Comunicación corta
Interferón alfa-2B tópico como primera opción terapéutica en un caso clínico de neoplasia intraepitelial córneo-conjuntival
Topical interferon alpha-2B topic as the first therapeutic option in a clinical case of conjunctival intraepithelial neoplasia
S. Pagán Carrasco
, D. Arranz Maestro
Autor para correspondencia
Servicio Extremeño de Salud, Unidad de Córnea y Superficie Anterior, Hospital Nuestra Señora de la Montaña , Cáceres, España
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Clínicamente aparecen en pacientes de 60-70 años de piel clara. Pueden aparecer en jóvenes inmunosuprimidos y pueden ser bilaterales. Son lesiones gelatinosas, sésiles o papilomatosas, con tendencia a la extensión difusa superficial, generalmente en la hendidura interpalpebral, que afectan al limbo, con bordes mal definidos, y suelen extenderse sobre el epitelio corneal. En su desarrollo se ha implicado al papilomavirus humano (más aún en pacientes con enfermedad bilateral e inmunosuprimidos), al virus de la inmunodeficiencia adquirida, la exposición solar y factores ambientales como exposición a derivados del petróleo, aceites industriales, tabaquismo etc.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El término CIN (<span class="elsevierStyleItalic">conjunctival intraepithelial neoplasia</span>) incluye los distintos grados de displasia (leve, moderada y grave) y el carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>, lo que implica que estas entidades son diferentes niveles del espectro del desarrollo de una neoplasia intraepitelial, considerada como lesión precancerosa, ya que si las células atípicas rompen la membrana basal e invaden el tejido subconjuntival se produce el carcinoma escamoso invasivo de conjuntiva. El riesgo de desarrollar carcinoma escamoso es bajo, pero probablemente mayor que el de la queratosis actínica.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la imprecisión de sus límites y a la tendencia al crecimiento difuso, es más fácil la resección incompleta que en la queratosis actínica, lo que da lugar a recidivas frecuentes. Su curso, comparado con lesiones similares en otras localizaciones de la economía, es relativamente benigno, ya que suele permanecer confinado al epitelio y raras veces se convierte en invasivo. Es decir, la mayoría de estas lesiones no sigue el curso de un verdadero tumor maligno, invasivo y metastatizante: ocasionan mayor problema el grado de extensión superficial y las recuirrencias que el potencial de extensión sistémica de este tipo de tumores. El diagnóstico precoz es importante porque la biopsia escisional con margen de resección con o sin tratamientos adyuvantes suele ser un tratamiento definitivo. Sin embargo, lesiones avanzadas pueden extenderse por la totalidad de la córnea y gran parte de la conjuntiva y hacer difícil la extirpación completa, lo que pone en peligro la función visual y hace necesarios tratamientos quirúrgicos complejos y terapias adyuvantes como quimioterapia tópica (mitomicina C, 5-fluorouracilo [5-FU], interferón alfa-2b [INF α-2b])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los interferones son una familia de glicoproteínas con propiedades antitumorales y antivirales. El INF α-2b ha sido empleado con éxito en el tratamiento del CIN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1–5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación, presentamos un caso clínico de CIN extenso tratado con éxito con INF α-2b tópico, que evita, así, la realización de intervenciones quirúrgicas o el uso de otros agentes quimioterápicos, con las secuelas potenciales que ello conlleva.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Caso clínico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 71 años de edad remitido a la Unidad de Superficie Ocular por la aparición de una neoformación sobreelevada en ojo izquierdo (OI) de varios meses de evolución. Entre los antecedentes personales de interés destaca que ha trabajado en el campo. Por otro lado, entre los antecedentes oftalmológicos de interés encontramos el hecho de que es fáquico en ambos ojos y que presenta una agudeza visual de 1 en ojo derecho y de 0,9 en el OI.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exploración biomicroscópica del OI muestra una lesión gelatinosa con crecimiento difuso a partir de limbo superior que abarca casi 270° (de las <span class="elsevierStyleSmallCaps">IX</span> a las <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span> h), con afectación del eje visual, además de abundantes dilataciones vasculares superficiales a lo largo de toda la lesión (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico clínico era compatible con CIN extenso en OI. Se decidió iniciar tratamiento con INF α-2b tópico (como medicación de uso compasivo) a una dosis de un millón de unidades internacionales (UI)/mililitro (ml), 4 veces al día, con el fin de reducir el tamaño de la lesión, además del uso de lágrimas artificiales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figs. 3 y 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la semana, se realiza la primera revisión: la mejor agudeza visual corregida del paciente en OI es de 0,7 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 5</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza revisión al mes de haber iniciado el tratamiento y se evidencia una agudeza visual de 1,2 difícil en OI, así como una mejoría importante en la biomicroscopia (CIN en regresión) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 6</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de iniciado el tratamiento podemos afirmar que macroscópicamente ha desaparecido la lesión, solo se evidencia un defecto de epitelio punteado muy discreto y una vascularización tenue central. La agudeza visual es de la unidad en OI, por lo que se decide continuar con el tratamiento.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses se puede hablar de remisión completa de la lesión y se decide prolongar el tratamiento durante un mes con la misma posología inicial.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, después de haber finalizado el tratamiento hace varios meses, no se han detectado signos de recidiva. Y la agudeza visual en OI es de la unidad.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusión</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar, cabe mencionar que aunque en el caso clínico propuesto no se llevó a cabo un estudio anatomopatológico de la lesión, es lo más aconsejable en este tipo de lesiones para hacer un buen diagnóstico diferencial con otras lesiones tumorales. O, al menos, se hace obligada la realización de una prueba de imagen mediante OCT para comprobar que la lesión no invade en profundidad tejido subconjuntival y que, por tanto, no se trata de un carcinoma escamoso invasivo de conjuntiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En el caso que nos ocupa se descartó que se tratase de un carcinoma invasivo de conjuntiva mediante el uso de OCT.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento clásico del CIN es la extirpación quirúrgica con márgenes de seguridad. Sin embargo, ese tratamiento no siempre es efectivo, ya que con frecuencia los márgenes se encuentran infiltrados, con una tasa de recurrencia de entre el 8 y el 51%.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un intento por reducir el número de recurrencias se tiende al empleo de tratamientos tópicos coadyuvantes como la mitomicina C (MMC) y el 5-FU.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, los efectos secundarios derivados del tratamiento con MMC son, con frecuencia, motivo de suspensión debido a la hiperemia conjuntival, queratopatía epitelial, glaucoma secundario, edema corneal, escleromalacia, necrosis escleral o catarata.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la misma forma, se han descrito diversos efectos secundarios asociados a la administración de 5-FU como son la inflamación conjuntival, el eritema cutáneo y la estenosis del punto lagrimal inferior.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos agentes quimioterápicos pueden, en ocasiones, derivar en una insuficiencia límbica severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, por lo que, actualmente, se contemplan alternativas terapéuticas como el uso de INF α-2b tópico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>, que alcanza una resolución clínica de las lesiones del 100% de los casos en las distintas series de pacientes con CIN primarios o recidivados en un plazo de 6 meses aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Incluso en casos de carcinomas de células escamosas no invasivos con afectación limbar de 360°, se ha visto efectivo y seguro el uso de INF α-2b tópico a dosis de 3 millones de UI/ml (en vez de un<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>millón UI/ml), que reduce el riesgo de insuficiencia limbar ocasionado con otras terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los interferones son proteínas producidas por las células inmunes que confieren una resistencia no específica frente a las infecciones virales, la proliferación celular y, además, intervienen en la regulación del sistema inmune.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios más frecuentemente derivados del tratamiento con INF α-2b sistémico son cuadros pseudogripales, jaquecas, fatiga… Sin embargo, es raro que estos síntomas se manifiesten tras su administración tópica (ni siquiera tras la administración subconjuntival)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Encontramos en algún tipo de aplicación efectos secundarios leves como la hiperemia conjuntival y la conjuntivitis folicular, que además revierten con la suspensión del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros tratamientos tópicos además de los mencionados anteriormente, aunque menos relevantes, como por el ejemplo, el uso de ácido transretinoico. Algunos estudios publicados al respecto indican que dicho fármaco promueve un proceso de reversión en la queratinización conjuntival y una restauración de las células caliciformes conjuntivales normales. Aunque también se trata de un medicamento mal tolerado por sus efectos secundarios a nivel local y suele tardar un tiempo en hacer efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal desventaja del tratamiento tópico con INF α-2b radica en que es un fármaco que requiere la autorización como medicamento de uso compasivo para el tratamiento de CIN de forma tópica o subconjuntival<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro caso clínico, el diagnóstico de CIN se ha realizado clínicamente, debido a los hallazgos casi patognomónicos que presenta, reservando la confirmación histológica para casos atípicos. Además, basándonos en los excelentes resultados publicados con la administración tópica única de INF α-2b<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, se decidió iniciar este mismo tratamiento y se obtuvo la remisión de la lesión a los 3 meses de seguimiento.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, debido a la lenta progresión de las lesiones recidivantes y a su potencial de malignización, es necesario establecer un régimen de revisiones a largo plazo, puesto que se han publicado recidivas hasta 10 años después de la escisión quirúrgica que oscilan entre el 5 y el 33% cuando no hay afectación de los márgenes de la pieza quirúrgica y se asocia tratamiento coadyudante posquirúrgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3,8,9</span></a>. Las recidivas tras tratamiento con interferón tópico oscilan aproximadamente en torno al 0-29% tras un seguimiento de 28 meses, según algunas series, como las publicadas por Karp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, el tratamiento con INF α-2b tópico por sí solo puede erradicar la neoplasia y evitar tanto la cirugía como el uso de otros agentes quimioterápicos.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque este artículo se basa en la experiencia de un único caso clínico y, por tanto, no permite extraer conclusiones con gran poder de significación, otros estudios publicados al respecto (con gran número de casos estudiados) —como los presentados por los doctores Schecheter y Karp, que así lo avalan—, encuentran una resolución completa tras el tratamiento con interferón de hasta un 96,4%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por todo esto, apoyándonos en otros estudios de mayor relevancia y con el hecho añadido de la ausencia de efectos sistémicos severos tras la instilación tópica de INF α-2b, podemos inferir que este fármaco se sitúa como primera opción de tratamiento en casos de CIN (incluso extensos).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio no tiene interés comercial ni ha recibido apoyo económico alguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres887299" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec873249" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres887300" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Clinical case" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec873248" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conclusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "xack296742" "titulo" => "Agradecimientos" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-10-13" "fechaAceptado" => "2017-01-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec873249" "palabras" => array:3 [ 0 => "Neoplasia intraepitelial córneo-conjuntival" 1 => "Interferón α-2b tópico" 2 => "Otros tratamientos tópicos coadyuvantes" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec873248" "palabras" => array:3 [ 0 => "Conjunctival intraepithelial neoplasia" 1 => "Topical interferon α-2b" 2 => "Other topical adjuvant treatments" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La neoplasia intraepitelial córneo-conjuntival es una lesión premaligna de la superficie ocular. Puede ser tratada con interferón alfa-2b (INF α-2b) tópico como tratamiento de primera elección.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Caso clínico</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Varón de 71 años de edad remitido por lesión córneo-conjuntival en ojo izquierdo (OI) de aspecto gelatinoso con una extensión de casi 270° (de las <span class="elsevierStyleSmallCaps">IX</span> a las <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span> h), cuyo diagnóstico clínico era compatible con una neoplasia intraepitelial córneo-conjuntival. Se inició tratamiento tópico con INF α-2b, en dosis de un millón de unidades internacionales (UI)/mililitro (ml), con una posología de 4 veces/día durante 4 meses, con lo que se consiguió su remisión.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusión</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El uso aislado de INF α-2b tópico es un tratamiento efectivo como primera opción en el caso de neoplasia intraepitelial córneo-conjuntival, que se sitúa como una forma de tratamiento eficaz y segura frente a otras opciones terapéuticas como la escisión quirúrgica y frente al empleo de otros agentes quimioterápicos que pueden condicionar insuficiencias límbicas severas, entre otros efectos secundarios.</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introduction</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Conjunctival intraepithelial neoplasia is a pre-malignant lesion of the ocular surface. It can be treated with topical interferon alpha-2b (INF α-2b) as first choice.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Clinical case</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A 71-year-old man referred for corneal-conjunctival, gelatinous lesion in the left eye (LE) with an area of almost 270°. The clinical diagnosis was compatible with a corneal-conjunctival intraepithelial neoplasia. Topical treatment was started with INF α-2b at a dose of one million international units (IU)/ml, 4 times/day for 4 months, with remission being achieved.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusion</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The isolated use of topical INF α-2b is an effective treatment as a first option in the case of corneal-conjunctival intraepithelial neoplasia, positioning itself as a form of effective and safe treatment compared to other therapeutic options. 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