarios oculares asociados con v&#237;as de administraci&#243;n sist&#233;mica de los cannabinoides son descenso de la producci&#243;n de l&#225;grima&#44; diplop&#237;a&#44; alteraciones de la acomodaci&#243;n&#44; fotofobia&#44; nistagmus y blefarospasmo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;66&#44;70</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el control de la presi&#243;n intraocular hasta el correcto trofismo de las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#44; el sistema endocannabinoide end&#243;geno juega un papel importante en la fisiolog&#237;a ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#8211;78</span></a>&#46; El mejor conocimiento de los receptores y las v&#237;as a trav&#233;s de las cuales los cannabinoides pueden ejercer sus m&#250;ltiples efectos oftalmol&#243;gicos nos llevan a plantear estos f&#225;rmacos como herramientas terap&#233;uticas para el tratamiento m&#233;dico del glaucoma&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosos los estudios&#44; tanto experimentales como cl&#237;nicos&#44; que avalan el papel de los cannabinoides como hipotensores oculares&#44; regulando de dicha manera el principal factor de riesgo del desarrollo del glaucoma&#46; Aunque no conocemos a&#250;n el mecanismo exacto&#44; parece que la activaci&#243;n de los receptores CB1&#44; ampliamente expresados en la malla trabecular y el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar&#44; ser&#237;a el principal responsable de su efecto hipotensor ocular&#46; A trav&#233;s de receptores CB1&#44; CB2 y receptores no-CB1&#47;CB2 los cannabinoides tambi&#233;n han demostrado efecto neuroprotector sobre las c&#233;lulas ganglionares de la retina&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de nuevos disolventes&#44; como el Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span> y el 2-hidroxipropil-&#946;-ciclodextrino han permitido la correcta disoluci&#243;n de los cannabinoies y la elaboraci&#243;n de soluciones aptas para la aplicaci&#243;n t&#243;pica ocular&#46; A pesar de que los resultados obtenidos hasta la fecha son esperanzadores para su aplicaci&#243;n en el campo del glaucoma&#44; todav&#237;a son necesarios m&#225;s estudios sobre su seguridad y ensayos cl&#237;nicos&#44; a fin de examinar la utilidad de estos compuestos en el tratamiento del glaucoma en nuestra cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estructura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Marcaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Segmento anterior</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epitelio corneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estroma corneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Endotelio corneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Malla trabecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epitelio trabecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Canal de Schlemm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tracto uveal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Borde anterior del iris&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estroma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epitelio pigmentario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Base del iris&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#250;sculo ciliar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epitelio ciliar no pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epitelio ciliar pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vasos sangu&#237;neos en cuerpo ciliar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Retina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Corioides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epitelio pimentado de la retina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Segmentos externos de fotorreceptores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Segmentos internos de los fotorreceptores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capa plexiforme externa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capa nuclear externa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capa plexiforme interna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capa nuclear interna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capa de las c&#233;lulas ganglionares de la retina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capa de fibras nerviosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#43;&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Molec&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">V&#46; Adm&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#91;&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efect&#46; secund&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oltmanns et al&#44; 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ratas Sprague-Dawley HTO x CVE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">WIN 55212-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pica &#40;Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#37;&#44; 0&#44;25&#37;&#44; 0&#44;06&#37;&#44; 0&#44;0015&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; PIO &#62;120¿ al 1&#37;&#58; 30¿&#58; &#8595;32&#37; 120¿&#58; &#8595;52&#37;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tomida et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 humanos GCAA&#47;HTO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;-9-THC CBD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subling<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;-9-THC &#40;5 mg&#41; CBD &#40;20&#47;40 mg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;-9-THC&#58; Descenso transitorio de PIO CBD&#58; 20 mg&#58; No efecto sobre la PIO 40 mg&#58; Aumento transitorio de la PIO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Crisis transitoria de ansiedad moderada &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hosseini et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ratas Sprague-Dawley normotensas &#40;14&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">WIN 55212-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pica &#40;Tocrisolve<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l 0&#44;5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; 47&#37; PIO basal &#40;6&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcella et al&#44; 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanos GCAA &#40;PIO &#62; 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">WIN 55212-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pica &#40;45&#37; 2-h-&#946;-CDO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efecto m&#225;ximo a los 60¿ 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#58; &#8595;PIO 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&#37; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#58; &#8595;PIO 31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pate et al&#44; 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Conejos pigmentados NZW y Dutch Belted&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CP-55&#44;940 &#40;1mg&#47;ml&#41; AEA&#40;2&#44;5 mg&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pica &#40;20&#37;-2-h-&#946;-CDO&#43;3&#37; alcohol polivin&#237;lico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l AEA&#58; 62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l CP-55940&#58; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8595; PIO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pate et al&#44; 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Conejos pigmentados NZW y Dutch Belted&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AEA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">T&#243;pica &#40;5-30&#37; 2-h-&#946;-CDO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l a&#58; 1&#44;25 mg&#47;ml 2&#44;5 mg&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; inicial PIO y posterior &#8595; &#40;leve efecto contralateral&#41;&#58; 60&#8217;&#58;&#8595; 3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg 120&#8217;&#58; &#8595;5&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Green et al&#44; 1982<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Humanos V&#46;S&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#916;-9-THC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 gota&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No efecto sobre la PIO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Midriasis&#44; prurito&#44; lagrimeo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2010.11.015

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2016 Noviembre	56	15	71
2016 Octubre	45	28	73
2016 Septiembre	39	9	48
2016 Agosto	40	4	44
2016 Julio	31	3	34
2016 Junio	33	29	62
2016 Mayo	41	27	68
2016 Abril	35	21	56
2016 Marzo	35	24	59
2016 Febrero	24	22	46
2016 Enero	25	30	55
2015 Diciembre	27	22	49
2015 Noviembre	30	22	52
2015 Octubre	28	17	45
2015 Septiembre	24	11	35
2015 Agosto	26	13	39
2015 Julio	35	15	50
2015 Junio	18	12	30
2015 Mayo	28	11	39
2015 Abril	26	23	49
2015 Marzo	26	14	40
2015 Febrero	43	30	73
2015 Enero	40	27	67
2014 Diciembre	65	35	100
2014 Noviembre	49	29	78
2014 Octubre	55	25	80
2014 Septiembre	87	22	109
2014 Agosto	51	31	82
2014 Julio	60	21	81
2014 Junio	45	20	65
2014 Mayo	34	23	57
2014 Abril	51	22	73
2014 Marzo	51	26	77
2014 Febrero	37	21	58
2014 Enero	52	10	62
2013 Diciembre	45	19	64
2013 Noviembre	24	14	38
2013 Octubre	29	12	41
2013 Septiembre	27	10	37
2013 Agosto	20	13	33
2013 Julio	15	2	17
2011 Enero	2463	0	2463

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