Editorial
Neuropatía óptica hereditaria de Leber: ¿de qué perspectivas terapéuticas disponemos?
Leber hereditary optic neuropathy: What are the therapeutic perspectives?
Departamento de Neuro-Oftalmología, Institut Català de Retina, Barcelona, España
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En el caso de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), diversos trabajos de investigación recientes han ofrecido interesantes resultados, todos ellos al objeto de modificar el curso natural de la afectación visual, que en la mayor parte de los casos es severa.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta enfermedad, las mutaciones del DNA mitocondrial dan lugar a alteraciones de las proteínas implicadas en el complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> de la cadena respiratoria mitocondrial, lo cual conlleva un déficit de ATP en la célula y un aumento en los niveles de radicales libres de oxígeno, que finalmente puede derivar en apoptosis. Además de un adecuado consejo genético, de la restricción de tabaco y alcohol, y de la contraindicación de determinados medicamentos (etambutol, linezolid, eritromicina, antirretrovirales…), las diferentes opciones terapéuticas para la NOHL comprenden el tratamiento con idebenona y, potencialmente, el tratamiento con fitoestrógenos y la terapia génica.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">idebenona</span> es una benzoquinona, análoga sintética del coenzima Q<span class="elsevierStyleInf">10</span>, que posee un efecto preventivo sobre la acción oxidativa de las especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias. Tras haber sido utilizada en casos aislados con resultados inciertos, Carelli llevó a cabo un estudio retrospectivo no randomizado, comparando la evolución de los pacientes afectos de NOHL que recibieron diferentes dosis de idebenona (Mnesis<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Takeda Pharmaceutical, Osaka, Japón) con pacientes visitados anteriormente y no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Sus conclusiones fueron que en los tratados la tasa de recuperación visual era mayor, especialmente si tenían la mutación 11778, y que en los casos de afectación monocular, la afectación del segundo ojo nunca se pudo evitar con la idebenona. Paralelamente, el RHODOS fue un estudio randomizado a doble ciego en el que se comparó el efecto de idebenona (Raxone<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Suiza) a dosis de 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día con el de placebo sobre la agudeza visual (AV) en pacientes con NOHL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los objetivos principales no se alcanzaron, aunque los resultados mejoraron, sobre todo en los casos de mutación 11778, al focalizar el subgrupo de individuos con visión discordante y, por lo tanto, de inicio presumiblemente reciente. Pero no se obtuvo una significación alta hasta que se eliminó de forma justificada un paciente, lo cual, sin embargo, indicaba que el número de pacientes en este subgrupo final era escaso. Además, el criterio de visión discordante es inadecuado considerado globalmente, ya que incluye casos muy heterogéneos: afectación de un solo ojo, de 2 ojos en estadios diferentes o casos con AV residual diferente entre ambos ojos. Una vez interrumpido el tratamiento y tras un seguimiento de 30,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4,9 meses, el estudio RHODOS-OFU, demostró una trayectoria paralela, manteniéndose la diferencia entre los grupos Raxone<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Suiza) y placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. No obstante, tanto en el RHODOS como en el RHODOS-OFU los test de calidad de vida relacionada con la visión (HRQoL), no mostraron diferencias favorables a los pacientes que habían recibido idebenona. A continuación, se llevaron a cabo el <span class="elsevierStyleItalic">Expanded Access Programme</span> (EAP), administrando Raxone<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Suiza) 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día a pacientes afectos de NOHL, de menos de un año de evolución, y el <span class="elsevierStyleItalic">Natural History Case Record Survey</span> (CRS), evaluando la pérdida y la recuperación visuales en pacientes con NOHL no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Al término de los mismos y en el consiguiente análisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span>, los autores concluyeron que la proporción de recuperación clínicamente relevante (CRR) a los 6 meses era del 30,2% en el grupo idebenona frente al 10,3% en el placebo (RHODOS), y del 30,6% en el grupo idebenona frente al 19,1% en el no tratado (EAP & CRS). Sin embargo, un resultado terapéutico considerado en este estudio como CRR, en función de los test con optotipo ETDRS, puede no coincidir con una mejoría experimentada por el paciente en cuanto a su calidad de vida, lo que demuestra la discrepancia, en ocasiones, existente entre significación estadística y eficacia clínica. Por su parte, el <span class="elsevierStyleItalic">EPI-743</span> es una para-benzoquinona, con actividad antioxidante superior a la idebenona, y en el único estudio publicado hasta el momento sobre su utilización, de 5 pacientes afectos de NOHL tratados, la AV mejoró en 4 y se normalizó en 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que los <span class="elsevierStyleItalic">fitoestrógenos</span> pueden corregir el fenotipo patológico asociado a las mutaciones de la NOHL, tanto en cíbridos como en fibroblastos derivados de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Estos compuestos, de origen natural, se unen de manera altamente selectiva a los receptores de estrógenos tipo beta, que son los que median los efectos neuroprotectores. Los receptores tipo alfa son los responsables de los efectos indeseables de los estrógenos: ginecomastia y disminución de la líbido en varones y aumento del riesgo de cánceres de mama y endometrio en mujeres.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, la modalidad terapéutica más fascinante y prometedora la constituye la <span class="elsevierStyleItalic">terapia génica</span>. El hecho de que la NOHL afecte primariamente a las células ganglionares de retina, en especial a las del haz papilo-macular, permite que el tejido diana sea fácilmente accesible mediante inyección intravítrea. Además, la afectación del segundo ojo en un periodo inferior a un año en la gran mayoría de los casos, con la ventana de oportunidad terapéutica que esto supone, hace que la NHOL sea el candidato ideal de «laboratorio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>» para la investigación de nuevas terapias. La dificultad estriba en introducir un gen en la matriz mitocondrial, donde se encuentra el DNA con la mutación causante de la enfermedad, dada la relativa impermeabilidad de la membrana interna de la mitocondria. Para solventar este problema, se han diseñado diferentes técnicas de abordaje, que se encuentran en diferentes etapas de experimentación, y entre ellas hasta el momento únicamente ha alcanzado la fase de estudio en humanos la llamada expresión alotópica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Esta consiste en la relocalización y expresión de un gen de un compartimento celular a otro, y en el caso concreto de la NOHL, se usa un vector viral para insertar en el núcleo DNA exógeno, el cual contiene tanto el gen sin la mutación como una secuencia señal para dirigir la proteína hacia el interior de la mitocondria afecta. El material genético sin la mutación se transcribe a RNA mensajero, el cual es exportado al citosol, donde tiene lugar la síntesis de la proteína normal y de la secuencia señal. Esta nueva proteína, estructuralmente normal, se inserta en la cadena respiratoria, con la consiguiente mejoría en la función de esta. En la actualidad, se están llevando a cabo 5 ensayos clínicos sobre terapia génica en NOHL, 2 de los cuales se encuentran ya en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, a día de hoy el único posible tratamiento de que se dispone para la neuropatía óptica de Leber es la idebenona y, a falta de una confirmación acerca de su eficacia real sobre el estado visual final de los pacientes afectos, cabe administrarlo, a título de ensayo, en los casos de menos de un año, o a lo sumo 2 años, de evolución. Asimismo, es indispensable revisar los criterios de beneficio terapéutico, correlacionando los datos de la agudeza visual explorada mediante el optotipo ETDRS, frente a unos test sobre calidad de vida relacionada con la visión que resulten más apropiados o HRQoL.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no ha habido fuente de financiación para la realización de este trabajo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "V. 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| 2018 Marzo | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Febrero | 31 | 5 | 36 |
| 2018 Enero | 25 | 1 | 26 |
| 2017 Diciembre | 28 | 3 | 31 |
| 2017 Noviembre | 44 | 7 | 51 |
| 2017 Octubre | 39 | 4 | 43 |
| 2017 Septiembre | 19 | 5 | 24 |
| 2017 Agosto | 17 | 4 | 21 |
| 2017 Julio | 21 | 2 | 23 |
| 2017 Junio | 27 | 4 | 31 |
| 2017 Mayo | 11 | 2 | 13 |
| 2017 Marzo | 1 | 1 | 2 |
| 2017 Febrero | 5 | 0 | 5 |
| 2017 Enero | 8 | 1 | 9 |
| 2016 Diciembre | 37 | 0 | 37 |
| 2016 Octubre | 0 | 2 | 2 |
| 2016 Septiembre | 0 | 2 | 2 |
| 2016 Agosto | 0 | 2 | 2 |
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