Artículo original
La secuenciación masiva (NGS) como método diagnóstico en la enfermedad de Stargardt
Next generation sequencing in the diagnosis of Stargardt's disease
B. Jimenez-Rolandoa,
, S. Novalb, I. Rosa-Perezb, E. Mata Diaza, A. del Pozoc, C. Ibañezc, J.C. Sillac, V.E.F. Montañod, R. Martin-Arenasd, E. Vallespind
Autor para correspondencia
a Servicio Oftalmología, Hospital Central de la Cruz Roja, Madrid, España
b Servicio Oftalmología, IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
c Sección de Bioinformática, Servicio Genética INGEMM-IdiPAZ-CIBERER, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
d Sección de Genómica Estructural y Funcional, Servicio Genética INGEMM-IdiPAZ-CIBERER, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
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Clínicamente encontramos una imagen de atrofia retiniana macular acompañada de lesiones conocidas como <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span>, que indican una alteración del epitelio pigmentario de la retina y de la capa de fotorreceptores suprayacente.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La distrofia macular de Stargardt es genéticamente heterogénica, pudiendo presentar un patrón de herencia autosómico recesivo, causada por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> (STGD1, OMIM 248200), o más raramente dominante por afectación de los genes <span class="elsevierStyleItalic">ELOVL4</span> (STGD3 OMIM 600110) y <span class="elsevierStyleItalic">PROM1</span> (STGD4 OMIM 603786). Además la frecuencia de portadores heterocigotos de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> es elevada, alcanzando el 5% de la población, pudiendo presentarse herencias pseudoautosómicas dominantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El fenotipo clínico es el resultado de la combinación de la severidad de los alelos mutados, dando el espectro conocido como <span class="elsevierStyleItalic">retinopatías ABCA4</span> que abarca desde la propia degeneración macular asociada a la edad en sujetos heterocigotos, pasando por la enfermedad de Stargardt, distrofia de conos y bastones y finalmente retinitis pigmentosa en sus formas más severas (omim.org).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de sospecha es clínico, pero es necesario confirmarlo con un estudio genético por la variabilidad pronóstica en función de las mutaciones subyacentes, por la posibilidad de detectar portadores asintomáticos o pacientes en fases precoces de la enfermedad y por el desarrollo de las terapias génicas. Aunque todavía no existe ningún tratamiento efectivo existen numerosos ensayos clínicos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii,</span> que junto con el progreso de la edición génica mediante CRISPR arrojan expectativas esperanzadoras para un futuro próximo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2–5</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años el avance de la secuenciación masiva (NGS) supone una valiosa herramienta para el estudio genético de estos pacientes porque permite secuenciar en poco tiempo y por un coste reducido desde un solo gen hasta el genoma completo en un solo ensayo, siendo de alta aplicabilidad al diagnóstico de las distrofias maculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Presentamos 2 casos de enfermedad de Stargardt, uno de ellos en estadio inicial con fenotipo incompleto, confirmados genéticamente mediante NGS.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Casos clínicos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Caso 1</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente varón de 29 años que acude por disminución progresiva de AV de 3 años de duración. No presenta antecedentes personales o familiares de interés. La AV inicial era de 1 en ambos ojos medida en escala decimal. El fondo de ojo (FO) presentaba una alteración inespecífica del epitelio pigmentario de la retina (EPR) con reflejo brunescente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A y B). A los 2 años la AV había caído 3 líneas, y en la última visita, pasados 7 años de la primera, su AV era de 0,3 en el ojo derecho y de 0,15 en el ojo izquierdo. La imagen del FO fue progresando hacia una atrofia central sin drusas ni <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> típicos. La tomografía de coherencia óptica (OCT) mostró una atrofia macular central severa con imagen de pequeño <span class="elsevierStyleItalic">gap</span> óptico foveolar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A y B). La autofluorescencia (AF) y la angiografía fluoresceínica (AFG) mostraban una imagen de maculopatía en ojo de buey con moteado hiper e hipoautofluoerescente con ausencia de <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> y ausencia de silencio coroideo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A y B). El electrorretinograma (ERG) difuso resultó normal.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un estudio genético mediante NGS (ver más adelante). Se encontraron 2 mutaciones patogénicas en heterocigosis para el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span>: c.G5882A:p.Gly1961Glu en el exón 42 (frecuencia en la población europea ExAc 0,0047, SIFT 0, PolyPhen 0,99) y c.C3056T:p.T1019M en el exón 21 (frecuencia en la población europea ExAc 0,000041, SIFT 0, PolyPhen 1) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Caso 2</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 22 años de edad que acude por disminución progresiva de la AV de un año de evolución. No presenta antecedentes personales ni familiares de interés. A la exploración encontramos una lesión macular inespecífica con aspecto de bronce batido (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>C y D). Al año la AV había descendido a 0,1 en el ojo derecho y 0,15 en el ojo izquierdo. La OCT mostraba una atrofia macular severa y la AF una imagen hipoautofluorescente sugerente de maculopatía en ojo de buey (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> y D y figs. 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y D</a>). No se apreciaban <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> típicos de la enfermedad de Stargardt, sin embargo en la AFG aparece una imagen característica de silencio coroideo muy sugestivo de la misma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). El ERG difuso fue normal.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un estudio genético mediante NGS (ver más adelante). Se encontraron 2 mutaciones patogénicas en heterocigosis para el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span>: c.5882G>A:p.Gly1961Glu en el exón 42 (frecuencia en la población europea ExAc 0,0047, SIFT 0, PolyPhen 0,99) y c.287del:p.Asn96Thrfs*19 en el exón 3 (mutación no descrita en la base de datos ExAC y EVS ni dbSNP) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Metodología del diagnóstico genético</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de ambos pacientes se llevó a cabo con el panel de NGS Oft_v1.0 diseñado de forma personalizada en el INGEMM y empleado en la rutina clínica para el diagnóstico de pacientes con enfermedad ocular con sospecha de origen genético, entre ellos las maculopatías. Este panel consta de 298 genes, y se estudia su región exónica y zonas flanqueantes a los exones (10bp).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el diseño del panel Oft_v1.0 se empleó el software NimbleDesign (Preferred Close Matches: 3 y Maximum Close Matches: 20). El protocolo de NGS fue SeqCapEZ (SeqCapEZ SR, Roche, Potsdam,RFA California, USA) SR de NimbleDesign y la carrera del panel se ha llevado a cabo en un NextSeq500 (Illumina).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el análisis de los resultados el equipo de bioinformática ha diseñado un sistema de análisis bioinformático orientado a la identificación de polimorfismos puntuales, inserción y deleción de pequeños fragmentos de ADN, así como de variantes estructurales de mayor tamaño en las regiones de captura incluidas en los paneles de secuenciación masiva. El sistema comprende las fases de preprocesado de la muestra, alineamiento de las lecturas contra un genoma de referencia, identificación y anotación funcional de variantes y filtrado de las mismas. El software y las bases de datos empleadas en el análisis bioinformático fueron las siguientes: Bowtie2 v2.0.0, Picard-tools 1.27, Samtools v0.1.19-44428cd, GenomeAnalysisTK v2.6-5, SnpEff 3.5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e. Bases de datos: dbNSFP version 2.7; dbSNP v137; ClinVar date 20140703. Genoma humano de referencia: hg19. Herramientas bioinformáticas de predicción de patogenicidad: CADD, SIFT, Polyphen, MutationTaster, Fathmm, LR y programas de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las alteraciones detectadas consideradas patogénicas o posiblemente patogénicas fueron confirmadas por secuenciación clásica o Sanger e informadas a los pacientes.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusión</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes fueron diagnosticados como heterocigotos compuestos para el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span>, responsable de la enfermedad de Stargardt STGD1. Ambos pacientes comparten la mutación Gly1961Glu, que explica su fenotipo similar. La enfermedad de Stargardt se presenta con disminución de AV bilateral progresiva y escotomas centrales o paracentrales en las 2 primeras décadas de la vida. Existe un segundo pico a partir de los 30 años y un tercer grupo de pacientes en los que aparece la enfermedad en la sexta década. La edad de inicio se relaciona de manera inversa con la severidad pronóstica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La pérdida de agudeza visual (AV) estimada es aproximadamente de 0,3 líneas de la escala de Snellen al año; sin embargo, aquellos pacientes que presentan una mejor AV inicial sufrirán una caída mayor de su AV, pudiendo perderse una línea al año en pacientes con buena AV inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FO y las técnicas de imagen como la OCT, la AF, AFG y el ERG son la base actual del diagnóstico de las distrofias maculares. En el FO encontraremos distintos fenotipos: atrofia central macular acompañada de <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span>, fundus flavimaculatus y maculopatía en ojo de buey. Inicialmente aparece como una alteración leve del epitelio pigmentario de la retina (EPR) o brillo <span class="elsevierStyleItalic">en bronce batido</span> que progresivamente va avanzando hacia una atrofia macular. Los <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> son lesiones amarillentas irregulares en tamaño y forma que responden a acumulación de lipofucsina a nivel del EPR que se distribuyen en el polo posterior en torno a las arcadas vasculares temporales y presentan propiedades autofluorescentes. La OCT muestra estas lesiones como pequeños cúmulos hiperreflectantes a nivel del EPR que crecen cruzando la línea elipsoide (IS/OS) y la membrana limitante externa (MLE), generando una disminución de la capa nuclear interna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además veremos un engrosamiento de la MLE, disrupción de la línea IS/OS, aparición de un <span class="elsevierStyleItalic">gap</span> subfoveolar con detritus hiperreflectantes en su interior y adelgazamiento de la capa nuclear externa, y una atrofia central severa en estadios finales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La disminución del grosor macular se correlaciona directamente con la pérdida de AV.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AF detecta precozmente la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> y maculopatía en ojo de buey. Nos permite diferenciar 3 tipos: a) presencia de anillo hiperautofluorescente alrededor de un área central hipoautofluorescente; b) tipo A con ausencia de anillo; y c) aspecto moteado macular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La AF cuantitativa para medir individualmente de manera indirecta la cantidad de lipofucsina <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> está en estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La AFG mostrará de manera inversa a la AF la maculopatía en ojo de buey y los <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> que serán hipofluorescentes. Su imagen más característica será el silencio coroideo por bloqueo por el cúmulo generalizado de lipofucsina en el EPR.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con Lois et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> se clasifican 3 grupos en función del ERG difuso: tipo 1, con ERG difuso normal; tipo 2, con ERG difuso escotópico normal pero fotópico alterado; y tipo 3, con ERG difuso fotópico y escotópico alterados. El electrooculograma (EOG) se altera según el grado de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9,12,13</span></a>. Alteraciones del ERG y EOG ocurren más frecuentemente en presencia de <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El caso 1 presentaba maculopatía en ojo de buey tipo B, con ligero aspecto de <span class="elsevierStyleItalic">gap</span> foveal en la OCT y ausencia de silencio coroideo; el caso 2 presentaba inicio de maculopatía en ojo de buey que puede clasificarse como tipo B e imagen de silencio coroideo en la AFG. Según la clasificación fenotípica de Lois, ambos casos serán fenotipo 1, con buen pronóstico en lo que respecta a la afectación de la retina periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez se ha valorado el fenotipo se debe realizar confirmación diagnóstica mediante estudio genético. El gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> codifica para una proteína perteneciente a una familia de ATPasas ABCR que se localiza en los discos de la porción externa de los fotorreceptores, y cuya función consiste en la evacuación de productos de degradación del metabolismo del retinol a las células del EPR. Su alteración genera un cúmulo en última instancia de N-retinildeno-N-retiniletanolamina, componente de la lipofucsina que por su toxicidad provoca la muerte primero de las células del EPR y posteriormente de los propios fotorreceptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La reducción en coste de la NGS ha mejorado la accesibilidad de los estudios genéticos y es de especial aplicación en este caso. Por un lado, permite secuenciar todos aquellos genes de interés para un mismo proceso y descartar otras enfermedades con fenotipo similar. Por otro lado, el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> presenta cualidades que lo hacen particular: situado en la región 1p22 contiene 50 exones, cuya secuenciación mediante la técnica Sanger supondría un consumo mayor de tiempo y dinero. Además, es un gen altamente polimórfico, habiéndose descrito más de 500 mutaciones, por lo que el empleo de microarrays de genotipado puede pasar por alto un porcentaje elevado de mutaciones no descritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Por ejemplo, la mutación Asn96Thrfs*19 que presentaba el caso 2, al no estar descrita en las bases de datos, puede no encontrarse en un microarray. A pesar de que la NGS es una herramienta muy potente, es importante conocer sus limitaciones. En la mayoría de las ocasiones se realiza secuenciación solo de las regiones codificantes, de modo que no se detectarían las mutaciones en regiones intrónicas. A este respecto, los pacientes heterocigotos para este gen suponen un reto diagnóstico, pues la frecuencia poblacional de heterocigotos es alta y por ello, ante fenotipos muy evidentes se llega a suponer la existencia de una mutación intrónica desconocida que justifique el cuadro. Otras limitaciones de la técnica son las regiones de alta complejidad y grandes reordenamientos y que es necesario conocer <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> e informar al paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">6,15</span></a>. Por todo lo anterior, es muy importante una buena caracterización fenotípica previa a realización de un estudio genético.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutación Gly1961Glu que presentaban nuestros pacientes es una de las más frecuentes para el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span>, pues se encuentra hasta en un 10% de los pacientes con Stargardt de descendientes de europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Distintos estudios han establecido una correlación genotipo-fenotipo para la mutación Gly1961Glu que se ha relacionado con afectación leve moderada limitada al área macular y fenotipo maculopatía en ojo de buey, siendo en tipo B el más frecuente para esta mutación, con desorganización precoz de los fotorreceptores a nivel central, ausencia de <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> y de silencio coroideo en la AFG. Gly1961Glu se asocia a ERG difuso normal con alteración del ERG multifocal y en la OCT a la presencia de un <span class="elsevierStyleItalic">gap</span> óptico foveal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9,12,16</span></a>. Gly1961Glu es una mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> que disminuye la actividad ATPasa. Es considerada patogénica y la relación genotipo-fenotipo se ve influenciada por otros factores, como la severidad del segundo alelo, la presencia de mutaciones adicionales en <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> o factores genéticos modificantes desconocidos y factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">12,16</span></a>. La mutación c.287del:p.Asn96Thrfs*19 ha sido descrita previamente por autores españoles, pero no aparece en las bases de datos ExAC y EVS, lo que sugiere un efecto fundador de esta mutación en la población española<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que no existe un tratamiento curativo para la enfermedad de Stargardt, ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout ABCA4</span> (-/-) han mostrado aumento en el cúmulo de lipofucsina con suplementos de vitamina A y ante la exposición de luz ultravioleta; por ello, a diferencia de la retinitis pigmentosa, es importante evitar en estos pacientes el consumo de suplementos de vitamina A, así como la exposición solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen distintas líneas de investigación para el tratamiento de la enfermedad de Stargardt en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (clinicaltrials.gov) dirigidas hacia la farmacología, terapia génica y regeneración mediante el uso de células madre. Algunos ejemplos de esto son el estudio TEASE en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (clinicaltrials.gov NCT02402660) que evalúa los efectos del ALK-001 (C20-D3-Retinyl Acetato), una vitamina A modificada químicamente que no genera dímeros de vitamina A que se acumulen y generen toxicidad ante una proteína <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> defectuosa, o el ensayo clínico registrado en clinicaltrials.gov con el número NCT01345006 en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que consiste en la administración subretiniana de células madre embrionarias para suplir aquellas zonas de atrofia. Han demostrado ser bien toleradas, sin aparición de efectos secundarios evidentes en un plazo de 4 años de seguimiento, aunque sí han aparecido efectos adversos en relación con la cirugía o el tratamiento inmunosupresor añadido. Para solventar este problema otros estudios se han dirigido al uso de células madre inducidas del propio paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la terapia génica acapara el interés de enfermedades genéticas como la enfermedad de Stargardt. La terapia génica consistente en la adición del gen ha liderado este ámbito hasta hace relativamente poco. Los estudios se han dirigido al uso de vectores AAV duales, o lentivirus (SAR 422459: clinicaltrials NCT01367444), pues el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> presenta un tamaño mayor (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb) a los vectores AAV más empleados en la retina (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Las nuevas terapias de edición génica con tecnología CRISPR/Cas9 podrían reparar de manera específica una alteración genética sin necesidad de introducir genes enteros y además de manera permanente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la NGS es especialmente útil en la enfermedad de Stargardt, pues el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> presenta un gran tamaño y una elevada heterogeneidad polimórfica, que se traduce en una amplia variabilidad clínica. Dado el gran tamaño de este gen, su coste de secuenciación mediante la técnica de Sanger excede en mucho a la NGS, que además permite ampliar el estudio a otros genes más infrecuentes causantes de enfermedad de Stargardt. Confirmar el diagnóstico genético es importante para establecer una relación genotipo-fenotipo, como ocurre en los 2 casos que se presentan, realizar un consejo genético adecuado, así como el estudio familiar si los pacientes lo requieren para poder anticiparnos a la aparición de la enfermedad. Además, el avance de los ensayos clínicos encaminados al desarrollo de terapias génicas de los que parece que se podrá disponer a medio plazo hace indispensable la constatación genética de la enfermedad.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres991418" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec955261" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres991417" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec955262" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Casos clínicos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Caso 2" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Metodología del diagnóstico genético" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-01-29" "fechaAceptado" => "2017-03-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec955261" "palabras" => array:3 [ 0 => "Enfermedad de Stargardt" 1 => "<span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span>" 2 => "<span class="elsevierStyleItalic">Next generation sequencing</span>" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec955262" "palabras" => array:3 [ 0 => "Stardgardt's disease" 1 => "<span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span>" 2 => "Next generation sequencing (NGS)" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad de Stargardt es la maculopatía más frecuente en la edad infantil y adulta. Presenta un origen genético por afectación principalmente del gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> con herencia autosómica recesiva. Se trata de un gen con características especiales por su gran tamaño y comportamiento, mostrando una elevada tasa de mutaciones. La aparición, desarrollo y accesibilidad económica de las técnicas de secuenciación masiva permiten realizar el diagnóstico genético de la enfermedad de Stargardt.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Pacientes y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se presentan 2 casos clínicos diagnosticados genéticamente de enfermedad de Stargardt mediante la realización de un panel de secuenciación masiva de 298 genes.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los pacientes presentaban un fenotipo de maculopatía de ojo de buey con ausencia de <span class="elsevierStyleItalic">flecks</span> y las siguientes mutaciones: c.G5882A:p.Gly1961Glu y c.C3056T:p.T1019M para el caso 1; c.G5882A:p.Gly1961Glu y c.287del:p.Asn96Thrfs*19 para el caso 2. 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It is a genetic eye disorder caused by mutations in <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> gene with an autosomal recessive inheritance. <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> is a very polymorphic and large gene containing 50 exons. The development of next generation sequencing (NGS) can be used for the genetic diagnosis of this disease.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Patients and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A report is presented on two patients with a clinical diagnosis of Stargardt's disease whose genetic confirmation was performed by a NGS panel of 298 genes.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clinically, the patients showed bull's eye maculopathy and absence of flecks, and genetically they shared the Gly1961Glu mutation that could explain their common phenotype, together with c.C3056T:p.T1019M for case 1, and c.287del:p.Asn96Thrfs*19 for case 2.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">NGS is particularly useful in the diagnosis of Stargardt's disease as <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> is a large gene with a high allelic heterogeneity that causes a wide range of clinical manifestations.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1488 "Ancho" => 1650 "Tamanyo" => 220870 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A y B. 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