Determinación de mediadores de la respuesta inmune e inflamación en lágrimas: cambios en ojo seco y glaucoma frente a población sana | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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En la superficie ocular, además, puede desencadenarse sequedad por factores externos o internos como la menopausia, el uso de medicaciones tópicas o sistémicas, la exposición a la luz, el uso de pantallas de ordenadores, contaminantes ambientales y el aire acondicionado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">1,3</a>.El glaucoma es un grupo de enfermedades que se caracterizan por una presión intraocular elevada como principal factor de riesgo y que conducen a un deterioro progresivo e irrecuperable del campo visual, como consecuencia de la pérdida de células ganglionares retinianas y de fibras del nervio óptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">4</a>. La forma más prevalente de glaucoma es el primario de ángulo abierto (GPAA), que supone casi el 80% de todos los tipos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,6</a>. La prevalencia estimada de glaucoma en poblaciones occidentales de más de 40 años de edad está entre el 1,1 y el 3,0%. Además, el glaucoma continúa siendo la primera causa de ceguera irreversible en el mundo; la segunda en países industrializados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">6,7</a>. La primera medida de tratamiento para el GPAA es típicamente el médico tópico.Ambas enfermedades, tanto el glaucoma como el OS se relacionan con la edad. De hecho, no es infrecuente encontrar pacientes en tratamiento crónico hipotensor que muestran manifestaciones clínicas de OS, en mayor o menor grado. Algunos autores describen que un 66% de los pacientes con OS severo tiene también GPAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">8</a>, y otros que aproximadamente un 60% de los pacientes que se instilan diariamente colirios antiglaucomatosos refieren síntomas de OS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">9,10</a> que aparecen una vez comenzado el tratamiento hipotensor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">11,12</a>.Los ojos están continuamente expuestos a agentes irritantes del entorno que estimulan la respuesta inmune y resultan en procesos de inflamación crónica (IRI). Mediadores principales de dichos procesos son los leucocitos y otros fenotipos celulares implicados en la inmunidad innata como linfocitos T, B y también las células asesinas naturales (natural killer); las interacciones entre todos estos tipos celulares son moduladas por diversas moléculas como las citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión celular y otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>. La inflamación no controlada (aguda o crónica) deriva en daño tisular. Así, la alteración de los niveles de diversos mediadores de IRI que se localizan en la sangre, humor acuoso, vítreo y tejidos oculares, ha aportado la evidencia científica de que la IRI está implicada en la patogénesis de enfermedades oculares tanto del segmento anterior como posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">14–17</a>. Los avances en biotecnología, como el análisis multiplex por citometría de flujo, pueden mejorar nuestros conocimientos de la patogénesis y de los mecanismos de progresión de las enfermedades oculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">18,19</a>, especialmente para el OS y el GPAA.Nos preguntamos si podríamos cuantificar el componente inflamatorio presente en las estructuras de la superficie ocular en pacientes con diagnóstico de OS y en pacientes no diagnosticados de OS pero que siguen un tratamiento crónico con colirios antiglaucomatosos. En este estudio, nuestro objetivo ha sido analizar la expresión de moléculas de IRI en lágrimas de pacientes con OS leve o moderado y en pacientes con sospecha o con diagnóstico de GPAA, en estadio inicial o intermedio, en tratamiento con colirios hipotensores, para compararlos con los datos obtenidos de sujetos sanos.Material y métodosSe trata de un estudio de cohortes prospectivo observacional aprobado con el Comité de Ética e Investigación Biomédica del Hospital del S.A.S. de Jerez de la Frontera (Cádiz). Se obtuvo consentimiento informado de los pacientes y todos los procedimientos se ajustaron a la Declaración de Helsinki de la AMM para la investigación en seres humanos (versión 2008). Con los criterios de inclusión y exclusión que se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, se reclutó a un total de 107 participantes que se distribuyeron en los siguientes grupos: pacientes con OS (GOS; n=30), glaucoma o sospecha de glaucoma con tratamiento hipotensor ocular (GGPAA; n=41) y controles sanos (GC; n=36), todos de edad comprendida entre los 25 y los 80 años y de ambos sexos, que acudían a consultas de los centros de estudio: Hospital del S.A.S. de Jerez de la Frontera (Cádiz) y Unidad de Investigación Oftalmológica Santiago Grisolía (Valencia).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Solo se incluyó en el estudio a pacientes con OS leve o moderado, bilateral, según el cuestionario y puntuación del Índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI, Ocular surface disease index)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">20</a> y diagnosticados desde un año o más antes del inicio del estudio.Solo se incluyó en el estudio a pacientes con GPAA con defectos leves-moderados de campo visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">21</a> o a pacientes con sospecha de GPAA y campos visuales normales, con más de 6 meses bajo tratamiento médico tópico hipotensor ocular, solo con alguno de los análogos de prostaglandinas comercializados, pero que no estaban diagnosticados previamente de OS.Se requirió a los participantes del estudio que antes de la primera visita abandonaran los tratamientos con antiinflamatorios o antihistamínicos locales/sistémicos, y otros tratamientos orientados al OS o a la disfunción glandular de Meibomio como antibióticos, AINE y corticoides. A los pacientes del GOS se les permitió continuar su tratamiento con lágrimas artificiales, disminuyendo su uso hasta un máximo tolerable, y no instilarlos 2-3 días antes de la visita programada para la obtención de muestras.En la 1.ª visita del estudio los pacientes eran citados entre las 9:00 am y las 12:00 pm para proceder a completar los datos de la entrevista previa llevada a cabo durante la selección de los participantes y realizar la exploración oftalmológica sistematizada que incluía el test de Schirmer de tipo I, un examen con lámpara de hendidura del segmento anterior y posterior del ojo y anejos y medición del tiempo de rotura lacrimal con fluoresceína (fluoresceína break-up time, FBUT). A continuación, se citaba los participantes en los días siguientes a esta visita, con el fin de proceder a la obtención de las muestras de lágrimas reflejas del menisco inferior de ambos ojos, por capilaridad, a través de una micropipeta Pasteur con capacidad para 60μL. Se extrajeron de ambos ojos una cantidad media de 32±7μL, que se congelaron de inmediato a −80°C hasta su procesamiento, para analizar la expresión de un conjunto específico de citocinas en estas muestras de cada participante por medio del sistema de citometría de flujo múltiplex Luminex® R-200 (Luminex, Austin, TX, EE. UU.). Mediante este sistema y con una cantidad aproximada de 30μl por muestra es posible realizar la inmunodetección. Para identificar y cuantificar cada reacción antígeno-anticuerpo se utiliza un sistema basado en el flujo de Bio-Plex® array suspensión (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EE. UU.). La identificación de las moléculas analizadas se basa en el color del grano y la fluorescencia que emiten, usando moléculas informadoras marcadas con fluorescencia asociadas con cada proteína diana. Las concentraciones de citocinas y quimiocinas se calculan automáticamente por el software de Bio-Plex® (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EE. UU.) utilizando una curva tipo derivada de un estándar de citocinas recombinantes. Una vez halladas estas concentraciones, se corrigen para la concentración de proteína total inicial de cada muestra de lágrima humana durante el análisis. Así se determinaron los marcadores de IRI presentes en las lágrimas: las interleucinas (IL) IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, y IL-10, el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Todos los resultados se muestran como media±desviación estándar (DE) de 2determinaciones y se expresan en picogramos por mililitro y por miligramo.Los datos se recogieron en una hoja de cálculo previamente diseñada al efecto en el programa Excel para Windows (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EE. UU.), y se analizaron con el programa estadístico SPSS 20.0 (IBM Corp SPSS Statistics for windows version 20.0, Armonk, NY, EE. UU.). Los datos sociodemográficos y las características clínicas se estudiaron con las pruebas de chi cuadrado para variables cualitativas y con los test paramétricos estándares para las variables cuantitativas. Para la comparación de las concentraciones de citocinas en 2grupos independientes, se utilizó la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney, asumiendo una distribución no homogénea de esas variables. Todos los resultados se consideraron significativos si p < 0,05.ResultadosUn total de 116 participantes entre pacientes y voluntarios normales resultaron elegibles para el estudio. Seis pacientes con diagnóstico de OS y 3pacientes con sospecha de GPAA en tratamiento no se incluyeron definitivamente porque no se obtuvo suficiente muestra de lágrimas para su estudio. La cantidad de muestra de lágrimas extraídas de los pacientes del estudio permitió el análisis del 92,2% de los participantes.Tras estas exclusiones, la población global del estudio incluyó a 107 participantes (214 ojos), distribuidos en los 3siguientes grupos: pacientes diagnosticados de OS leve-moderado (GOS; n=30), pacientes diagnosticados y tratados por sospecha de glaucoma o con GPAA no avanzado (GGPAA; n=41) y un grupo control de participantes sanos (GC; n=36).La edad media de los grupos participantes fue de 52±15 años (media±DE) en los pacientes del GOS, 57±18 años en los pacientes del GGPAA y 50±12 años los pacientes del GC. No había diferencia estadísticamente significativa entre los grupos respecto a la edad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Respecto al sexo de los participantes, el porcentaje de hombres y mujeres era del 30/70% en el GOS, del 31,7/68,3% en el GGPAA, y del 30,5/69,5% en el GC, respectivamente. No había diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en razón del género, aunque se observó un predominio de las mujeres entre los participantes del estudio 1:2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Los resultados del test de Schirmer fueron 4,26±0,59mm en el GOS, 7,82±1,92mm en el GGPAA y 13,25±2,46mm en el GC. En este parámetro sí existieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).El FBUT fue de 4,35±1,23s en el GOS; de 6,14±2,32s en el GGPAA y de 14,24±3,22s en el GC. También encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en este parámetro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).En cuanto a la expresión de marcadores de IRI, hallamos niveles significativamente superiores en lágrimas del GOS en comparación con el GC de las siguientes moléculas: IL-1β (p=0,0144), IL-6 (p<0,0001) e IL-10 (p=0,0392) en el GOS que en el GC. Por el contrario, se hallaron niveles de expresión significativamente inferiores de VEGF (p=0,0042) en el GOS que en el GC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Cuando comparamos las lágrimas del GGPAA con el GC encontramos una expresión significativamente mayor de IL-6 (p=0,0001) en los pacientes en tratamiento por G (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Y finalmente, la comparación de los valores obtenidos en las lágrimas de pacientes del GOS y del GGPAA demostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos: eran más elevados los niveles IL-4 (p=0,0012) en el GOS, y más elevados los niveles de IL-6 (p=0,0014), TNF-α (p=0,0048) y VEGF (p=0,0058) en el GGPAA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>DiscusiónEl objetivo principal de este trabajo ha sido analizar las posibles diferencias en la expresión de mediadores de IRI en lágrimas de pacientes con diagnóstico de OS y de pacientes con sospecha o dianóstico de GPAA en tratamiento con colirios hipotensores oculares, sin diagnóstico previo de OS, y compararlos con sujetos sanos, que constituyeron el GC. Para ello hemos utilizado un sistema basado en la citometría de flujo capaz de determinar simultáneamente varias moléculas en un único pocillo de microplacas (el sistema Luminex® R-200 Multiplex [Luminex, Austin, TX, EE. UU.]). Nuestros resultados han demostrado la expresión diferencial de las principales moléculas marcadoras de IRI en lágrimas de pacientes con OS y GPAA frente a los datos obtenidos de los sujetos sanos. Las moléculas identificadas con significación estadística han sido: IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, GM-CSF y VEGF. Sin embargo, la molécula que ha demostrado una mayor significación estadística tanto en el GOS como en el GGPAA frente a sujetos control ha sido la IL-6. Por otra parte, la comparación entre ambos grupos de pacientes (GOS vs. GGPAA) demostró que las moléculas con mayor significación estadística fueron la IL-4 y, de nuevo, la IL-6.El método de recolección de lágrimas humanas reflejas mediante tubos capilares de vidrio ha resultado un procedimiento útil, no invasivo y relativamente fácil para alcanzar los objetivos del presente estudio. La cantidad de lágrimas recolectadas de cada uno de los grupos (siempre inferior en los pacientes con OS, seguida de los pacientes con GPAA y finalmente con la mayor cantidad obtenida del GC) ha sido suficiente para proceder a realizar la metodología descrita. La congelación inmediata de las muestras es fundamental para abordar el protocolo descrito para estas determinaciones.La enfermedad de OS es causa frecuente de visitas al oftalmólogo, y una afección ocular prevalente en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">3</a>. Son características las molestias oculares y la alteración de la visión, lo que deriva en mayor dificultad para realizar tareas diarias en los afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">1–3</a>. El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">4–7,21</a>. La comorbilidad de ambos procesos (OS y GPAA) es frecuente en la clínica diaria, ya que el riesgo de padecer ambas condiciones aumenta con la edad y, además, los pacientes con GPAA están tratados mediante instilación crónica de colirios que pueden suponer un desencadenante de enfermedad de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">22</a>.En nuestro estudio, los pacientes de ambas enfermedades (GOS, GGPAA) mostraron cambios evidentes relacionados con la alteración de la superficie ocular en los exámenes clínicos, aun cuando los glaucomatosos no estaban previamente diagnosticados de OS. Los resultados del test de Schirmer fueron significativamente inferiores en el GOS y en el GGPAA en comparación con el GC, lo que refleja una alteración cuantitativa de la película lagrimal con relación a la disfunción de la superficie ocular en ambas enfermedades. En cuanto a los resultados del BUT con fluoresceína en lágrimas, resultaba ser significativamente más corto en el GOS y en el GGPAA que en el GC, lo que claramente refleja la inestabilidad de la película lacrimal en ambas enfermedades frente a los controles sanos.Conocemos una gran variedad de moléculas presentes en lágrimas implicadas en el mantenimiento de la morfología/función de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23–26</a>, y sabemos que la alteración cualitativa o cuantitativa afecta a la integridad de la superficie ocular, y que son potencialmente inductores de cambios en la IRI con manifestaciones inflamatorias subyacentes mediadas por citocinas-quimiocinas. Sabemos que las citocinas producidas localmente pueden alcanzar niveles detectables durante los procesos patológicos. Nuestros resultados demuestran niveles significativamente elevados de IL-1β, IL-6, e IL-10 en pacientes del GOS. El aumento de expresión de citocinas proinflamatorias es un signo evidente de actividad y un marcador de este proceso. Sin embargo, algunos tipos son más importantes para reforzar la respuesta inmune innata, al dirigir la inmunidad adaptativa hacia una respuesta dependiente de Th1 o Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">27</a>. En este sentido, las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-6 son fundamentales para la síntesis de proteínas de fase aguda y se producen en grandes cantidades en respuesta a procesos infecciosos y a cualquier tipo de estrés. La IL-10 es una citocina antiinflamatoria sintetizada por las células Th2, monocitos y linfocitos B, que inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (como las descritas anteriormente). La presencia de estas 3moléculas en las lágrimas de pacientes con OS confirman la activación de los procesos de IRI en los ojos afectados. De hecho, nuestros resultados coinciden en lo esencial con otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17,26–30</a>, pese a las diferencias en la toma de muestras y en su procesamiento. Los niveles de expresión alcanzados por IL-6 en las lágrimas de nuestros pacientes confirman que esta citocina es una molécula clave en la patogenia del OS, datos similares a los de diversos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17,23,24,26–30</a>, lo que señala su correlación con parámetros clínicos y su posible utilización como biomarcador de severidad del proceso.Los datos de la disminución significativa de la expresión de VEGF en los pacientes del GOS frente a los del GC resultan interesantes, y han sido también discutidos por nosotros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23,24</a> y por Brignole-Badouin et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">30,31</a>, entre otros. La expresión del VEGF está estrechamente regulada y su transcipción responde a diversas señales, como citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y oncoproteínas, entre las que se incluyen el protooncogén tirosina-proteína cinasa (c-Src), oncogén viral sarcoma murino (v-Raf), protooncogén Ras y otras moléculas señalizadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">32–34</a>. Se ha estudiado la función de VEGF en biopsias conjuntivales y lágrimas de enfermedades crónicas inflamatorias, como la queratoconjuntivitis atópica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">35</a>, lo que demuestra que el VEGF, además de su acción angiogénica, podría ejercer como mediador proinflamatorio en la patogénesis de la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">36</a>. Otros autores han descrito el aumento de VEGF en lágrimas de pacientes con OS moderado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">26,37</a>, que el VEGF interviene en la comunicación cruzada entre vasos y nervios y que la baja expresión de esta molécula se relaciona con procesos de neurorregeneración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">34</a>, por lo que pensamos que la disminución de VEGF en las lágrimas de nuestros pacientes con OS podrían relacionarse con las molestias oculares y el dolor que pueden sufrir, en respuesta a la epiteliopatía neurotrófica subyacente.Muy interesante ha sido el resultado conjunto de la exploración clínica y determinación de IRI en lágrimas de glaucomatosos en tratamiento crónico con colirios hipotensores, en los que obtuvimos niveles significativamente más elevados de IL-6 que en el GC. Estos datos confirman el proceso de IRI de la superficie ocular en el curso del glaucoma, y que se puede asociar a la instilación crónica de colirios antihipertensivos inductores de la actividad inflamatoria mediada por IL-6. También Badouin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">37</a> demostraron niveles elevados de IL-6 (además de IL-8 e IL-10), en lágrimas de glaucomatosos en tratamiento comparados con sujetos normales.Hemos descrito cambios en la expresión de moléculas mediadoras de IRI cuando comparábamos pacientes del GOS y del GGPAA, con un aumento muy significativo de IL-4 en el GOS, y de IL-6, de TNF-α y de VEGF en el GGPAA. Estos resultados apoyan la base inflamatoria común, pero, de forma muy interesante, también con unas moléculas diferentes, lo que indica que son vías de señalización distintas las que están implicadas en estos 2procesos. En este sentido, analizando diferencias en el perfil de proteínas en lágrimas entre las mismas enfermedades que nosotros, otros autores alcanzan resultados similares a los nuestros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">36–39</a>, lo que indica que esas moléculas podrían utilizarse para diseñar nuevas terapias para los pacientes con disfunción de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">40</a>.Entre las limitaciones de nuestro estudio debemos incluir que la expresión en lágrimas de la mayoría de las moléculas de IRI como variables cuantitativas tiene una distribución anormal en nuestros datos. Por este motivo usamos pruebas no paramétricas para comparar entre grupos, lo que podría reducir la potencia del estudio. Otro aspecto es que este estudio se ha realizado con pacientes de raza blanca, con sospecha o con diagnóstico de GPAA leve o moderado o con OS no avanzado, así que deberíamos ser cautos respecto a la validez externa del estudio en otras poblaciones. Por otra parte, no hemos contemplado diferencias entre los colirios hipotensores utilizados por los pacientes del GGPAA, ni sus composiciones respectivas, lo que es el objetivo de experimentos que actualmente realizamos. También es posible que la técnica utilizada influya en el tipo de moléculas detectadas, como señalan Dione et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">41</a>, lo que debe tenerse en cuenta al diseñar nuevos estudios para este tipo de determinaciones.En conclusión, utilizando el método no invasivo, atraumático de extracción de lágrimas humanas reflejas mediante capilaridad, y analizando la expresión de una serie de citocinas mediante sistema multideterminación basado en citometría de flujo, hemos obtenido el perfil diferencial de la expresión de moléculas marcadoras de IRI en pacientes con OS, pacientes con sospecha o diagnóstico de GPAA en tratamiento crónico antihipertensivo, frente a controles normales, lo que confirma la actividad inflamatoria en la disfunción de la superficie ocular e indica que la IL-6 puede ser utilizada como potencial biomarcador de esta enfermedad. Estos hallazgos ofrecen a los investigadores una gran oportunidad para continuar con estudios más amplios que puedan ayudar a mejorar el diagnóstico y el manejo de estas 2enfermedades.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses con los instrumentos, materiales ni reactivos usados en el presente estudio." 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MétodoEstudio prospectivo observacional de cohortes de 107 participantes subdivididos en: pacientes con OS (GOS; n=30), pacientes con sospecha o diagnóstico de GPAA con tratamiento hipotensor ocular (GGPAA; n=41) y controles sanos (GC; n=36). Se obtuvieron muestras de lágrimas mediante capilaridad para analizarlas mediante sistema de multiinmunoanálisis basado en citometría de flujo (Luminex R-200®), determinando diversas interleucinas (IL): 1β, 2, 4, 5, 6 y 10, y también los factores de necrosis tumoral alfa (TNF-α), de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Los datos se procesaron mediante el programa SPSS 20.0. ResultadosLas moléculas que aumentaron significativamente en lágrimas de pacientes en el GOS versus GGPAA fueron: IL-1β (p=0.01), IL-6 (p=0,004), IL-10 (p=0,04), mientras que el VEGF disminuyó significativamente en el GOS. El GGPAA mostró aumento significativo de IL-6 (p<0,0001) frente al GC. Comparando GOS y GGPAA, observamos diferencias significativas para IL-4 (p=0,004), IL-6 (p=0,002), TNF-α (p=0,03), GM-CSF (p=0,03) y VEGF (p=0,002). ConclusionesEl aumento de expresión de los mediadores de IRI en lágrimas de pacientes con OS o GPAA demuestra la importancia de estos procesos en ambas enfermedades, aunque las distintas moléculas implicadas indican diferentes vías de señalización para ambas, que requieren más investigaciones." 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Tear samples were collected by capillary to be processed using a multi-immunoassay system based on flow cytometry (Luminex R-200 ®), in order to determine the interleukins (IL): 1β, 2, 4, 5, 6, and 10, and the growth factors: Tumour necrosis alpha (TNF-α), vascular endothelial (VEGF), and granulocyte-macrophage colony stimulating- (GM-CSF). Data were processed using the SPSS 20.0 program. ResultsMolecules that significantly increased in tears from DEG vs. POAG-G patients were: IL-1 (P=.01), IL-6 (P=.004), IL-10 (P=.04), whereas VEGF significantly decreased in the DEG. The POAG-G showed significantly higher IL-6 values (P<.0001) as compared to the CG. When comparing both the DEG and POAG-G, significant differences were observed in tear expression of IL-4 (P=.004), IL-6 (P=.002), TNF-α (P=.03), GM-CSF (P=.03), and VEGF (P=.002). ConclusionsThe increased expression of IRI mediators in tears from patients with DE or POAG strongly demonstrated the importance of immune response in both pathologies. However, the different molecules involved also suggest distinct signalling pathways for these processes that still require further research." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios de inclusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios de exclusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad 25–80 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad <25 años o >80 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diagnosticado de enfermedad de OS leve-moderado (para GOS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atopia u otras enfermedades alérgicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diagnosticado de sospecha o de GPAA no avanzado (para GGPAA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Uso de lentes de contacto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Controles normales (para el GC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Historia de cirugía refractiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Capacitado para participar en el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedades sistémicas o tratamientos que pudieran alterar la superficie ocular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Consentimiento informado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anormalidades palpebrales, blefaritis severa o meibomitis, oclusión de puntos lacrimales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otras enfermedades oculares diferentes y uso de otros colirios diferentes a lágrimas artificiales (sin conservantes) o hipotensores oculares de análogos de PG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diagnóstico previo de coexistencia de enfermedad de OS y GPAA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No capacitado para participar en el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1403212.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios de inclusión/exclusión de participantes del estudio" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Diferencias entre grupos del estudio de edad, Schirmer y FBUT con test t de Student para muestras independientes. Diferencias de sexo con test de Chi cuadrado. Valores significativos si p<0,05.DE: desviación estándar; FBUT: tiempo de rotura de lágrima con fuoresceína; GGPAA: grupo de glaucoma primario de ángulo abierto; GC: grupo control; GOS: grupo de ojo seco; mm: milímetros; s: segundos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población global del estudio (n = 107 participantes)</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GOS (n=30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GGPAA (n= 41) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GC (n = 36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GC valor de p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GGPAA-GC valor de p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GGPAA valor de p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad en años (media±DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52±15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">57±18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50±12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="7" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="7" align="left" valign="top">Sexo [%]</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hombres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30 (n=9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31,7 (n=13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30,5 (n=11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">70 (n=21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">68,3 (n=28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">69,5 (n=25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Schirmer en mm (media±DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,26±0,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,82±1,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13,25±2,46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FBUT en s (media±DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,35±1,23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,14±2,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,24±3,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0002 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1403211.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de la población del estudio" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Diferencias entre grupos del estudio con la prueba U de Mann-Whitney. Valores ‡significativos si p<0,05.DE: desviación estándar: GGPAA: grupo de glaucoma primario de ángulo abierto; GC: grupo control; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GOS: grupo de ojo seco; IL: interleucina; pg/mg/ml: picogramos porml por miligramo; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población global del estudio (n=107)</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GOS (n=30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GGPAA (n=41) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GC (n=36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GC: p valor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GGPAA-GC: p valor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GGPAA: p valor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-1β (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11,88±6,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">12±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0144 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,4907 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0828 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-2 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4,66±3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4±0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4±0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1189 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0941 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,6262 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-4 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">21,79±9,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2±2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20±7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,2706 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,4139 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-5 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,97±3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4±3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3±3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0845 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0928 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1301 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-6 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">17,95±6,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">27±16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">12±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0145 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-8 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">496,3±750,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">508,19±680 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">447,85±548,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,3594 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,6533 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,4472 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-10 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5,3±2,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,96±2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,92±1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0392 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,9407 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0518 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-12 (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">51,27±63,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">38,68±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">38,76±1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,8274 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,7285 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,8983 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TNF-α (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14,27±7,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">17,93±7,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16,33±6,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,2436 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,3170 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0048 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VEGF (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">367,75±290,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">609,28±329,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">581,6±257,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0042 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,3855 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,0058 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GM-CSF (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6,16±3,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6,91±1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6,76±3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,2491 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,8221 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1328 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IFNy (media±DE) [pg/mg/ml] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,14±1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,81±0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,89±0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,7732 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,1705 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,4493 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1403210.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Perfil de expresión de moléculas marcadoras de inflamación y respuesta inmune en lágrimas de la población del estudio" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:41 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dry eye disease: Pathophysiology, classification, and diagnosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "H.D. 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Artículo original

Determinación de mediadores de la respuesta inmune e inflamación en lágrimas: cambios en ojo seco y glaucoma frente a población sana

Determination of inmune response and inflammation mediators in tears: Changes in dry eye and glaucoma as compared to healthy controls

J. Benitez-del-Castillo Sáncheza,

Autor para correspondencia

javier.benitezdelcastillo@uca.es

Autor para correspondencia.

, M.D. Morillo-Rojasa, C. Galbis-Estradab, M.D. Pinazo-Duranb

a Departamento de Oftalmología, Hospital de Jerez, Jerez de la Frontera, España

b Unidad de Investigación de Oftalmología Santiago Grisolía, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España

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el uso de medicaciones t&#243;picas o sist&#233;micas&#44; la exposici&#243;n a la luz&#44; el uso de pantallas de ordenadores&#44; contaminantes ambientales y el aire acondicionado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El glaucoma es un grupo de enfermedades que se caracterizan por una presi&#243;n intraocular elevada como principal factor de riesgo y que conducen a un deterioro progresivo e irrecuperable del campo visual&#44; como consecuencia de la p&#233;rdida de c&#233;lulas ganglionares retinianas y de fibras del nervio &#243;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La forma m&#225;s prevalente de glaucoma es el primario de &#225;ngulo abierto &#40;GPAA&#41;&#44; que supone casi el 80&#37; de todos los tipos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; La prevalencia estimada de glaucoma en poblaciones occidentales de m&#225;s de 40 a&#241;os de edad est&#225; entre el 1&#44;1 y el 3&#44;0&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; el glaucoma contin&#250;a siendo la primera causa de ceguera irreversible en el mundo&#59; la segunda en pa&#237;ses industrializados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; La primera medida de tratamiento para el GPAA es t&#237;picamente el m&#233;dico t&#243;pico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambas enfermedades&#44; tanto el glaucoma como el OS se relacionan con la edad&#46; De hecho&#44; no es infrecuente encontrar pacientes en tratamiento cr&#243;nico hipotensor que muestran manifestaciones cl&#237;nicas de OS&#44; en mayor o menor grado&#46; Algunos autores describen que un 66&#37; de los pacientes con OS severo tiene tambi&#233;n GPAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; y otros que aproximadamente un 60&#37; de los pacientes que se instilan diariamente colirios antiglaucomatosos refieren s&#237;ntomas de OS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> que aparecen una vez comenzado el tratamiento hipotensor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ojos est&#225;n continuamente expuestos a agentes irritantes del entorno que estimulan la respuesta inmune y resultan en procesos de inflamaci&#243;n cr&#243;nica &#40;IRI&#41;&#46; Mediadores principales de dichos procesos son los leucocitos y otros fenotipos celulares implicados en la inmunidad innata como linfocitos T&#44; B y tambi&#233;n las c&#233;lulas asesinas naturales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#41;&#59; las interacciones entre todos estos tipos celulares son moduladas por diversas mol&#233;culas como las citocinas&#44; quimiocinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular y otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La inflamaci&#243;n no controlada &#40;aguda o cr&#243;nica&#41; deriva en da&#241;o tisular&#46; As&#237;&#44; la alteraci&#243;n de los niveles de diversos mediadores de IRI que se localizan en la sangre&#44; humor acuoso&#44; v&#237;treo y tejidos oculares&#44; ha aportado la evidencia cient&#237;fica de que la IRI est&#225; implicada en la patog&#233;nesis de enfermedades oculares tanto del segmento anterior como posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17</span></a>&#46; Los avances en biotecnolog&#237;a&#44; como el an&#225;lisis multiplex por citometr&#237;a de flujo&#44; pueden mejorar nuestros conocimientos de la patog&#233;nesis y de los mecanismos de progresi&#243;n de las enfermedades oculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; especialmente para el OS y el GPAA&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos preguntamos si podr&#237;amos cuantificar el componente inflamatorio presente en las estructuras de la superficie ocular en pacientes con diagn&#243;stico de OS y en pacientes no diagnosticados de OS pero que siguen un tratamiento cr&#243;nico con colirios antiglaucomatosos&#46; En este estudio&#44; nuestro objetivo ha sido analizar la expresi&#243;n de mol&#233;culas de IRI en l&#225;grimas de pacientes con OS leve o moderado y en pacientes con sospecha o con diagn&#243;stico de GPAA&#44; en estadio inicial o intermedio&#44; en tratamiento con colirios hipotensores&#44; para compararlos con los datos obtenidos de sujetos sanos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio de cohortes prospectivo observacional aprobado con el Comit&#233; de &#201;tica e Investigaci&#243;n Biom&#233;dica del Hospital del S&#46;A&#46;S&#46; de Jerez de la Frontera &#40;C&#225;diz&#41;&#46; Se obtuvo consentimiento informado de los pacientes y todos los procedimientos se ajustaron a la Declaraci&#243;n de Helsinki de la AMM para la investigaci&#243;n en seres humanos &#40;versi&#243;n 2008&#41;&#46; Con los criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n que se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; se reclut&#243; a un total de 107 participantes que se distribuyeron en los siguientes grupos&#58; pacientes con OS &#40;GOS&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&#44; glaucoma o sospecha de glaucoma con tratamiento hipotensor ocular &#40;GGPAA&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>41&#41; y controles sanos &#40;GC&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&#44; todos de edad comprendida entre los 25 y los 80 a&#241;os y de ambos sexos&#44; que acud&#237;an a consultas de los centros de estudio&#58; Hospital del S&#46;A&#46;S&#46; de Jerez de la Frontera &#40;C&#225;diz&#41; y Unidad de Investigaci&#243;n Oftalmol&#243;gica Santiago Grisol&#237;a &#40;Valencia&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo se incluy&#243; en el estudio a pacientes con OS leve o moderado&#44; bilateral&#44; seg&#250;n el cuestionario y puntuaci&#243;n del &#205;ndice de enfermedad de la superficie ocular &#40;OSDI&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Ocular surface disease index</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y diagnosticados desde un a&#241;o o m&#225;s antes del inicio del estudio&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo se incluy&#243; en el estudio a pacientes con GPAA con defectos leves-moderados de campo visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> o a pacientes con sospecha de GPAA y campos visuales normales&#44; con m&#225;s de 6 meses bajo tratamiento m&#233;dico t&#243;pico hipotensor ocular&#44; solo con alguno de los an&#225;logos de prostaglandinas comercializados&#44; pero que no estaban diagnosticados previamente de OS&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requiri&#243; a los participantes del estudio que antes de la primera visita abandonaran los tratamientos con antiinflamatorios o antihistam&#237;nicos locales&#47;sist&#233;micos&#44; y otros tratamientos orientados al OS o a la disfunci&#243;n glandular de Meibomio como antibi&#243;ticos&#44; AINE y corticoides&#46; A los pacientes del GOS se les permiti&#243; continuar su tratamiento con l&#225;grimas artificiales&#44; disminuyendo su uso hasta un m&#225;ximo tolerable&#44; y no instilarlos 2-3 d&#237;as antes de la visita programada para la obtenci&#243;n de muestras&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la 1&#46;&#170; visita del estudio los pacientes eran citados entre las 9&#58;00 am y las 12&#58;00 pm para proceder a completar los datos de la entrevista previa llevada a cabo durante la selecci&#243;n de los participantes y realizar la exploraci&#243;n oftalmol&#243;gica sistematizada que inclu&#237;a el test de Schirmer de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; un examen con l&#225;mpara de hendidura del segmento anterior y posterior del ojo y anejos y medici&#243;n del tiempo de rotura lacrimal con fluoresce&#237;na &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fluoresce&#237;na break-up time</span>&#44; FBUT&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; se citaba los participantes en los d&#237;as siguientes a esta visita&#44; con el fin de proceder a la obtenci&#243;n de las muestras de l&#225;grimas reflejas del menisco inferior de ambos ojos&#44; por capilaridad&#44; a trav&#233;s de una micropipeta Pasteur con capacidad para 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#46; Se extrajeron de ambos ojos una cantidad media de 32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#44; que se congelaron de inmediato a &#8722;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta su procesamiento&#44; para analizar la expresi&#243;n de un conjunto espec&#237;fico de citocinas en estas muestras de cada participante por medio del sistema de citometr&#237;a de flujo m&#250;ltiplex Luminex&#174; R-200 &#40;Luminex&#44; Austin&#44; TX&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46; Mediante este sistema y con una cantidad aproximada de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l por muestra es posible realizar la inmunodetecci&#243;n&#46; Para identificar y cuantificar cada reacci&#243;n ant&#237;geno-anticuerpo se utiliza un sistema basado en el flujo de Bio-Plex&#174; array suspensi&#243;n &#40;Bio-Rad Laboratories&#44; Hercules&#44; CA&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46; La identificaci&#243;n de las mol&#233;culas analizadas se basa en el color del grano y la fluorescencia que emiten&#44; usando mol&#233;culas informadoras marcadas con fluorescencia asociadas con cada prote&#237;na diana&#46; Las concentraciones de citocinas y quimiocinas se calculan autom&#225;ticamente por el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> de Bio-Plex&#174; &#40;Bio-Rad Laboratories&#44; Hercules&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; utilizando una curva tipo derivada de un est&#225;ndar de citocinas recombinantes&#46; Una vez halladas estas concentraciones&#44; se corrigen para la concentraci&#243;n de prote&#237;na total inicial de cada muestra de l&#225;grima humana durante el an&#225;lisis&#46; As&#237; se determinaron los marcadores de IRI presentes en las l&#225;grimas&#58; las interleucinas &#40;IL&#41; IL-1&#946;&#44; IL-2&#44; IL-4&#44; IL-5&#44; IL-6&#44; y IL-10&#44; el factor de necrosis tumoral-alfa &#40;TNF-&#945;&#41;&#44; el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41; y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41;&#46; Todos los resultados se muestran como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>determinaciones y se expresan en picogramos por mililitro y por miligramo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se recogieron en una hoja de c&#225;lculo previamente dise&#241;ada al efecto en el programa Excel para Windows &#40;Microsoft Corporation&#44; Redmond&#44; WA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; y se analizaron con el programa estad&#237;stico SPSS 20&#46;0 &#40;IBM Corp SPSS Statistics for windows version 20&#46;0&#44; Armonk&#44; NY&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46; Los datos sociodemogr&#225;ficos y las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas se estudiaron con las pruebas de chi cuadrado para variables cualitativas y con los test param&#233;tricos est&#225;ndares para las variables cuantitativas&#46; Para la comparaci&#243;n de las concentraciones de citocinas en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos independientes&#44; se utiliz&#243; la prueba no param&#233;trica de la U de Mann-Whitney&#44; asumiendo una distribuci&#243;n no homog&#233;nea de esas variables&#46; Todos los resultados se consideraron significativos si p&#160;&#60;&#160;0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 116 participantes entre pacientes y voluntarios normales resultaron elegibles para el estudio&#46; Seis pacientes con diagn&#243;stico de OS y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con sospecha de GPAA en tratamiento no se incluyeron definitivamente porque no se obtuvo suficiente muestra de l&#225;grimas para su estudio&#46; La cantidad de muestra de l&#225;grimas extra&#237;das de los pacientes del estudio permiti&#243; el an&#225;lisis del 92&#44;2&#37; de los participantes&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras estas exclusiones&#44; la poblaci&#243;n global del estudio incluy&#243; a 107 participantes &#40;214 ojos&#41;&#44; distribuidos en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>siguientes grupos&#58; pacientes diagnosticados de OS leve-moderado &#40;GOS&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&#44; pacientes diagnosticados y tratados por sospecha de glaucoma o con GPAA no avanzado &#40;GGPAA&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>41&#41; y un grupo control de participantes sanos &#40;GC&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de los grupos participantes fue de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 a&#241;os &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; en los pacientes del GOS&#44; 57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os en los pacientes del GGPAA y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os los pacientes del GC&#46; No hab&#237;a diferencia estad&#237;sticamente significativa entre los grupos respecto a la edad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Respecto al sexo de los participantes&#44; el porcentaje de hombres y mujeres era del 30&#47;70&#37; en el GOS&#44; del 31&#44;7&#47;68&#44;3&#37; en el GGPAA&#44; y del 30&#44;5&#47;69&#44;5&#37; en el GC&#44; respectivamente&#46; No hab&#237;a diferencia estad&#237;sticamente significativa entre los grupos en raz&#243;n del g&#233;nero&#44; aunque se observ&#243; un predominio de las mujeres entre los participantes del estudio 1&#58;2 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del test de Schirmer fueron 4&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en el GOS&#44; 7&#44;82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en el GGPAA y 13&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en el GC&#46; En este par&#225;metro s&#237; existieron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FBUT fue de 4&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s en el GOS&#59; de 6&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s en el GGPAA y de 14&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s en el GC&#46; Tambi&#233;n encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos en este par&#225;metro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la expresi&#243;n de marcadores de IRI&#44; hallamos niveles significativamente superiores en l&#225;grimas del GOS en comparaci&#243;n con el GC de las siguientes mol&#233;culas&#58; IL-1&#946; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0144&#41;&#44; IL-6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; e IL-10 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0392&#41; en el GOS que en el GC&#46; Por el contrario&#44; se hallaron niveles de expresi&#243;n significativamente inferiores de VEGF &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0042&#41; en el GOS que en el GC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando comparamos las l&#225;grimas del GGPAA con el GC encontramos una expresi&#243;n significativamente mayor de IL-6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; en los pacientes en tratamiento por G &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y finalmente&#44; la comparaci&#243;n de los valores obtenidos en las l&#225;grimas de pacientes del GOS y del GGPAA demostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos&#58; eran m&#225;s elevados los niveles IL-4 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0012&#41; en el GOS&#44; y m&#225;s elevados los niveles de IL-6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0014&#41;&#44; TNF-&#945; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0048&#41; y VEGF &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0058&#41; en el GGPAA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de este trabajo ha sido analizar las posibles diferencias en la expresi&#243;n de mediadores de IRI en l&#225;grimas de pacientes con diagn&#243;stico de OS y de pacientes con sospecha o dian&#243;stico de GPAA en tratamiento con colirios hipotensores oculares&#44; sin diagn&#243;stico previo de OS&#44; y compararlos con sujetos sanos&#44; que constituyeron el GC&#46; Para ello hemos utilizado un sistema basado en la citometr&#237;a de flujo capaz de determinar simult&#225;neamente varias mol&#233;culas en un &#250;nico pocillo de microplacas &#40;el sistema Luminex&#174; R-200 Multiplex &#91;Luminex&#44; Austin&#44; TX&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#93;&#41;&#46; Nuestros resultados han demostrado la expresi&#243;n diferencial de las principales mol&#233;culas marcadoras de IRI en l&#225;grimas de pacientes con OS y GPAA frente a los datos obtenidos de los sujetos sanos&#46; Las mol&#233;culas identificadas con significaci&#243;n estad&#237;stica han sido&#58; IL-1&#946;&#44; IL-4&#44; IL-6&#44; IL-10&#44; TNF-&#945;&#44; GM-CSF y VEGF&#46; Sin embargo&#44; la mol&#233;cula que ha demostrado una mayor significaci&#243;n estad&#237;stica tanto en el GOS como en el GGPAA frente a sujetos control ha sido la IL-6&#46; Por otra parte&#44; la comparaci&#243;n entre ambos grupos de pacientes &#40;GOS vs&#46; GGPAA&#41; demostr&#243; que las mol&#233;culas con mayor significaci&#243;n estad&#237;stica fueron la IL-4 y&#44; de nuevo&#44; la IL-6&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo de recolecci&#243;n de l&#225;grimas humanas reflejas mediante tubos capilares de vidrio ha resultado un procedimiento &#250;til&#44; no invasivo y relativamente f&#225;cil para alcanzar los objetivos del presente estudio&#46; La cantidad de l&#225;grimas recolectadas de cada uno de los grupos &#40;siempre inferior en los pacientes con OS&#44; seguida de los pacientes con GPAA y finalmente con la mayor cantidad obtenida del GC&#41; ha sido suficiente para proceder a realizar la metodolog&#237;a descrita&#46; La congelaci&#243;n inmediata de las muestras es fundamental para abordar el protocolo descrito para estas determinaciones&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de OS es causa frecuente de visitas al oftalm&#243;logo&#44; y una afecci&#243;n ocular prevalente en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Son caracter&#237;sticas las molestias oculares y la alteraci&#243;n de la visi&#243;n&#44; lo que deriva en mayor dificultad para realizar tareas diarias en los afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible a nivel mundial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7&#44;21</span></a>&#46; La comorbilidad de ambos procesos &#40;OS y GPAA&#41; es frecuente en la cl&#237;nica diaria&#44; ya que el riesgo de padecer ambas condiciones aumenta con la edad y&#44; adem&#225;s&#44; los pacientes con GPAA est&#225;n tratados mediante instilaci&#243;n cr&#243;nica de colirios que pueden suponer un desencadenante de enfermedad de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio&#44; los pacientes de ambas enfermedades &#40;GOS&#44; GGPAA&#41; mostraron cambios evidentes relacionados con la alteraci&#243;n de la superficie ocular en los ex&#225;menes cl&#237;nicos&#44; aun cuando los glaucomatosos no estaban previamente diagnosticados de OS&#46; Los resultados del test de Schirmer fueron significativamente inferiores en el GOS y en el GGPAA en comparaci&#243;n con el GC&#44; lo que refleja una alteraci&#243;n cuantitativa de la pel&#237;cula lagrimal con relaci&#243;n a la disfunci&#243;n de la superficie ocular en ambas enfermedades&#46; En cuanto a los resultados del BUT con fluoresce&#237;na en l&#225;grimas&#44; resultaba ser significativamente m&#225;s corto en el GOS y en el GGPAA que en el GC&#44; lo que claramente refleja la inestabilidad de la pel&#237;cula lacrimal en ambas enfermedades frente a los controles sanos&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conocemos una gran variedad de mol&#233;culas presentes en l&#225;grimas implicadas en el mantenimiento de la morfolog&#237;a&#47;funci&#243;n de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;26</span></a>&#44; y sabemos que la alteraci&#243;n cualitativa o cuantitativa afecta a la integridad de la superficie ocular&#44; y que son potencialmente inductores de cambios en la IRI con manifestaciones inflamatorias subyacentes mediadas por citocinas-quimiocinas&#46; Sabemos que las citocinas producidas localmente pueden alcanzar niveles detectables durante los procesos patol&#243;gicos&#46; Nuestros resultados demuestran niveles significativamente elevados de IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; e IL-10 en pacientes del GOS&#46; El aumento de expresi&#243;n de citocinas proinflamatorias es un signo evidente de actividad y un marcador de este proceso&#46; Sin embargo&#44; algunos tipos son m&#225;s importantes para reforzar la respuesta inmune innata&#44; al dirigir la inmunidad adaptativa hacia una respuesta dependiente de Th1 o Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En este sentido&#44; las citocinas proinflamatorias IL-1&#946; e IL-6 son fundamentales para la s&#237;ntesis de prote&#237;nas de fase aguda y se producen en grandes cantidades en respuesta a procesos infecciosos y a cualquier tipo de estr&#233;s&#46; La IL-10 es una citocina antiinflamatoria sintetizada por las c&#233;lulas Th2&#44; monocitos y linfocitos B&#44; que inhibe la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;como las descritas anteriormente&#41;&#46; La presencia de estas 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mol&#233;culas en las l&#225;grimas de pacientes con OS confirman la activaci&#243;n de los procesos de IRI en los ojos afectados&#46; De hecho&#44; nuestros resultados coinciden en lo esencial con otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;26&#8211;30</span></a>&#44; pese a las diferencias en la toma de muestras y en su procesamiento&#46; Los niveles de expresi&#243;n alcanzados por IL-6 en las l&#225;grimas de nuestros pacientes confirman que esta citocina es una mol&#233;cula clave en la patogenia del OS&#44; datos similares a los de diversos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;23&#44;24&#44;26&#8211;30</span></a>&#44; lo que se&#241;ala su correlaci&#243;n con par&#225;metros cl&#237;nicos y su posible utilizaci&#243;n como biomarcador de severidad del proceso&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de la disminuci&#243;n significativa de la expresi&#243;n de VEGF en los pacientes del GOS frente a los del GC resultan interesantes&#44; y han sido tambi&#233;n discutidos por nosotros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> y por Brignole-Badouin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#44; entre otros&#46; La expresi&#243;n del VEGF est&#225; estrechamente regulada y su transcipci&#243;n responde a diversas se&#241;ales&#44; como citocinas proinflamatorias IL-1&#946;&#44; IL-6 y oncoprote&#237;nas&#44; entre las que se incluyen el protooncog&#233;n tirosina-prote&#237;na cinasa &#40;c-Src&#41;&#44; oncog&#233;n viral sarcoma murino &#40;v-Raf&#41;&#44; protooncog&#233;n Ras y otras mol&#233;culas se&#241;alizadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;34</span></a>&#46; Se ha estudiado la funci&#243;n de VEGF en biopsias conjuntivales y l&#225;grimas de enfermedades cr&#243;nicas inflamatorias&#44; como la queratoconjuntivitis at&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; lo que demuestra que el VEGF&#44; adem&#225;s de su acci&#243;n angiog&#233;nica&#44; podr&#237;a ejercer como mediador proinflamatorio en la patog&#233;nesis de la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Otros autores han descrito el aumento de VEGF en l&#225;grimas de pacientes con OS moderado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;37</span></a>&#44; que el VEGF interviene en la comunicaci&#243;n cruzada entre vasos y nervios y que la baja expresi&#243;n de esta mol&#233;cula se relaciona con procesos de neurorregeneraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; por lo que pensamos que la disminuci&#243;n de VEGF en las l&#225;grimas de nuestros pacientes con OS podr&#237;an relacionarse con las molestias oculares y el dolor que pueden sufrir&#44; en respuesta a la epiteliopat&#237;a neurotr&#243;fica subyacente&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy interesante ha sido el resultado conjunto de la exploraci&#243;n cl&#237;nica y determinaci&#243;n de IRI en l&#225;grimas de glaucomatosos en tratamiento cr&#243;nico con colirios hipotensores&#44; en los que obtuvimos niveles significativamente m&#225;s elevados de IL-6 que en el GC&#46; Estos datos confirman el proceso de IRI de la superficie ocular en el curso del glaucoma&#44; y que se puede asociar a la instilaci&#243;n cr&#243;nica de colirios antihipertensivos inductores de la actividad inflamatoria mediada por IL-6&#46; Tambi&#233;n Badouin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> demostraron niveles elevados de IL-6 &#40;adem&#225;s de IL-8 e IL-10&#41;&#44; en l&#225;grimas de glaucomatosos en tratamiento comparados con sujetos normales&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos descrito cambios en la expresi&#243;n de mol&#233;culas mediadoras de IRI cuando compar&#225;bamos pacientes del GOS y del GGPAA&#44; con un aumento muy significativo de IL-4 en el GOS&#44; y de IL-6&#44; de TNF-&#945; y de VEGF en el GGPAA&#46; Estos resultados apoyan la base inflamatoria com&#250;n&#44; pero&#44; de forma muy interesante&#44; tambi&#233;n con unas mol&#233;culas diferentes&#44; lo que indica que son v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n distintas las que est&#225;n implicadas en estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>procesos&#46; En este sentido&#44; analizando diferencias en el perfil de prote&#237;nas en l&#225;grimas entre las mismas enfermedades que nosotros&#44; otros autores alcanzan resultados similares a los nuestros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;39</span></a>&#44; lo que indica que esas mol&#233;culas podr&#237;an utilizarse para dise&#241;ar nuevas terapias para los pacientes con disfunci&#243;n de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las limitaciones de nuestro estudio debemos incluir que la expresi&#243;n en l&#225;grimas de la mayor&#237;a de las mol&#233;culas de IRI como variables cuantitativas tiene una distribuci&#243;n anormal en nuestros datos&#46; Por este motivo usamos pruebas no param&#233;tricas para comparar entre grupos&#44; lo que podr&#237;a reducir la potencia del estudio&#46; Otro aspecto es que este estudio se ha realizado con pacientes de raza blanca&#44; con sospecha o con diagn&#243;stico de GPAA leve o moderado o con OS no avanzado&#44; as&#237; que deber&#237;amos ser cautos respecto a la validez externa del estudio en otras poblaciones&#46; Por otra parte&#44; no hemos contemplado diferencias entre los colirios hipotensores utilizados por los pacientes del GGPAA&#44; ni sus composiciones respectivas&#44; lo que es el objetivo de experimentos que actualmente realizamos&#46; Tambi&#233;n es posible que la t&#233;cnica utilizada influya en el tipo de mol&#233;culas detectadas&#44; como se&#241;alan Dione et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; lo que debe tenerse en cuenta al dise&#241;ar nuevos estudios para este tipo de determinaciones&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; utilizando el m&#233;todo no invasivo&#44; atraum&#225;tico de extracci&#243;n de l&#225;grimas humanas reflejas mediante capilaridad&#44; y analizando la expresi&#243;n de una serie de citocinas mediante sistema multideterminaci&#243;n basado en citometr&#237;a de flujo&#44; hemos obtenido el perfil diferencial de la expresi&#243;n de mol&#233;culas marcadoras de IRI en pacientes con OS&#44; pacientes con sospecha o diagn&#243;stico de GPAA en tratamiento cr&#243;nico antihipertensivo&#44; frente a controles normales&#44; lo que confirma la actividad inflamatoria en la disfunci&#243;n de la superficie ocular e indica que la IL-6 puede ser utilizada como potencial biomarcador de esta enfermedad&#46; Estos hallazgos ofrecen a los investigadores una gran oportunidad para continuar con estudios m&#225;s amplios que puedan ayudar a mejorar el diagn&#243;stico y el manejo de estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>enfermedades&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses con los instrumentos&#44; 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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios de exclusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad 25&#8211;80 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad &#60;25 a&#241;os o &#62;80 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diagnosticado de enfermedad de OS leve-moderado &#40;para GOS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atopia u otras enfermedades al&#233;rgicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diagnosticado de sospecha o de GPAA no avanzado &#40;para GGPAA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso de lentes de contacto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Controles normales &#40;para el GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Historia de cirug&#237;a refractiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Capacitado para participar en el estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enfermedades sist&#233;micas o tratamientos que pudieran alterar la superficie ocular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Consentimiento informado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anormalidades palpebrales&#44; blefaritis severa o meibomitis&#44; oclusi&#243;n de puntos lacrimales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otras enfermedades oculares diferentes y uso de otros colirios diferentes a l&#225;grimas artificiales &#40;sin conservantes&#41; o hipotensores oculares de an&#225;logos de PG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diagn&#243;stico previo de coexistencia de enfermedad de OS y GPAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No capacitado para participar en el estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n global del estudio &#40;n &#61; 107 participantes&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GOS &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GGPAA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GC &#40;n &#61; 36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GC valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GGPAA-GC valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GGPAA valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad en a&#241;os &#40;media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="7" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="7" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#91;&#37;&#93;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hombres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&#44;7 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">3</span>0&#44;5 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">70 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&#44;3 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">69&#44;5 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Schirmer en mm &#40;media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">FBUT en s &#40;media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n global del estudio &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>107&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GOS &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GGPAA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GC&#58; p valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GGPAA-GC&#58; p valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia GOS-GGPAA&#58; p valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-1&#946; &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&#44;88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0144&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;4907&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0828&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-2 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;1189&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0941&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6262&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-4 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21&#44;79<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;2706&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;4139&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-5 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0845&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0928&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;1301&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-6 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&#44;95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0145&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-8 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">496&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>750&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">508&#44;19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>680&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">447&#44;85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>548&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;3594&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6533&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;4472&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-10 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0392&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;9407&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0518&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IL-12 &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">51&#44;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">38&#44;68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">38&#44;76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;8274&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;7285&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TNF-&#945; &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&#44;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&#44;93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&#44;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;2436&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0048&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VEGF &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">367&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>290&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">581&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>257&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0042&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;3855&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0058&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GM-CSF &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&#44;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&#44;91<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&#44;76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;2491&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;8221&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;1328&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IFNy &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; &#91;pg&#47;mg&#47;ml&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;81<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;89<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;7732&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2016.12.009

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