Editorial
El problema de la toxicidad aguda de algunos perfluoro-octanos
The acute toxicity problem with some perfluorooctanes
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En ese momento, pusieron en marcha el mecanismo establecido de «comunicación de posible efecto adverso» a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desde donde se publicó una alerta sanitaria y se bloquearon las unidades de este producto que aún estaban sin utilizar. La AEMPS requirió a los responsables de Alamedics las obligatorias pruebas de cito-toxicidad que estos habían encargado a otra empresa alemana especializada en testar productos biosanitarios, y los resultados mostraban que las muestras analizadas de AlaOcta<span class="elsevierStyleSup">®</span>, no tenían un comportamiento tóxico en esos estudios de citotoxicidad realizados en Alemania. En ese momento, algún responsable de la empresa explicó a la prensa, que puesto que el producto era seguro, la toxicidad debía haber sido producida por un uso incorrecto del PFO por parte de los cirujanos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No satisfechos con esa explicación, algunos compañeros insistieron a las autoridades sanitarias y, finalmente, en octubre de 2015, el Servicio Vasco de Salud y las Clínicas Innova Ocular, encargaron al IOBA la realización de un contra-análisis, facilitándonos muestras de los productos sospechosos, bajo la supervisión de la AEMPS.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera «sorpresa» fue la de comprobar que el test de citotoxicidad empleado, realizado conforme a las normas ISO 10993-1:2009; ISO 10993-5:2009 e ISO 10993-12:2012 no reproducía en absoluto el uso clínico del producto, lo que se recomienda en las citadas normativas. Realizando uno de los posibles métodos de análisis contemplados y admitidos en esa norma, el PFO se mezcló con medio de cultivo celular, agitando la mezcla durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>. Luego se extrajo el medio de cultivo sobrenadante y ese extracto (sin PFO) se puso en contacto con un cultivo de fibroblastos de ratón. Además, solo se analizó la materia prima, y no los productos finales comercializados, algo que también recomienda la norma. Sin embargo, las recomendaciones no son de obligado cumplimiento al menos hasta el momento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema que sospechamos fue que al no ser miscibles el PFO y el agua (y por lo tanto el medio de cultivo), era bastante improbable que si la sustancia tóxica era el propio PFO modificado, este se disolviera en el medio de cultivo, pues solo pasarían al extracto moléculas que fueran hidrosolubles y decidimos realizar los test cambiando la metodología.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello, nuestros investigadores diseñaron dos procedimientos para estudiar la citotoxicidad que se parecían más al uso clínico real (bajo patente). Estos se consideraron adecuados por la AEMPS y se ajustaban también a 2 de los procedimientos factibles y admitidos por las normas ISO. Ambos estudios permitieron confirmar, que tal y como sospechaban los cirujanos afectados, los lotes de AlaOcta<span class="elsevierStyleSup">®</span> eran tóxicos, llegando a matar el 100% de las células en algunos casos con tan solo 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de contacto y confirmaron nuestra hipótesis sobre que el método del extracto no era adecuado para testar este tipo de productos.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de ese momento, nuestros compañeros de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Valladolid iniciaron una serie de estudios mediante espectrometría de masas que han identificado la presencia de varios compuestos de reconocida toxicidad tales como alcoholes aldehídos, otros compuestos en trazas (principalmente etilbenceno y p-xileno) y sobre todo un ácido, el perfluoro-octanoico que ha mostrado, en experimentos posteriores, una intensa toxicidad aguda en las concentraciones mínimas halladas en estos productos.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realmente desconocemos el origen del problema. Es decir cómo un compuesto con enlaces tan estables entre el flúor y el carbono, es capaz de incorporar radicales OH, y tampoco sabemos en qué momento se ha producido esa transformación. Sin embargo, creemos que lo que sí ha existido ha sido un fenómeno de autoalimentación ya que la cantidad de esas sustancias aumentaba progresivamente durante el almacenamiento de la materia prima, siendo los lotes más tóxicos aquellos en los que la materia prima había sido almacenada en la empresa durante más tiempo. Alamedics adquiría el producto a una empresa química alemana, que, a su vez, lo obtenía de una empresa rusa por lo que a las autoridades sanitarias europeas les ha sido imposible obtener información del proceso de fabricación al encontrarse este país fuera de su ámbito de actuación.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras tanto, la empresa se declaró en banca rota, pero se han ido declarando nuevos casos de pacientes con ceguera a lo largo de toda España, que han iniciado los trámites judiciales de reclamaciones por daños, que dudamos vaya a abonar Alamedics.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo preocupante es que en 2013 ya había habido casos similares en España y en Chile, con un compuesto de origen turco (Meroctane<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Meran, Estambul, Turquía) y la respuesta fue únicamente la retirada del producto y un análisis de las causas de la toxicidad aguda, que no arrojó ninguna luz sobre el problema. Y por supuesto, no hay referencias sobre estos casos en la literatura científica.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es cierto que se conoce, desde los inicios de su utilización, que estos compuestos tienen un cierto grado de toxicidad, pero a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> y algunas empresas enfatizan que someten a sus compuestos a procedimientos de purificación que reducen la concentración de hidrocarburos no completamente fluorinados lo que supuestamente mejora su calidad. Pero estas «impurezas» no parecen ser la causa de cuadros de toxicidad aguda.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro clínico observado ha ocasionado en la mayoría de los casos amaurosis o percepción de luz que se documentaba en la primera semana de cirugía, atrofias de nervio óptico en el primer mes del postoperatorio, cuadros similares a necrosis retiniana aguda con agujeros retinianos gigantes y retinas friables casi imposibles de manejar en las reintervenciones, pacientes con oclusiones vasculares extensas arteriales y venosas con tortuosidad vascular que en muchas ocasiones terminaban en cuadros de vitreorretinopatía proliferante. Además, algunos han tenido inflamaciones oculares y/o orbitarias importantes y otros han desarrollado rubeosis. Por último, el único caso reportado en el que hubo una pequeña burbuja de PFO en cámara anterior mostró una toxicidad corneal importante. Todos esos cuadros clínicos han hecho que solo un porcentaje mínimo de pacientes mantengan cierto grado de función visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y por si esto fuera poco, en diciembre de 2016, se han reportado al menos 4 casos de toxicidad aguda por otro PFO, esta vez de origen hindú, que nuevamente ha sido retirado del mercado y que tras los correspondientes análisis ha vuelto a resultar igualmente tóxico (Bio-Octane-Plus<span class="elsevierStyleSup">®</span>).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resumen de pacientes afectados, si es que se puede decir así, es el siguiente: 4 ciegos al menos por el producto turco, 120 por el alemán y al menos otros 4 casos por el producto de origen indio. Veintinueve centros, 21 ciudades españolas y prácticamente todas las comunidades autónomas con casos.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Y en Europa, ¿qué?</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2016 tuvimos que insistir y emplearnos a fondo para que nos dejaran presentar este problema en un congreso europeo porque, según nos explicaron era un problema español. ¡Pues, no! Tras visitar algunos fabricantes europeos, hemos podido obtener información, eso sí, completamente oficiosa, de casos en Alemania, Francia, Italia, Suiza, Suecia y Arabia Saudí (al menos). Lo que ocurre es que los profesionales españoles, haciendo gala de un enorme sentido de la responsabilidad, han comunicado cada caso sospechoso a las autoridades sanitarias.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran pregunta es, suponemos, si ¿los PFO son seguros? Y tras más de un cuarto de siglo utilizándolos, nuestra respuesta es que sí. Que sí, siempre que se revise toda la normativa europea de fabricación, transporte, almacenaje y sobre todo de evaluación de citotoxicidad de estos compuestos. Y en esas estamos. De la mano de la AEMPS llevamos semanas intentado que las autoridades europeas estudien y modifiquen las normas ISO que regulan los estudios solicitados a las empresas para comercializar los agentes endotamponadores usados en la cirugía ocular.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Confiamos en que la respuesta de algunos fabricantes, que hasta ahora ha sido exclusivamente la de «agarrarse» al mensaje de que «mi producto es bueno», cambie y, con la ayuda de todos, podamos conseguir ese cambio legislativo que evite que esta catástrofe pueda repetirse en un futuro.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra admiración a todos los oftalmólogos españoles que, teniendo sospecha de casos, los han comunicado a la AEMPS y nuestra solidaridad para con nuestros pacientes que, en definitiva, han sido los grandes perjudicados de esta historia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Financiación</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de citotoxicidad fueron sufragados por el Hospital de Donostia y por la gerencia de las Clínicas Innova Ocular. Los estudios químicos corrieron a cargo de la AEMPS.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Y en Europa, ¿qué?" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Financiación" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xack302006" "titulo" => "Agradecimientos" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Experimental intraocular tolerance to liquid perfluorooctane and perfluoropolyether" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C. Eckardt" 1 => "U. Nicolai" 2 => "M. 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