Editorial
Genética y DMAE: del laboratorio a la consulta
Genetics and ARMD: from the laboratory to the consulting room
Alfredo García Layana, Javier Zarranz-Ventura
, Patricia Fernández Robredo, Sergio Recalde, Santiago Rodríguez de Córdoba, Grupo Español de Investigación Cooperativa en DMAE ◊
Autor para correspondencia
Departamento Oftalmología, Clínica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Los estudios de herencia monogénica han abierto un gran abanico de genes candidatos al desarrollo de distintas enfermedades oculares, entre las que destaca la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Varios trabajos recientes han demostrado una fuerte asociación de esta enfermedad con los genes codificantes para distintas proteínas del sistema del complemento, principalmente el factor H y sus genes relacionados (FHR1 y FHR3), así como el factor B o el C3. Por otro lado, el LOC387715/ARMS2 se ha postulado como el segundo gen con mayor asociación a la DMAE con total independencia del CFH, especialmente en las formas avanzadas de la enfermedad, tanto húmedas como atróficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Por otro lado, otros genes propuestos como el ABCA4, el ELOVL4, el VLDLR, el TLR4, el hemicentin, el fibulin 5, etc., han demostrado sólo una asociación parcial con ciertos tipos de DMAE, sin conclusiones definitivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los genes asociados a la DMAE, las variantes genéticas más frecuentemente encontradas son los polimorfismos de nucleótido único o SNP <span class="elsevierStyleItalic">(single nucleotide polymorphisms)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Los SNP son variaciones en un único nucleótido de la secuencia del ADN que suceden de forma frecuente. Cuando la prevalencia de este cambio en la población general se estima en más del 1% y no es causa directa de enfermedad se denomina polimorfismo, si es inferior al 1% e invariablemente conduce a la aparición de enfermedad se denomina mutación. La importancia de estos SNP radica en que el cambio de un único nucleótido puede afectar a un triplete o codón codificante para un aminoácido alterando la síntesis del mismo (p. ej., un cambio de “G” [guanina] en vez de “A” [adenosina] codifica la secuencia “CGG” en vez de “CAG”). Este cambio en la secuencia puede comportar un cambio en el aminoácido resultante y, por lo tanto, la composición de la proteína final (en el ejemplo anterior, según el código genético el codón “CAG” codifica para glutamina, mientras que el codón “CGG” para arginina). De esta manera, este minúsculo cambio de un solo aminoácido puede conllevar alteraciones en la estructura tridimensional y consecuentemente en la función de la proteína, cuya acción puede aumentar, mantenerse inalterada o disminuir. En términos de asociación estadística, algunos polimorfismos se han relacionado con un efecto protector y otros con un aumento del riesgo de padecer la enfermedad. En el caso de la DMAE, según la literatura recientemente publicada los principales SNP de riesgo son el Y402H (rs1061170) del gen <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span> y el A69S (rs10490924) del gen LOC387715/ARMS2, el E318B (rs9332739) del factor C2 y el R32Q (rs641153) del factor B. Según los trabajos publicados, se ha llegado a estimar que la homocigosidad para los alelos de riesgo de estos genes de forma simultánea conlleva un riesgo aproximado 250 veces mayor de padecer DMAE que los basales sin alelos de riesgo en ninguno de estos SNP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ocasiones, los alelos de los SNP de un mismo gen se transmiten de forma conjunta, a este grupo de alelos se le denomina haplotipo y su estudio potencia el conocimiento de la asociación de un gen con la enfermedad. Con este concepto, en nuestro laboratorio hemos realizado un estudio piloto en el que hemos construido haplotipos con los principales SNP relacionados con la DMAE húmeda y hemos analizado las frecuencias haplotípicas en una cohorte de 97 pacientes con la enfermedad y otra con 98 controles sanos emparejados por edad, para valorar la asociación existente en ambas.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento seguido para obtener las muestras de ADN de cada paciente incluido fue el raspado de mucosa bucal mediante hisopos o la extracción de muestras de sangre periférica. En nuestro estudio fueron analizados 6 SNP para el gen del CFH, 5 para el gen MCP, 3 para el gen del factor B, 1 para el gen del C3 y 1 para el gen LOC387715/ARMS2. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: 3 haplotipos en el gen de CFH arrojaron diferencias significativas, uno de ellos aumentando el riesgo de presentar la enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">(odds ratio</span> [OR]<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,60) y dos con un efecto protector (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,50 y 0,26). En ninguno de los haplotipos analizados en el gen MCP y en el gen del C3 se obtuvieron diferencias significativas. Uno de los haplotipos del gen del factor B mostró un efecto protector (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,33) mientras que otro mostró un aumento de riesgo (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,93). El SNP analizado en el gen LOC387715/ARMS2 mostró un aumento del riesgo tanto en heterocigosis (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,5) como en homocigosis (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9,0), siendo esta última la mayor de todas las asociaciones encontradas en este estudio piloto. Estos resultados preliminares deben ser ratificados en un estudio multicéntrico a nivel nacional de mayor envergadura que se está llevando a cabo en la actualidad en los centros adscritos al Grupo Español Multicéntrico de Investigación en DMAE, dentro de la Red Temática de Investigación en Ciencias de la Salud (RTICS) RD07/0062 y financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicación clínica de estos hallazgos preliminares es de suma importancia. De constatarse en este segundo estudio, estos datos nos permiten determinar con un simple raspado bucal la predisposición genética de un paciente a padecer la enfermedad y nos capacitan para ofrecer unas expectativas de evolución de la misma más precisas a nuestros pacientes. En el caso de familiares de pacientes afectados o pacientes con signos incipientes de la enfermedad, nos permite emplazar a los portadores de los haplotipos de riesgo a un régimen de visitas individualizado y un control domiciliario regular con la rejilla de Amsler para detectar un posible cambio de modo precoz, fundamental para optimizar el resultado de las terapias actuales con la inyección de fármacos antiangiogénicos y, en consecuencia, mejorar el resultado visual final de nuestros pacientes.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por estos motivos, las prácticas de laboratorio que antaño parecían reservadas a un contexto científico y casi exclusivamente académico se encuentran en la actualidad a nuestro alcance en la práctica clínica diaria, y suponen un nuevo recurso con el que podemos contar en beneficio de nuestros pacientes. Del desarrollo de nuevas técnicas de genotipado más eficientes como las tecnologías de secuenciación masiva del ADN (capaces de procesar la información de múltiples genes de forma mucho más rápida, pero actualmente muy costosos) o la aparición de <span class="elsevierStyleItalic">kits</span> específicos comercializados para este fin dependerá la estandarización de estos procedimientos. En este sentido, es interesante señalar que la predicción del riesgo genético a presentar DMAE ya está disponible de manera comercial en varios países, incluido el nuestro. Estos avances indican que el paso del descubrimiento en el laboratorio a la consulta habitual se está haciendo cada vez más corto, por lo que parece razonable pensar que el futuro de la atención de múltiples enfermedades oculares con componente genético pasará por aplicar de forma rutinaria este tipo de técnicas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trabajo financiado en parte por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), dentro del proyecto PI08/1705./ y la RTICS RD07/0062.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "◊" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">El listado de miembros del Grupo Español de Investigación Cooperativa en DMAE se presenta en el Anexo1.</p>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cooperativa en DMAE</p> <p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ángel Salinas-Alamán, José García Arumí, Miguel Ángel Zapata, Laura Natalia Di Stefano, José María Ruiz Moreno, Carlos Cava, Javier Montero, Rosa Coco, Rosa María Sanabria, José Carlos Pastor Jimeno, María Isabel López Gálvez, Clemencia Torrón, Eugenio Ferrer, Oscar Ruiz Moreno, Ana María Gómez Ramírez, Paloma Sobrado, Henar Heras, Miguel Ángel de la Fuente, Juan Donate, Juan Reche, Cristina Calvo, Ines Elena Molina, Pedro Arriola, Manuel Sánchez-Salorio.</p>" "etiqueta" => "Anexo 1" "titulo" => "Grupo Español de Investigación" "identificador" => "sec0010" ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C y cols. 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| 2016 Octubre | 28 | 21 | 49 |
| 2016 Septiembre | 18 | 10 | 28 |
| 2016 Agosto | 29 | 3 | 32 |
| 2016 Julio | 36 | 2 | 38 |
| 2016 Junio | 26 | 33 | 59 |
| 2016 Mayo | 24 | 19 | 43 |
| 2016 Abril | 20 | 28 | 48 |
| 2016 Marzo | 28 | 21 | 49 |
| 2016 Febrero | 29 | 24 | 53 |
| 2016 Enero | 22 | 22 | 44 |
| 2015 Diciembre | 19 | 28 | 47 |
| 2015 Noviembre | 17 | 17 | 34 |
| 2015 Octubre | 39 | 10 | 49 |
| 2015 Septiembre | 14 | 16 | 30 |
| 2015 Agosto | 12 | 10 | 22 |
| 2015 Julio | 16 | 14 | 30 |
| 2015 Junio | 11 | 7 | 18 |
| 2015 Mayo | 11 | 3 | 14 |
| 2015 Abril | 16 | 15 | 31 |
| 2015 Marzo | 21 | 19 | 40 |
| 2015 Febrero | 16 | 8 | 24 |
| 2015 Enero | 38 | 11 | 49 |
| 2014 Diciembre | 47 | 13 | 60 |
| 2014 Noviembre | 20 | 8 | 28 |
| 2014 Octubre | 30 | 11 | 41 |
| 2014 Septiembre | 33 | 12 | 45 |
| 2014 Agosto | 23 | 6 | 29 |
| 2014 Julio | 30 | 10 | 40 |
| 2014 Junio | 45 | 5 | 50 |
| 2014 Mayo | 24 | 10 | 34 |
| 2014 Abril | 22 | 13 | 35 |
| 2014 Marzo | 27 | 8 | 35 |
| 2014 Febrero | 13 | 12 | 25 |
| 2014 Enero | 28 | 9 | 37 |
| 2013 Diciembre | 25 | 6 | 31 |
| 2013 Noviembre | 27 | 6 | 33 |
| 2013 Octubre | 15 | 6 | 21 |
| 2013 Septiembre | 12 | 8 | 20 |
| 2013 Agosto | 12 | 8 | 20 |
| 2013 Julio | 5 | 1 | 6 |
| 2011 Marzo | 798 | 0 | 798 |
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