Queratopatía neurotrófica postherpética: etiopatogenia, clínica y terapias actuales | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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El hallazgo clásico en la exploración radica en la ausencia o la disminución de la sensibilidad local con rotura epitelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,2</a>. Sin un tratamiento adecuado, la enfermedad evoluciona a ulceración corneal, queratolisis (en inglés, melting) y perforación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">1</a>. La córnea constituye el tejido del cuerpo humano con mayor densidad de inervación, hasta 300 veces más que los plexos nerviosos cutáneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">3</a>. Esta intricada red de terminaciones nerviosas responde a estímulos nocivos con una gran sensibilidad, desencadenando diversos reflejos, como el secretor o el de parpadeo, como mecanismos protectores. Un daño de la inervación local se traduce en una falta de sensibilidad que puede ser muy perjudicial para la integridad del globo ocular.Existen múltiples etiologías de QN. Los estudios epidemiológicos disponibles se basan en series de casos y la mayoría concluyen que su principal causa es la infección herpética, tanto por el virus del herpes simple (VHS) como por el virus de la varicela zoster (VVZ)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,4</a>. En este contexto, suele denominarse úlcera corneal «metaherpética». El término «metaherpes» fue usado por Gundersen en 1936 para describir una lesión trófica que sucedía en el curso de una queratitis herpética en una córnea con hiposensibilidad y con cultivos negativos para el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">5</a>. Otras causas frecuentes son la diabetes mellitus, las cirugías corneales, el abuso de anestésicos y betabloqueantes tópicos, las quemaduras químicas y las secuelas neuroquirúrgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1-8</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En todos estos procesos se afectan las ramas sensoriales corneales del nervio oftálmico (primera rama del nervio trigémino).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>PatogeniaLa córnea constituye el tejido del cuerpo más densamente inervado. Las fibras del nervio oftálmico pierden su vaina de perineuro y mielina y entran en el estroma corneal a través del limbo esclerocorneal, donde se dividen en varias ramas para formar el plexo estromal y el subepitelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">3,9</a>. Su daño repercute en una disminución de la sensibilidad local a estímulos mecánicos, químicos y térmicos que impide el correcto funcionamiento de los reflejos protectores autonómicos, tanto el de secreción lagrimal como el de parpadeo. Los nutrientes y los factores tróficos necesarios para el metabolismo de las células corneales son proporcionados no solo por las lágrimas y el humor acuoso, sino también por los nervios corneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">3</a>. Del mismo modo, las células corneales producen factores de crecimiento necesarios para la supervivencia de los nervios adyacentes. Su simbiosis es fundamental para la resolución del daño tisular y el mantenimiento de la integridad anatómica. Ambos procesos, tanto la alteración de los reflejos como la falta de trofismo, repercuten en un síndrome de ojo seco, principalmente acuodeficiente, y en una rotura epitelial con incapacidad de regeneración espontánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).Algunos de estos factores tróficos incluyen la sustanciaP (SP), el factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor de crecimiento derivado de la insulina1 (IGF-1), la neuroquininaA, el péptido relacionado con el gen de calcitonina, el neuropéptidoY, el péptido intestinal vasoactivo, la met-encefalina, el péptido natriurético cerebral, la vasopresina y las beta endorfinas, entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">11,12</a>. La denervación corneal provoca una disminución en el metabolismo basal y la mitosis de las células epiteliales que conlleva una serie de cambios histológicos como edema intracelular, pérdida de microvellosidades y desarrollo anormal de la lámina basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">13,14</a>.El NGF es una neurotrofina descubierta a principios de 1950 por R. Levi-Montalcini que promueve la regeneración neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">15</a>. Muchos estudios experimentales en animales con denervación sensorial han demostrado su eficacia administrado por vía tópica, ya que aumenta la producción de lágrima, la proliferación y la diferenciación de células madre limbares, así como una mayor supervivencia de los nervios corneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665">16,17</a>. El NGF ejerce sus funciones biológicas al unirse al receptor proteico p75NTR de baja afinidad y al receptor TrkA de alta afinidad. La córnea humana produce NGF y expresa receptores de NGF de alta afinidad tanto en sus células epiteliales como en los plexos nerviosos. Estudios in vivo han demostrado que existe un aumento de la concentración de NGF en el tejido corneal después de una agresión, acelerando la curación de la herida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,15,18</a>.Chikama et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">19</a> mostraron una reepitelización completa de una QN tras la administración conjunta y tópica de la SP y el IGF-1. Señalaban que la combinación de ambas sustancias estimula la migración de los queratocitos y la expresión de integrinas necesarias para la unión de las células epiteliales a las proteínas de la matriz extracelular. Posteriormente otros estudios también han demostrado su utilidad, siendo capaces de restaurar la función de barrera epitelial corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">20-22</a>.EpidemiologíaLa enfermedad ocular por los virus del herpes es muy variada e incluye lesiones palpebrales (blefaritis herpética), conjuntivitis, queratitis, retinitis y, raramente, escleritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">23</a>. La enfermedad corneal es la forma más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700">23,24</a>. La mayor parte corresponden a queratitis epiteliales (dendríticas o geográficas), con una media de curación de entre 2 y 3semanas con aciclovir tópico al 0,3% o ganciclovir tópico al 0,15%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">24</a>. La mayoría de los casos se resuelven sin recurrencias. Las queratopatías estromales corresponden a un 20-60% de las formas recurrentes y a tan solo un 2% de las formas iniciales de queratopatía herpética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">25-27</a>. La forma estromal suele ser autoinmune y se produce por una reacción de hipersensibilidad retardada por los linfocitosT CD4+ y CD8+ que reaccionan a los antígenos virales atrapados en el tejido corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">28</a>. Los signos clínicos más representativos son las «lesiones fantasma» (opacidades estromales superficiales subyacentes al lugar de aparición previo de dendritas epiteliales), infiltrado infamatorio estromal con edema circundante, neovascularización estromal, adelgazamiento corneal, fibrosis y depósitos lipídicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">28</a>.La prevalencia de la QN en nuestro medio es desconocida. A pesar de que el virus del herpes es el principal agente causal de ceguera corneal en nuestro medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">23</a>, y de que la mayoría de las series publicadas señalen al herpes como principal causa de QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,4,23,29</a>, el riesgo de desarrollar una QN tras episodios repetidos de queratopatía herpética previa es bajo: se desarrolla en un promedio de un 6% de casos de queratitis herpética por VHS (cuya prevalencia es de 149/100.000habitantes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">30</a> y en el 12,8% de casos de queratitis por VVZ (cuya prevalencia es de aproximadamente de 26/100.000)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">31</a>. Así pues, aun desconociendo la prevalencia por falta de datos publicados, podemos estimar que es, por lo general, baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">4</a>. La mayoría de los casos de ceguera por virus herpes se deben a formas estromales autoinmunes crónicas sin componente neurotrófico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">23</a>. La práctica totalidad de las QN por herpes se desarrollan tras múltiples recurrencias, tanto epiteliales como estromales. Por ello, a pesar de ser un trastorno caracterizado por un daño epitelial trófico, es común observar leucomas y neovascularización estromal. El VHS y el VVZ son virus «neurotropos», y por ello tienen una alta afinidad por los nervios corneales, ya que la sensibilidad queda disminuida no solo en los defectos epiteliales tróficos que producen, sino también tras cualquier queratopatía herpética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">32</a>. Hsu y Modi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">33</a> publicaron una prevalencia del 21,7% de queratopatías neurotróficas por VHS y del 13% por VVZ sobre un total de 46 ojos en 44 pacientes con QN de etiología variada. Incluso se ha observado afectación de la superficie ocular en el ojo «sano» en queratopatías neurotróficas e intersticiales herpéticas unilaterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">32</a>.ClínicaLa QN se caracteriza por una evolución bien definida de cambios progresivos en la superficie ocular, desencadenados por una pérdida de sensibilidad, independientemente de la causa inicial del daño en el nervio trigémino. Diferenciaremos los hallazgos característicos de la QN de los encontrados específicamente en la QN postherpética. El hallazgo clínico cardinal es la disminución o ausencia de dolor, lo que refleja la naturaleza neurotrófica del problema. Esta puede ser explorada con una simple hemosteta y ser comparada con la del ojo adelfo, si bien puede realizarse de forma más precisa, aunque menos práctica, con diferentes aparatos de medida, como el estesiómetro de contacto de Cochet-Bonnet o el de aire de Belmonte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">34</a>. Actualmente se sigue empleando la clasificación de Mackie para la estadificación clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">2,35</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Estadio 1. Se caracteriza por anomalías del epitelio corneal sin defecto epitelial: hiperplasia e irregularidad epitelial, opacidades grisáceas opalescentes subepiteliales, queratitis punteada superficial (QPS), una película lagrimal de mayor viscosidad y con acortamiento de su tiempo de rotura. En casos crónicos es común observar neovascularización del estroma y cicatrización estromal. Estos dos hallazgos son típicos de las queratopatías estromales herpéticas de larga evolución y no tienen por qué indicar la existencia de un componente neurotrófico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">2,29,35</a>. La tinción con fluoresceína es positiva en el epitelio corneal revelando una QPS. El uso de rosa Bengala revelaría una tinción positiva en el epitelio conjuntival, aunque apenas se emplea actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">36</a>. Se ha descrito un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal en esta fase, en relación con el ojo seco asociado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">36</a>. Más infrecuentemente, puede observarse un dellen corneal y manchas epiteliales grisáceas de Gaule<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">1</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Estadio 2. El hallazgo determinante es el defecto epitelial persistente (DEP): suele ser ovalado en el centro de la córnea, más frecuentemente en la mitad superior, los bordes son lisos o enrollados sobre sí mismos, edematosos, de tono grisáseo y friables (pobremente adheridos al estroma) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>). A menudo se pueden despegar con el toque de una pinza o una hemosteta. Esto traduce la falta de trofismo y, por tanto, la incapacidad del epitelio para regenerarse y cerrar el defecto. El colorante rosa Bengala marcará los bordes de la úlcera al teñir las células epiteliales edematosas, mientras que la fluoresceína teñirá el lecho estromal del defecto, sin células epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">37</a>. También puede encontrarse edema corneal, con pliegues en la membrana de Descemet, y una inflamación leve en cámara anterior (CA), muy raramente con hipopion estéril asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">2,29,35</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Estadio 3. Se caracteriza por el melting corneal o queratolisis. La disolución del estroma corneal lleva al adelgazamiento de la córnea y a la posible perforación si no se trata a tiempo el proceso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). Este riesgo es especialmente notorio en pacientes con úlceras centrales y sin neovascularización. Aparece un infiltrado estromal denso, estéril, pero con alto riesgo de sobreinfección, y a menudo intensa hiperemia conjuntival<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">2,29</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></li></ul>El diagnóstico etiológico en estos pacientes suele ser sencillo gracias a la historia de queratopatía herpética previa. Algunos signos que pueden orientar este diagnóstico son el hallazgo de leucomas corneales, lesiones «fantasma» ramificadas que simulan el recorrido de una dendrita y la neovascularización estromal, tanto profunda como superficial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>). La angiogénesis corneal se cree debida a un aumento de la producción local del factor de crecimiento vascular endotelial inducido por los antígenos del virus, contenidos en el leucoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">38</a>. Una atrofia iridiana sectorial y/o la presencia de precipitados retroqueráticos podrían indicar la existencia de uveítis anteriores herpéticas antiguas. Las formas de queratopatía herpética más comunes en estos pacientes son la epitelial, fundamentalmente, y la estromal. La QN constituiría una complicación en la evolución de estas afectaciones corneales. Existen formas borderline donde podría persistir la infección activa en forma de diferentes formas de dendrita, asociadas al componente neurotrófico, que son de difícil manejo terapéutico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>La afectación ocular del VVZ difiere en algunos aspectos respecto al VHS. El cuadro oftálmico producido por el VVZ se engloba dentro del «herpes zoster oftálmico» (HZO), definido por la afectación del dermatoma inervado por el nervio V1. La afectación periocular del VVZ es probablemente el dato más distintivo con respecto a la infección por el VHS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">37</a>. El signo clínico característico, aunque infrecuente, consistente en la aparición de vesículas, ulceración y eritema de la punta de la nariz (signo de Hutchinson)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">39</a>. En las fases iniciales puede haber edema palpebral, vesículas, úlceras y eritema cutáneo adyacente al párpado, que pueden evolucionar hacia la cicatrización con lagoftalmos en una fase crónica. La afectación ocular (conjuntivitis, queratitis, iritis, uveítis anterior o posterior, neuritis óptica u oftalmoplejía) ocurre en hasta el 65% de los pacientes con HZO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">40</a>. La afectación corneal ocurre en hasta el 50% de los pacientes y se caracteriza por una QPS difusa, pseudodendritas epiteliales (microdendritas, sin apenas ramificaciones ni bulbos terminales), en ocasiones con infiltrados estromales numulares superficiales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770">37,39,40</a>. En la fase crónica puede haber queratopatía estromal intersticial y depósitos lipídicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770">37,39</a>. Como se ha señalado anteriormente, la QN postherpética es más probable tras queratitis epiteliales por VVZ que por VHS, si bien son más prevalentes las segundas. Un factor de riesgo claro para su desarrollo es la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">40</a>. La gravedad y la evolución de la QN postherpética están muy determinadas por el grado de hipoestesia, siendo peor cuanto menor sea esta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">41</a>.Paradójicamente, muchos pacientes desarrollan una neuralgia postherpética a pesar de presentar hipoestesia o anestesia completa de la superficie ocular. De hecho, la afectación ocular es un factor de riesgo reconocido. Otros predictores de neuralgia postherpética son la intensidad del dolor cutáneo inicial, la extensión del exantema y la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770">37,42</a>. A pesar de la destrucción de los nervios corneales, el VVZ puede modular también los centros receptores del sistema nervioso central, alterando el umbral del dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">42</a>. Está considerado la principal causa de dolor crónico invalidante en pacientes ancianos y la principal complicación de la infección cutánea por el VVZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">42,43</a>.En octubre del 2017 la Food and Drug Administration aprobó el uso en Estados Unidos de una vacuna recombinante contra el virus de la varicela-zoster (RZV-Shingrix®), indicada en pacientes inmunocompetentes mayores de 50años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">44</a>. Dos ensayos clínicos, con una duración de 3,2años uno y de 3,7años otro, mostraron su eficacia con una reducción del riesgo de desarrollar herpes zoster del 97,2 y del 89,8%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810">45,46</a>. Resulta más prometedora que su predecesora (ZVL-Zostavax®) para conseguir una inmunización más prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">44</a> y ha demostrado ser más coste-eficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">47</a>. Se han documentado casos de reactivación de queratitis y/o uveítis por VVZ entre 2 y 5semanas tras la vacunación con ZVL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825">48-51</a>, incluido un caso con perforación ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">51</a>, y un caso de queratitis estromal tras RZV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">52</a> Aun así, la Asociación Americana de Oftalmología (AAO) sí recomienda administrar la vacuna aun habiendo padecido herpes zoster previamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">53</a> En pacientes que ya hayan padecido HZO, aun siendo formas leves, la indicación de la vacuna resulta controvertida. La AAO recomienda administrar en estos casos aciclovir o valaciclovir oral, y en casos de queratopatía estromal previa, corticoides tópicos, durante 4-6semanas tras la vacunación y junto con una estrecha vigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">53</a>.DiagnósticoEl diagnóstico de la QN postherpética es eminentemente clínico. La presencia de los signos clínicos en un paciente con antecedentes y/o secuelas de queratitis herpéticas previas y con sensibilidad corneal disminuida es suficiente para hacer un diagnóstico de certeza. Las pruebas complementarias encaminadas a la detección del virus del herpes no son especialmente útiles en las QN, dado que no se trata de una infección viral activa sino en una secuela de la misma.El diagnóstico diferencial de una QN postherpética puede ser complejo. En un estadio1 puede semejar una queratoconjuntivitis sicca en un paciente con síndrome de ojo seco sin componente neurotrófico. En esta fase la falta de sensibilidad local es determinante para hacer el diagnóstico, además del cribado de otras causas de ojo seco, como una disfunción de las glándulas de Meibomio o síntomas sistémicos que puedan indican un síndrome de Sjögren (dolor articular, inflamación de las glándulas salivales, sequedad bucal, erupciones cutáneas, sequedad vaginal, tos seca persistente o fatiga prolongada). Aun así, la afectación neurotrófica de la córnea puede producir cierto grado de sequedad ocular, como se ha señalado antes, y el ojo seco per se es una condición muy prevalente, por lo que ambas enfermedades pueden encontrarse en un mismo paciente. Sería raro encontrar un ojo seco severo con componente neurotrófico sin defecto epitelial. Además del ojo seco, muchas de las causas que inducen alteración del trofismo epitelial corneal pueden explicar también los hallazgos encontrados en esta fase, como queratopatía por exposición, toxicidad tópica por fármacos, lesiones químicas leves o abuso de lentes de contacto.En el estadio2 la clave del diagnóstico radica en el aspecto friable del epitelio y en la ausencia de un infiltrado inflamatorio estromal.En el estadio3, en el que suele haber un defecto epitelial marcado y un infiltrado inflamatorio denso y melting corneal, el diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con úlceras infecciosas, tanto bacterianas o fúngicas como producidas por el propio virus del herpes. Las úlceras corneales autoinmunes suelen comenzar adyacentes al limbo, y en ocasiones ya está diagnosticada la enfermedad sistémica desencadenante (p.ej., una queratitis ulcerativa periférica en un paciente con artritis reumatoide). En una úlcera bacteriana el síntoma predominante será el dolor, además de una reacción hiperémica conjuntival muy marcada. Puede existir secreción purulenta y el infiltrado suele ser de aspecto más «sucio», denso, grisáceo, mejor delimitado y a menudo con abundante turbidez en la cámara anterior y/o hipopion asociado. Los factores de riesgo pueden superponerse con el de la QN, como son la diabetes, la cirugía corneal o la patología de superficie previa, el tratamiento crónico con corticoides y/o los antibióticos tópicos y la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">2</a>. El uso de lentes de contacto, una obstrucción crónica de la vía lagrimal o un estado de inmunosupresión son factores de riesgo añadidos para infección corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,2</a>. La replicación activa del virus del herpes en el estroma produce un cuadro de queratitis necrosante, muy infrecuente pero altamente lesivo. Consiste en la aparición de un infiltrado inflamatorio granular con opacidades estratificadas que, al progresar, tienden a confluir adquiriendo un aspecto blanquecino o amarillento. El proceso consiste en una reacción antígeno-anticuerpo localizada en el estroma y en una activación de colagenasas que degradan el tejido corneal. Esta lesión puede resultar indistinguible de un absceso infeccioso de cualquier origen, salvo por su enorme agresividad y rápida evolución. Los antecedentes del paciente y la carencia de dolor ayudan a realizar el diagnóstico diferencial. Aun así, distinguir una QN postherpética en estadio3, muy avanzada, de una queratitis necrosante puede llegar a ser muy difícil solo desde el punto de vista clínico. El defecto epitelial, junto con el melting corneal, obligan a descartar una úlcera infecciosa. En este contexto es fundamental tomar muestras con isótopos estériles para cultivo microbiológico y pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que descarten una infección activa, bien por bacterias o por el propio virus del herpes. El cultivo tanto del VHS como del VVZ es laborioso, lento y poco sensible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">54</a>. La única ventaja que aportaría sería el del estudio de cepas patogénicas resistentes al tratamiento convencional con antivirales tópicos. La PCR en infecciones herpéticas estromales de aspecto necrosante cobra un interés especial, dado que la prueba es altamente sensible, específica y, sobre todo, rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">55</a>. Además, existen sistemas «multiplex» capaces de detectar infecciones múltiples en casos tórpidos donde pueden coexistir el virus del herpes y otras bacterias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,2</a>. Hay disponibles más pruebas de laboratorio, como la citología de impresión, sistemas ELISA o de inmunofluorescencia indirecta, pero con niveles de sensibilidad y especificidad muy por debajo de los de la PCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,2</a>.La microscopía confocal (MC) es una técnica de imagen no invasiva que permite realizar un estudio in vivo de la córnea. En varios estudios se emplea para evaluar la densidad de la inervación corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">15,56,57</a>. Hamrah et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865">56</a> detectaron, en pacientes que habían sufrido queratitis por VHS, una correlación significativa y directa entre la reducción de la densidad del plexo nervioso subasal y el grado de anestesia local. En pacientes con QN, un estudio evidenció una disminución de la densidad celular en el epitelio y en el endotelio corneal, con aumento de queratocitos hiperreflectivos en el estroma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870">57</a>. Así pues, los nervios corneales podrían estar involucrados también en la función del endotelio corneal, lo que contribuiría a explicar parcialmente el edema corneal en algunos estadios intermedios de QN, si bien este está más relacionado con la desepitelización crónica. Más allá de su interés para la investigación clínica, la utilidad de la MC para el diagnóstico diferencial clínico de la QN es escasa.La tomografía de coherencia óptica de segmento anterior (OCT-SA) es otra técnica no invasiva que permite monitorizar de una forma más rigurosa a los pacientes durante su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">58</a>. Permite realizar mediciones manuales para cuantificar el grosor corneal sin tener que obtener las imágenes mediante métodos de contacto, como un paquímetro ultrasónico. Además, permite seguir la cicatrización del epitelio y del lecho estromal, cuantificar la extensión del infiltrado y observar la presencia de sinequias anteriores iridianas. Su principal utilidad radica en la posibilidad de llevar a cabo todas estas evaluaciones cuando el paciente no es fácilmente explorable en la lámpara de hendidura, presenta intensa fotofobia, o bien una lente de contacto, depósitos cálcicos o lipídicos, o incluso una membrana amniótica ya suturada que impide la visualización del resto de las estructuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">59</a>. La topografía corneal con discos de plácido, como el Pentacam, permite también la monitorización del espesor corneal.TratamientoEl tratamiento de la QN debe estar basado en la gravedad del cuadro clínico. Para ello es muy adecuado utilizar los estadios de la clasificación clínica de Mackie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">35</a>. Ninguno de los tratamientos actuales disponibles es específico o etiológico del carácter neurotrófico de la enfermedad. En los últimos años han surgido nuevas terapias «regenerativas» que favorecen bien la reepitelización, bien la regeneración de las terminaciones nerviosas, o bien ambas, pero su eficacia aún debe ser demostrada en ensayos clínicos. La evolución del cuadro clínico está determinada por el grado de cumplimiento del paciente. Dado que existe hipoestesia o anestesia corneal, muchos pacientes no perciben la necesidad clara de ser tratados y cumplen mal los tratamientos. En las QN postherpéticas esto ocurre especialmente dado que el grado de hipoestesia corneal es muy severo y los pacientes suelen tener una edad avanzada. De hecho, la etiología herpética ha sido descrita como factor de mal pronóstico en QN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">60</a>. Otros factores de mal pronóstico son el tamaño y la profundidad de la ulceración, así como la presencia de otras comorbilidades de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">1</a>.La efectividad de los antivirales es discutida en las QN postherpéticas.La utilidad del tratamiento oral con aciclovir 400mg cada 12h durante al menos 12meses quedó patente en el Herpetic Eye Disease Study (HEDS) II para prevenir las recurrencias de enfermedad epitelial y estromal (hasta un 50% menos que el grupo placebo)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890">61,62</a>. En este ensayo clínico solo se evaluó el aciclovir como antivírico oral ante queratopatías herpéticas epiteliales y estromales por VHS, pero no por VVZ, y en ningún caso ante QN. Aun así, como se ha comentado previamente, la mayoría de los pacientes con QN postherpéticas presentan secuelas de brotes activos de enfermedad epitelial y estromal previa. Por ello, sí es recomendable instaurar un tratamiento oral antivírico profiláctico. Las pautas más extendidas son el aciclovir oral 400mg/12h, valaciclovir oral 500mg/24h o famciclovir oral 125-250mg/12h ante brotes previos de queratopatía por VHS. Si se trata de un VVZ, la dosis recomendada se duplica. Estudios recientes afirman que la biodisponibilidad del valaciclovir es mayor que la del aciclovir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">23</a>. La duración del tratamiento es discutida. Es aconsejable tratar durante al menos 6meses, pero muchos autores prefieren mantenerlo al menos un año, o incluso de forma indefinida. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado con grupo control, para determinar si la administración de valaciclovir oral previene las complicaciones de HZO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">63</a>.Existen cuadros mixtos en los que resulta dudosa la participación directa del virus del herpes en la inflamación corneal. Por ejemplo, la presencia de un defecto epitelial neurotrófico y un infiltrado inflamatorio adyacente a un área leucomatosa y neovascularizada, pero sin apenas adelgazamiento estromal, en los que se dude con una forma disciforme autoinmune; o un cuadro de melting corneal extenso con adelgazamiento estromal importante en el que se dude con una forma necrosante. En estos casos es preferible tratar con dosis altas de antivírico por vía oral (aciclovir 400mg hasta 5veces al día o valaciclovir 500mg/8h, en casos de VHS, o bien aciclovir 800mg 5veces al día o valaciclovir 1g/8h en casos de infección por VVZ).Los antivirales tópicos están desaconsejados en QN (aciclovir 3% en pomada, ganciclovir 0,15% en gel o trifluridina 1% en gotas) por su marcado carácter epiteliotóxico y la ausencia de infección viral activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">54</a>.Tratamiento médico convencionalLa utilidad de los tratamientos disponibles para la QN proviene de series de casos clínicos, muchas de ellas comparativas. En la mayoría analizan pacientes con QN de diversas causas. Como medidas generales se aconseja retirar todos los fármacos tópicos previos que pudieran ser epiteliotóxicos, y si fuera posible, algunos fármacos administrados por vía sistémica que también pudieran agravar el cuadro, como neurolépticos, antipsicóticos o antihistamínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">1</a>. En todos los pacientes se debe prescribir una lágrima artificial sin conservantes.En el estadio1 de Mackie el objetivo es impedir la rotura completa del epitelio corneal. Solo es aconsejable el tratamiento con lágrima artificial y pomada lubricante, sin conservantes, nocturna. Los pacientes con un ojo seco marcado, trastornos limbares extensos, degeneraciones lipídicas, pannus corneal o neovascularización presentan un peor pronóstico.En el estadio2 el objetivo es el cierre del defecto epitelial y la prevención de la inflamación y posterior melting corneal. El tratamiento debe incluir, además de lo anterior, un antibiótico tópico para evitar sobreinfecciones por bacterias oportunistas de la superficie ocular. Los más empleados en nuestro medio son las tetraciclinas y las quinolonas. Los antiinflamatorios tópicos deben emplease con cautela. Los no esteroideos (AINE) deben ser evitados, ya que inhiben la reepitelización, favorecen el melting corneal y carecen de actividad antiinflamatoria suficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">64</a>. Los corticoides tópicos presentan la principal ventaja de tener una gran potencia antiinflamatoria ante casos de edema corneal y/o hiperemia conjuntival marcada, o ante casos con mucha neovascularización estromal. En QN agudas con importante componente inflamatorio son esenciales para estabilizar el cuadro, prevenir la perforación corneal y disminuir la fibrosis secundaria crónica. Sin embargo, al igual que los AINE, inhiben la reepitelización, activan las colagenasas corneales y pueden favorecer una eventual reactivación del virus del herpes. Por ello se aconseja emplearlos durante cortos periodos de tiempo y siempre bajo estricta vigilancia. Al tratarse de un problema de la superficie ocular, los más útiles en QN son aquellos con una baja penetración en el medio intraocular y con un bajo perfil de complicaciones a largo plazo (catarata e hipertensión ocular). Estos son la fluorometolona 1mg/ml, la rimexolona 10mg/ml y el loteprednol 0,5%. Este último no está comercializado en España. El más empleado en nuestro medio es la fluorometolona. Una alternativa, comercializada recientemente es la hidrocortisona tópica a dosis de 3,35mg/ml y sin conservantes.Las lentes de contacto terapéuticas (LDC-t) pueden emplearse también para favorecer la reepitelización, ya que impiden el roce mecánico del parpadeo y mantienen una película lagrimal estable adyacente al epitelio. Aun así, pueden favorecer la infección en una superficie ocular que ya de por sí está comprometida. Su uso excesivo se ha asociado incluso a la aparición de hipopion estéril<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910">65,66</a>.Los derivados hemáticos que se han empleado en QN incluyen tanto el suero autólogo (SA) como diversos derivados plaquetarios. Son productos obtenidos por centrifugación del plasma del propio paciente; es decir, son autólogos y, por lo tanto, no son alergénicos ni tóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">67</a>. La concentración de factores de crecimiento (FC) entre unos y otros varía en función de los diferentes estudios y los métodos empleados para su preparación y cuantificación. En general, los derivados de plaquetas son los derivados hemáticos con mayor concentración de FC. Concretamente, el derivado hemático que más FC aporta para la proliferación celular es el plasma rico en factores de crecimiento (PRGF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">67</a>. Las plaquetas suponen un gran reservorio de factores de crecimiento y moléculas de adhesión, presentando así un claro protagonismo en la reparación de los daños tisulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">36</a>.El SA fue el primer derivado hemático utilizado en patología corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">68</a>. Se ha empleado exitosamente en numerosas patologías de superficie ocular, como el síndrome de Sjögren, la queratopatía límbica superior y las erosiones corneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">29</a>, así como en la QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">36,69-74</a>. El SA contiene las mismas propiedades fisicoquímicas, la misma concentración proteica y muchos componentes naturales que la película lagrimal normal, como FC, neuromediadores, citocinas y vitaminas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">29,36</a>. Varios estudios avalan sus efectos beneficiosos sobre la superficie ocular, ya que promueve la proliferación, la migración y la diferenciación del epitelio conjuntival y corneal y, por lo tanto, la curación de defectos epiteliales persistentes (DEP) en pacientes con QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945">72,73</a>. Matsumoto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">72</a> describieron un cierre completo del DEP en 14 ojos con QN tratados SA, con una mejoría de la sensibilidad corneal en el 64,2% de los casos. Jeng y Dupps<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955">74</a> publicaron una serie de 25 ojos de 25 pacientes con QN, en su mayoría de etiología herpética (44%), tratados con SA al 50% cada 2h. En 23 de los 25 ojos se cerró el DEP por completo en una media de 22,4días. En un estudio longitudinal en el que se monitorizó a los pacientes con MC se detectó una mejoría de la morfología del nervio corneal (aumento del número, longitud, ancho y densidad) tras el inicio del SA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">75</a>.Aun así, el tratamiento con SA parece ser insuficiente para conseguir la regeneración completa del epitelio corneal en QN avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">4,36,69</a>. Guadilla et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">36</a> describieron la efectividad del SA en 22 pacientes con QN en estadios1 y2, pero insuficiente para tratar QN en estadio3. Los autores de este estudio propusieron el PRGF o el suero alogénico de cordón umbilical (SACU) como medidas más eficaces en QN tan avanzadas, debido a su mayor efecto sobre la proliferación celular, más que en la diferenciación y migración de los queratocitos. De este modo se conseguiría una mayor recuperación de tejido ante un proceso de queratolisis.El SA también presenta algunas limitaciones. Se realiza de forma individualizada en cada hospital sin medidas claramente regulatorias, con rangos de dilución variables entre centros. Lo más aceptado es una dilución al 20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">76</a>. Aparte de sus componentes beneficiosos ya descritos, contiene agentes proinflamatorios como metaloproteinasas e hidrolasas ácidas que derivan de la desgranulación de leucocitos, que puede perjudicar el proceso de reparación corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970">77</a>. Además, está contraindicado en pacientes con enfermedades infecciosas transmisibles, como el VIH, el VHC y el VHB, y en ciertas discrasias sanguíneas. Por ello, se empezaron a emplear sueros heterólogos de donantes sanos.El suero alogénico de cordón umbilical (SACU) constituye una alternativa eficaz y ha sido empleado por varios autores. Algunos estudios demuestran una mayor concentración de factor de crecimiento epidérmico (EGF), IGF, factor de crecimiento transformante beta y factor de crecimiento vascular endotelial comparado con el SA de sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975">78-80</a>. Yoon et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">80</a> evaluaron su utilidad en 28 pacientes con QN resistente a tratamiento con SA. Describieron una reepitelización completa en todos ellos sin efectos adversos. En un estudio prospectivo en el que se incluyeron 20 pacientes con patología de superficie ocular tratados con SACU se describió mejoría de los síntomas y mejoría de la morfología de los nervios corneales, evaluados con MC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">81</a>. Se están realizando actualmente dos ensayos clínicos que comparan el SACU con el PRGF (NCT02707120, NCT03084861).El PRGF consiste en un derivado centrifugado del plasma del paciente, rico en plaquetas. Concentrando las plaquetas y evitando la inclusión de leucocitos en el preparado se consigue una mayor concentración de EGF, de factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y, evidentemente, de factor de crecimiento plaquetario (PDGF). Se ha empleado en multitud de patologías de superficie, como el ojo seco, DEP, causticaciones, etc.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0995">82,83</a>. En QN también ha demostrado ser efectivo, incluso en pacientes en los que el SA no había sido eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">82</a>. Un estudio reciente comparó los resultados biológicos in vitro sobre queratocitos estromales y fibroblastos conjuntivales de gotas de SA y PRGF, además de los niveles de FC de ambos derivados hemáticos, extraídos en población sana. En el PRGF los niveles de todos los FC fueron mayores. Se observó, además, que el PRGF produce menor estimulación del factor inductor de la diferenciación de miofibroblastos (TGF-b1) y por lo tanto podría inducir una regeneración corneal sin menor fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">83</a>.En estadios avanzados de la QN, con activación de las enzimas líticas estromales y adelgazamiento corneal, es fundamental instaurar un tratamiento con antiproteolíticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">84-86</a>. Los más empleados han sido las tetraciclinas orales, la N-acetilcisteína y la medroxiprogesterona tópicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">4</a>. La pauta más extendida es la de doxiciclina 100mg/12h durante al menos 10días.Tratamiento quirúrgicoEl planteamiento de una intervención quirúrgica debe realizarse en estadios2 y3 que no mejoran tras tratamiento médico. Si subyace un gran componente inflamatorio (infiltrado corneal, melting, neovascularización, hiperemia conjuntival) conviene estabilizar el cuadro primero con las medidas previas descritas y, después, plantear una cirugía.La cirugía probablemente más realizada en el mundo sea la blefarorrafia temporal, dada su sencillez y eficacia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 5</a>). Consiste en una sutura con material no reabsorbible del borde libre palpebral desde el tercio medio, dejando una hendidura medial para que el paciente pueda continuar con la instilación de los colirios y el oftalmólogo pueda monitorizar el estado de la córnea. La cirugía protege del roce mecánico del párpado y evita la evaporación de la lágrima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">87</a>. Al cabo de 3-4semanas se libera la sutura y el paciente recupera el parpadeo y la estética normal. En casos más tórpidos puede optarse por la tarsorrafia permanente, aunque el resultado estético final puede ser una limitación importante. Otra medida alternativa que emula la blefarorrafia es la inyección de toxina botulínicaA en el elevador del párpado superior para inducir una ptosis que proteja la córnea. El flap conjuntival de Gundersen es una técnica clásica descrita para perforaciones oculares y DEP de diversa índole<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">88</a>. Al igual que la tarsorrafia, presenta el inconveniente del defecto estético y su carácter difícilmente reversible.<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>El trasplante de membrana amniótica (TMA) consiste en la sutura de una membrana fina avascular que aporta FC y, por lo tanto, favorece la regeneración y la adhesión epitelial al estroma. Puede emplearse para «rellenar» defectos tisulares marcados ante perforaciones inminentes, como «injerto» o «soporte» (habitualmente con el epitelio hacia abajo) para que la reepitelización se produzca sobre la membrana, o como «parche» o «recubrimiento» (habitualmente con el epitelio hacia arriba) como medida protectora para evitar roce palpebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030">89</a>. Ante DEP profundos y extensos pueden combinarse las diferentes modalidades realizando un trasplante «multicapa» (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 5</a>).Turkoglu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">73</a> realizaron un estudio retrospectivo y comparativo entre TMA «multicapa» y la instilación de SA en 40 pacientes con QN de diversa índole. Concluyeron que ambos tratamientos fueron eficaces en el cierre de los DEP, pero la TMA «multicapa» fue más eficaz para tratar las úlceras producidas por el VHS. Khokhar et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035">90</a> describieron en un ensayo clínico aleatorizado con 30pacientes que tanto un tratamiento convencional con LDC-t y blefarorrafia, como un TMA, son tratamientos eficaces para úlceras refractarias a tratamiento médico. Los autores sugieren combinar ambas técnicas (TMA y blefarorrafia) en QN con importante pérdida de tejido. Ortuño-Prado y Alio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">91</a> propusieron, en un estudio no comparativo, la sutura de un Tutopatch® (una membrana biológica de colageno tipoI) junto con el tratamiento postoperatorio de PRGF como alternativa al TMA.A pesar de todas estas medidas, la QN tiene un marcado carácter progresivo y es común la resistencia a los tratamientos explicados. La degradación del tejido corneal por las colagenasas puede llegar a producir un descemetocele o una perforación corneal. Si la situación es de descemetocele sin perforación ocular, la elección quirúrgica para muchos autores es la queratoplastia lamelar profunda con disección predescemética con viscoelástico, aposicionando un botón corneal completo, denudado de la membrana de Descemet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930">69,89</a>, o bien el lentículo sobrante de una queratoplastia lamelar endotelial previa (DSAEK). Esta solución presenta menos complicaciones que una queratoplastia penetrante (QP) en caliente. Además, ante recurrencias herpéticas o problemas neurotróficos en el postoperatorio resulta más sencillo recambiar el botón corneal que realizar una nueva QP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030">89</a>. Si la perforación es pequeña (menor de 2mm) se puede optar por aplicar cianoacrilato (pegamento biológico) y una TMA multicapa con «relleno» del tejido perforado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">92</a>. Ante perforaciones más grandes, la única opción viable es una QP «en caliente». Dado el carácter neurotrófico de la lesión, es conveniente asociar también en este procedimiento un TMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030">89</a>. Aun así, en estos casos el pronóstico de supervivencia del injerto es bastante pobre, dada la inflamación subyacente en el momento de la cirugía y la etiología herpética de base<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930">69,90</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 6</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia>Ante QN postherpéticas ya resueltas, con DEP cerrados, es común la secuela de intensa cicatrización y/o neovascularización estromal. En estos casos puede plantearse una queratoplastia «en frío» con finalidad óptica. Aun así, los resultados también son bastante desfavorables. En cualquier caso, y ante cualquier tipo de queratoplastia, es obligado pautar un tratamiento profiláctico con antivirales orales durante 6-12meses. Las pautas más extendidas son aciclovir 400mg/12h, valaciclovir 500mg/24h o famciclovir 125-250mg/12h en casos de infección por VHS, o el doble de dosis si se trata de un VVZ.Terapias regenerativasLa QN tradicionalmente se ha considerado una enfermedad huérfana, es decir, que carece de un tratamiento específico. En los últimos años han surgido nuevos tratamientos que tienen un denominador común de «agentes regeneradores», ya que son capaces de estimular la regeneración del epitelio y los nervios corneales. La evidencia científica mayormente disponible se basa en series de casos con buenos resultados.La neurotización corneal es una técnica quirúrgica muy novedosa descrita recientemente. Puede realizarse de dos maneras: una técnica «directa» desde el nervio supraorbitario o supratroclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050">93,94</a> y otra «indirecta», a partir de un injerto del nervio sural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">84</a>. Terzis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">94</a> describieron una técnica en la cual suturaban los nervios supraorbitario y supratroclear contralaterales al limbo esclerocorneal, accediendo a los mismos a través de una incisión coronal en la frente y reconduciéndolos a través del puente de la nariz. Realizaron esta técnica en 6 pacientes con parálisis facial y anestesia corneal, y en todos ellos hubo una mejoría de la sensibilidad. Jacinto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">93</a> realizaron la misma técnica, pero a través de una incisión frontal más pequeña empleando el nervio supraorbitario ipsilateral, con resultados también satisfactorios. Indudablemente, se trata de técnicas agresivas que requieren la participación de un cirujano oculoplástico. Elbaz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">95</a> describieron una técnica indirecta en la cual anastomosan el nervio sural al supraorbitario y al limbo escerocorneal, empleándolo de puente entre ambas estructuras. Realizan este procedimiento tunelizando el nervio a través de una incisión en el párpado superior, de tal modo que evitan incisiones grandes coronales. Se trata de una técnica mucho más laboriosa. Los autores recomiendan realizar, en el mismo procedimiento, un TMA o una blefarorrafia. Las ramas terminales del nervio trigémino tardan entre 3 y 6meses en puentear el nervio sural y llegar hasta el limbo, por lo que es el tiempo medio de recuperación de la sensibilidad corneal.Muy recientemente se ha descrito una técnica endoscópica en cadáver en la que los autores consiguen canalizar el nervio supraorbitario a través de una mínima incisión frontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">96</a>. Los autores describen como potenciales ventajas una disminución del tiempo operatorio y de cicatrización, menor pérdida de sangre y menor riesgo de lesión del nervio facial. Actualmente se está llevando a cabo un estudio piloto con esta técnica en pacientes con QN en estadios2 y3 (NCT03037450)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">58</a>.En casos muy avanzados, en los que la recuperación de la sensibilidad y/o de la agudeza visual no es posible, con grandes áreas de neovascularización que contraindiquen una queratoplastia, cabe la posibilidad de implantar una queratoprótesis. Pavan-Langston y Dohlman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">97</a> publicaron un caso de QN por VVZ con sobreinfección fúngica y bacteriana. Consiguieron restaurar la integridad anatómica de la superficie ocular y una mejoría en la agudeza visual desde percepción de luz hasta 20/60 en 4meses.La nicergolina es un derivado ergolínico que se ha empleado para tratar el deterioro cognitivo vascular y degenerativo, como el Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">98</a>. Aumenta la producción de diferentes neuropéptidos, como el NGF. Dos estudios demostraron un aumento de los niveles de NGF en el tejido corneal, un aumento de la sensibilidad corneal y regeneración del epitelio en ratas de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">99</a>. En humanos, Lee y Kim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">100</a> evaluaron el tratamiento oral de nicergolina administrada por vía oral 2 veces al día durante 2semanas en 27 ojos de 23 pacientes con DEP por QN. A los 30días de seguimiento documentaron una mejoría de la agudeza visual y de la sensibilidad corneal. Documentaron un aumento de los niveles de NGF en la lágrima.La timosina beta-4 es una proteína intracelular de 43 aminoácidos producida sintéticamente a partir de la molécula secuestradora de actinaG, cuyas funciones son la curación de heridas, la supresión de la inflamación y la apoptosis, promover el crecimiento axonal y la sinaptogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090">101</a>. Se ha empleado por vía tópica en una serie de 9pacientes con QN. Al mes de seguimiento, todos los DEP cicatrizaron. Los autores concluyeron que se trataba de un tratamiento potencial para esta patología, pero no se han puesto en marcha más estudios. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de la timosina beta-4 en pacientes con QN (NCT02600429)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">69</a>.El factor de crecimiento neural (NGF) es una neurotrofina cuya administración tópica ha supuesto el tratamiento más prometedor de la QN. Estudios in vitro han mostrado su capacidad para mejorar la función lagrimal y nerviosa y estimular la regeneración y la supervivencia tanto del epitelio corneal como de los nervios sensoriales dañados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">15,18,102</a>. Estudios clínicos en estadios2 y3 demuestran que es efectivo. En un ensayo clínico abierto no controlado con 55 pacientes se describió una curación completa del DEP en el 100% de los pacientes, con un tiempo de tratamiento de entre 12días y 6semanas. En la mayoría de los pacientes se produjo una mejoría de la agudeza visual y de la sensibilidad corneal, una restauración de la integridad anatómica y una disminución de la cicatrización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">18</a>. Recientemente se ha investigado la seguridad de un NGF recombinante humano (rhNGF) para su administración tópica en la clínica, en un ensayo clínico fase1 con 74 voluntarios sanos. Ya está comercializado (Cenegermin®) y los autores afirman que el rhNGF es seguro, sin reacciones adversas en ninguno de los participantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">103</a>. Actualmente se está desarrollando un ensayo clínico en fase2 en proceso para ver la seguridad y la eficacia con dos formulaciones diferentes (NCT02227147, NCT01756456)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">4,58,104</a>. La Unión Europea aprobó en julio de 2017 el uso de un rhNGF (Cenegermin®) para la QN, aunque aún no está comercializado en España.La sustancia P (SP) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) estimulan de un modo sinérgico la proliferación y la migración de las células epiteliales corneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110">105-107</a>. Los dos estudios clínicos más recientes y de mayor tamaño muestral constan de 25 y 11 pacientes, respectivamente. En el primero se observó una curación completa de los defectos epiteliales en el 73% de los pacientes durante un periodo de tratamiento de 4semanas108. En el segundo se logró un recubrimiento epitelial completo en el 89% de los casos106.El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es otro FC que ha sido empleado satisfactoriamente en humanos pero con resultados contradictorios en algunos ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">1,109,110</a>.Por último, cabe señalar el papel del polisulfato de carboximetilglucosa (Cacicol®), un agente regenerador de la matriz. Se trata de un compuesto sin conservantes (en unidosis), análogo del heparán sulfato, un polisacárido que participa en la regeneración del tejido corneal. De todos los tratamientos regenerativos descritos, es el único actualmente disponible a nivel comercial en España. La caja contiene 5 envases unidosis de 0,33ml. La forma más habitual de prescripción consiste en la aplicación de una gota cada 48h durante 10días. Posteriormente puede emplearse cada 48-72h durante 1-2meses. Muchos estudios de series de casos con úlceras corneales resistentes al tratamiento convencional (lubricantes sin conservantes, anticolagenolíticos, antibióticos tópicos o LDC-t) describen una respuesta positiva al tratamiento con Cacicol®<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">111-116</a>. Aun así, son pocos los estudios que incluyen exclusivamente pacientes con QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160">115,116</a>. Aifa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160">115</a> publicaron un ensayo clínico, unicéntrico, no controlado, en 11 pacientes con QN graves resistentes al tratamiento convencional. En el 72,7% (8) de los pacientes se consiguió una reepitelización completa del DEP en un plazo medio de 8,7semanas, sin efectos adversos locales o sistémicos. Sin embargo, en un estudio posterior prospectivo de 6 pacientes con QN solo se consiguió una reepitelización completa con Cacicol® en dos de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165">116</a>. Se está llevando a cabo actualmente un ensayo clínico en fase3 (NCT01794312). Recientemente se ha publicado un caso clínico con QN estadio2 en el que se describe la eficacia de la combinación de SACU con Cacicol® por su posible efecto sinérgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170">117</a>.FinanciaciónNo hubo ayuda financiera para la elaboración de este manuscrito.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en la elaboración de este manuscrito." 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Esta situación produce defectos epiteliales, ulceración y, eventualmente, perforación. Tanto la queratitis por herpes simple como por varicela zoster constituyen la principal causa de QN. Además, el pronóstico en este tipo de QN es pobre. Los hallazgos clínicos clásicos en la QN postherpética incluyen la rotura epitelial espontánea, defectos epiteliales ovalados y centrales de bordes suaves, queratolisis con adelgazamiento del estroma, cicatrización y neovascularización. Aunque se han descrito tratamientos médicos y quirúrgicos prometedores, actualmente no hay un tratamiento definitivo para restaurar la sensibilidad de la córnea. Por tanto, la QN sigue siendo un reto terapéutico. En esta revisión resumimos la patogenia, la clínica y el tratamiento actual de la QN postherpética. Se discute el papel del tratamiento antiviral y de las vacunas contra el virus de la varicela-zoster. 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Queratopatía neurotrófica postherpética: etiopatogenia, clínica y terapias actuales

Post-herpes neurotrophic keratopathy: Aetiopathogenesis, clinical signs and current therapies

F. Pérez-Bartolomé

Autor para correspondencia

Franciscoperezbartolome@gmail.com

Autor para correspondencia.

, D. Mingo Botín, E. de Dompablo, P. de Arriba, F. Arnalich Montiel, F.J. Muñoz Negrete

Departamento de Oftalmología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España

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La c&#243;rnea constituye el tejido del cuerpo humano con mayor densidad de inervaci&#243;n&#44; hasta 300 veces m&#225;s que los plexos nerviosos cut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esta intricada red de terminaciones nerviosas responde a est&#237;mulos nocivos con una gran sensibilidad&#44; desencadenando diversos reflejos&#44; como el secretor o el de parpadeo&#44; como mecanismos protectores&#46; Un da&#241;o de la inervaci&#243;n local se traduce en una falta de sensibilidad que puede ser muy perjudicial para la integridad del globo ocular&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples etiolog&#237;as de QN&#46; Los estudios epidemiol&#243;gicos disponibles se basan en series de casos y la mayor&#237;a concluyen que su principal causa es la infecci&#243;n herp&#233;tica&#44; tanto por el virus del herpes simple &#40;VHS&#41; como por el virus de la varicela zoster &#40;VVZ&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46; En este contexto&#44; suele denominarse &#250;lcera corneal &#171;metaherp&#233;tica&#187;&#46; El t&#233;rmino &#171;metaherpes&#187; fue usado por Gundersen en 1936 para describir una lesi&#243;n tr&#243;fica que suced&#237;a en el curso de una queratitis herp&#233;tica en una c&#243;rnea con hiposensibilidad y con cultivos negativos para el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Otras causas frecuentes son la diabetes mellitus&#44; las cirug&#237;as corneales&#44; el abuso de anest&#233;sicos y betabloqueantes t&#243;picos&#44; las quemaduras qu&#237;micas y las secuelas neuroquir&#250;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1-8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span>&#46; En todos estos procesos se afectan las ramas sensoriales corneales del nervio oft&#225;lmico &#40;primera rama del nervio trig&#233;mino&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Patogenia</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La c&#243;rnea constituye el tejido del cuerpo m&#225;s densamente inervado&#46; Las fibras del nervio oft&#225;lmico pierden su vaina de perineuro y mielina y entran en el estroma corneal a trav&#233;s del limbo esclerocorneal&#44; donde se dividen en varias ramas para formar el plexo estromal y el subepitelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9</span></a>&#46; Su da&#241;o repercute en una disminuci&#243;n de la sensibilidad local a est&#237;mulos mec&#225;nicos&#44; qu&#237;micos y t&#233;rmicos que impide el correcto funcionamiento de los reflejos protectores auton&#243;micos&#44; tanto el de secreci&#243;n lagrimal como el de parpadeo&#46; Los nutrientes y los factores tr&#243;ficos necesarios para el metabolismo de las c&#233;lulas corneales son proporcionados no solo por las l&#225;grimas y el humor acuoso&#44; sino tambi&#233;n por los nervios corneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; las c&#233;lulas corneales producen factores de crecimiento necesarios para la supervivencia de los nervios adyacentes&#46; Su simbiosis es fundamental para la resoluci&#243;n del da&#241;o tisular y el mantenimiento de la integridad anat&#243;mica&#46; Ambos procesos&#44; tanto la alteraci&#243;n de los reflejos como la falta de trofismo&#44; repercuten en un s&#237;ndrome de ojo seco&#44; principalmente acuodeficiente&#44; y en una rotura epitelial con incapacidad de regeneraci&#243;n espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de estos factores tr&#243;ficos incluyen la sustancia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P &#40;SP&#41;&#44; el factor de crecimiento neuronal &#40;NGF&#41;&#44; el factor de crecimiento derivado de la insulina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#40;IGF-1&#41;&#44; la neuroquinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; el p&#233;ptido relacionado con el gen de calcitonina&#44; el neurop&#233;ptido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y&#44; el p&#233;ptido intestinal vasoactivo&#44; la met-encefalina&#44; el p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral&#44; la vasopresina y las beta endorfinas&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; La denervaci&#243;n corneal provoca una disminuci&#243;n en el metabolismo basal y la mitosis de las c&#233;lulas epiteliales que conlleva una serie de cambios histol&#243;gicos como edema intracelular&#44; p&#233;rdida de microvellosidades y desarrollo anormal de la l&#225;mina basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NGF es una neurotrofina descubierta a principios de 1950 por R&#46; Levi-Montalcini que promueve la regeneraci&#243;n neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Muchos estudios experimentales en animales con denervaci&#243;n sensorial han demostrado su eficacia administrado por v&#237;a t&#243;pica&#44; ya que aumenta la producci&#243;n de l&#225;grima&#44; la proliferaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas madre limbares&#44; as&#237; como una mayor supervivencia de los nervios corneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; El NGF ejerce sus funciones biol&#243;gicas al unirse al receptor proteico p75NTR de baja afinidad y al receptor TrkA de alta afinidad&#46; La c&#243;rnea humana produce NGF y expresa receptores de NGF de alta afinidad tanto en sus c&#233;lulas epiteliales como en los plexos nerviosos&#46; Estudios in vivo han demostrado que existe un aumento de la concentraci&#243;n de NGF en el tejido corneal despu&#233;s de una agresi&#243;n&#44; acelerando la curaci&#243;n de la herida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Chikama et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> mostraron una reepitelizaci&#243;n completa de una QN tras la administraci&#243;n conjunta y t&#243;pica de la SP y el IGF-1&#46; Se&#241;alaban que la combinaci&#243;n de ambas sustancias estimula la migraci&#243;n de los queratocitos y la expresi&#243;n de integrinas necesarias para la uni&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales a las prote&#237;nas de la matriz extracelular&#46; Posteriormente otros estudios tambi&#233;n han demostrado su utilidad&#44; siendo capaces de restaurar la funci&#243;n de barrera epitelial corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad ocular por los virus del herpes es muy variada e incluye lesiones palpebrales &#40;blefaritis herp&#233;tica&#41;&#44; conjuntivitis&#44; queratitis&#44; retinitis y&#44; raramente&#44; escleritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La enfermedad corneal es la forma m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; La mayor parte corresponden a queratitis epiteliales &#40;dendr&#237;ticas o geogr&#225;ficas&#41;&#44; con una media de curaci&#243;n de entre 2 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas con aciclovir t&#243;pico al 0&#44;3&#37; o ganciclovir t&#243;pico al 0&#44;15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los casos se resuelven sin recurrencias&#46; Las queratopat&#237;as estromales corresponden a un 20-60&#37; de las formas recurrentes y a tan solo un 2&#37; de las formas iniciales de queratopat&#237;a herp&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">25-27</span></a>&#46; La forma estromal suele ser autoinmune y se produce por una reacci&#243;n de hipersensibilidad retardada por los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; y CD8&#43; que reaccionan a los ant&#237;genos virales atrapados en el tejido corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los signos cl&#237;nicos m&#225;s representativos son las &#171;lesiones fantasma&#187; &#40;opacidades estromales superficiales subyacentes al lugar de aparici&#243;n previo de dendritas epiteliales&#41;&#44; infiltrado infamatorio estromal con edema circundante&#44; neovascularizaci&#243;n estromal&#44; adelgazamiento corneal&#44; fibrosis y dep&#243;sitos lip&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de la QN en nuestro medio es desconocida&#46; A pesar de que el virus del herpes es el principal agente causal de ceguera corneal en nuestro medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; y de que la mayor&#237;a de las series publicadas se&#241;alen al herpes como principal causa de QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;23&#44;29</span></a>&#44; el riesgo de desarrollar una QN tras episodios repetidos de queratopat&#237;a herp&#233;tica previa es bajo&#58; se desarrolla en un promedio de un 6&#37; de casos de queratitis herp&#233;tica por VHS &#40;cuya prevalencia es de 149&#47;100&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>habitantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y en el 12&#44;8&#37; de casos de queratitis por VVZ &#40;cuya prevalencia es de aproximadamente de 26&#47;100&#46;000&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; aun desconociendo la prevalencia por falta de datos publicados&#44; podemos estimar que es&#44; por lo general&#44; baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los casos de ceguera por virus herpes se deben a formas estromales autoinmunes cr&#243;nicas sin componente neurotr&#243;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La pr&#225;ctica totalidad de las QN por herpes se desarrollan tras m&#250;ltiples recurrencias&#44; tanto epiteliales como estromales&#46; Por ello&#44; a pesar de ser un trastorno caracterizado por un da&#241;o epitelial tr&#243;fico&#44; es com&#250;n observar leucomas y neovascularizaci&#243;n estromal&#46; El VHS y el VVZ son virus &#171;neurotropos&#187;&#44; y por ello tienen una alta afinidad por los nervios corneales&#44; ya que la sensibilidad queda disminuida no solo en los defectos epiteliales tr&#243;ficos que producen&#44; sino tambi&#233;n tras cualquier queratopat&#237;a herp&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Hsu y Modi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> publicaron una prevalencia del 21&#44;7&#37; de queratopat&#237;as neurotr&#243;ficas por VHS y del 13&#37; por VVZ sobre un total de 46 ojos en 44 pacientes con QN de etiolog&#237;a variada&#46; Incluso se ha observado afectaci&#243;n de la superficie ocular en el ojo &#171;sano&#187; en queratopat&#237;as neurotr&#243;ficas e intersticiales herp&#233;ticas unilaterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Cl&#237;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La QN se caracteriza por una evoluci&#243;n bien definida de cambios progresivos en la superficie ocular&#44; desencadenados por una p&#233;rdida de sensibilidad&#44; independientemente de la causa inicial del da&#241;o en el nervio trig&#233;mino&#46; Diferenciaremos los hallazgos caracter&#237;sticos de la QN de los encontrados espec&#237;ficamente en la QN postherp&#233;tica&#46; El hallazgo cl&#237;nico cardinal es la disminuci&#243;n o ausencia de dolor&#44; lo que refleja la naturaleza neurotr&#243;fica del problema&#46; Esta puede ser explorada con una simple hemosteta y ser comparada con la del ojo adelfo&#44; si bien puede realizarse de forma m&#225;s precisa&#44; aunque menos pr&#225;ctica&#44; con diferentes aparatos de medida&#44; como el estesi&#243;metro de contacto de Cochet-Bonnet o el de aire de Belmonte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Actualmente se sigue empleando la clasificaci&#243;n de Mackie para la estadificaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;35</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio 1&#46;</span> Se caracteriza por <span class="elsevierStyleItalic">anomal&#237;as del epitelio corneal sin defecto epitelial&#58;</span> hiperplasia e irregularidad epitelial&#44; opacidades gris&#225;ceas opalescentes subepiteliales&#44; queratitis punteada superficial &#40;QPS&#41;&#44; una pel&#237;cula lagrimal de mayor viscosidad y con acortamiento de su tiempo de rotura&#46; En casos cr&#243;nicos es com&#250;n observar neovascularizaci&#243;n del estroma y cicatrizaci&#243;n estromal&#46; Estos dos hallazgos son t&#237;picos de las queratopat&#237;as estromales herp&#233;ticas de larga evoluci&#243;n y no tienen por qu&#233; indicar la existencia de un componente neurotr&#243;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29&#44;35</span></a>&#46; La tinci&#243;n con fluoresce&#237;na es positiva en el epitelio corneal revelando una QPS&#46; El uso de rosa Bengala revelar&#237;a una tinci&#243;n positiva en el epitelio conjuntival&#44; aunque apenas se emplea actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Se ha descrito un aumento de la osmolaridad de la pel&#237;cula lagrimal en esta fase&#44; en relaci&#243;n con el ojo seco asociado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; M&#225;s infrecuentemente&#44; puede observarse un dellen corneal y manchas epiteliales gris&#225;ceas de Gaule<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio 2&#46;</span> El hallazgo determinante es el <span class="elsevierStyleItalic">defecto epitelial persistente</span> &#40;DEP&#41;&#58; suele ser ovalado en el centro de la c&#243;rnea&#44; m&#225;s frecuentemente en la mitad superior&#44; los bordes son lisos o enrollados sobre s&#237; mismos&#44; edematosos&#44; de tono gris&#225;seo y friables &#40;pobremente adheridos al estroma&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; A menudo se pueden despegar con el toque de una pinza o una hemosteta&#46; Esto traduce la falta de trofismo y&#44; por tanto&#44; la incapacidad del epitelio para regenerarse y cerrar el defecto&#46; El colorante rosa Bengala marcar&#225; los bordes de la &#250;lcera al te&#241;ir las c&#233;lulas epiteliales edematosas&#44; mientras que la fluoresce&#237;na te&#241;ir&#225; el lecho estromal del defecto&#44; sin c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede encontrarse edema corneal&#44; con pliegues en la membrana de Descemet&#44; y una inflamaci&#243;n leve en c&#225;mara anterior &#40;CA&#41;&#44; muy raramente con hipopion est&#233;ril asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29&#44;35</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio 3&#46;</span> Se caracteriza por el <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal o <span class="elsevierStyleItalic">queratolisis</span>&#46; La disoluci&#243;n del estroma corneal lleva al adelgazamiento de la c&#243;rnea y a la posible perforaci&#243;n si no se trata a tiempo el proceso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Este riesgo es especialmente notorio en pacientes con &#250;lceras centrales y sin neovascularizaci&#243;n&#46; Aparece un infiltrado estromal denso&#44; est&#233;ril&#44; pero con alto riesgo de sobreinfecci&#243;n&#44; y a menudo intensa hiperemia conjuntival<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico etiol&#243;gico en estos pacientes suele ser sencillo gracias a la historia de queratopat&#237;a herp&#233;tica previa&#46; Algunos signos que pueden orientar este diagn&#243;stico son el hallazgo de leucomas corneales&#44; lesiones &#171;fantasma&#187; ramificadas que simulan el recorrido de una dendrita y la neovascularizaci&#243;n estromal&#44; tanto profunda como superficial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La angiog&#233;nesis corneal se cree debida a un aumento de la producci&#243;n local del factor de crecimiento vascular endotelial inducido por los ant&#237;genos del virus&#44; contenidos en el leucoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Una atrofia iridiana sectorial y&#47;o la presencia de precipitados retroquer&#225;ticos podr&#237;an indicar la existencia de uve&#237;tis anteriores herp&#233;ticas antiguas&#46; Las formas de queratopat&#237;a herp&#233;tica m&#225;s comunes en estos pacientes son la epitelial&#44; fundamentalmente&#44; y la estromal&#46; La QN constituir&#237;a una complicaci&#243;n en la evoluci&#243;n de estas afectaciones corneales&#46; Existen formas <span class="elsevierStyleItalic">borderline</span> donde podr&#237;a persistir la infecci&#243;n activa en forma de diferentes formas de dendrita&#44; asociadas al componente neurotr&#243;fico&#44; que son de dif&#237;cil manejo terap&#233;utico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n ocular del VVZ difiere en algunos aspectos respecto al VHS&#46; El cuadro oft&#225;lmico producido por el VVZ se engloba dentro del &#171;herpes zoster oft&#225;lmico&#187; &#40;HZO&#41;&#44; definido por la afectaci&#243;n del dermatoma inervado por el nervio V1&#46; La afectaci&#243;n periocular del VVZ es probablemente el dato m&#225;s distintivo con respecto a la infecci&#243;n por el VHS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El signo cl&#237;nico caracter&#237;stico&#44; aunque infrecuente&#44; consistente en la aparici&#243;n de ves&#237;culas&#44; ulceraci&#243;n y eritema de la punta de la nariz &#40;signo de Hutchinson&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En las fases iniciales puede haber edema palpebral&#44; ves&#237;culas&#44; &#250;lceras y eritema cut&#225;neo adyacente al p&#225;rpado&#44; que pueden evolucionar hacia la cicatrizaci&#243;n con lagoftalmos en una fase cr&#243;nica&#46; La afectaci&#243;n ocular &#40;conjuntivitis&#44; queratitis&#44; iritis&#44; uve&#237;tis anterior o posterior&#44; neuritis &#243;ptica u oftalmoplej&#237;a&#41; ocurre en hasta el 65&#37; de los pacientes con HZO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La afectaci&#243;n corneal ocurre en hasta el 50&#37; de los pacientes y se caracteriza por una QPS difusa&#44; pseudodendritas epiteliales &#40;microdendritas&#44; sin apenas ramificaciones ni bulbos terminales&#41;&#44; en ocasiones con infiltrados estromales numulares superficiales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39&#44;40</span></a>&#46; En la fase cr&#243;nica puede haber queratopat&#237;a estromal intersticial y dep&#243;sitos lip&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;39</span></a>&#46; Como se ha se&#241;alado anteriormente&#44; la QN postherp&#233;tica es m&#225;s probable tras queratitis epiteliales por VVZ que por VHS&#44; si bien son m&#225;s prevalentes las segundas&#46; Un factor de riesgo claro para su desarrollo es la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La gravedad y la evoluci&#243;n de la QN postherp&#233;tica est&#225;n muy determinadas por el grado de hipoestesia&#44; siendo peor cuanto menor sea esta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; muchos pacientes desarrollan una neuralgia postherp&#233;tica a pesar de presentar hipoestesia o anestesia completa de la superficie ocular&#46; De hecho&#44; la afectaci&#243;n ocular es un factor de riesgo reconocido&#46; Otros predictores de neuralgia postherp&#233;tica son la intensidad del dolor cut&#225;neo inicial&#44; la extensi&#243;n del exantema y la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;42</span></a>&#46; A pesar de la destrucci&#243;n de los nervios corneales&#44; el VVZ puede modular tambi&#233;n los centros receptores del sistema nervioso central&#44; alterando el umbral del dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Est&#225; considerado la principal causa de dolor cr&#243;nico invalidante en pacientes ancianos y la principal complicaci&#243;n de la infecci&#243;n cut&#225;nea por el VVZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En octubre del 2017 la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> aprob&#243; el uso en Estados Unidos de una vacuna recombinante contra el virus de la varicela-zoster &#40;RZV<span class="elsevierStyleItalic">-Shingrix</span>&#174;&#41;&#44; indicada en pacientes inmunocompetentes mayores de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Dos ensayos cl&#237;nicos&#44; con una duraci&#243;n de 3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os uno y de 3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os otro&#44; mostraron su eficacia con una reducci&#243;n del riesgo de desarrollar herpes zoster del 97&#44;2 y del 89&#44;8&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Resulta m&#225;s prometedora que su predecesora &#40;ZVL-<span class="elsevierStyleItalic">Zostavax</span>&#174;&#41; para conseguir una inmunizaci&#243;n m&#225;s prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y ha demostrado ser m&#225;s coste-eficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Se han documentado casos de reactivaci&#243;n de queratitis y&#47;o uve&#237;tis por VVZ entre 2 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la vacunaci&#243;n con ZVL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">48-51</span></a>&#44; incluido un caso con perforaci&#243;n ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; y un caso de queratitis estromal tras RZV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> Aun as&#237;&#44; la Asociaci&#243;n Americana de Oftalmolog&#237;a &#40;AAO&#41; s&#237; recomienda administrar la vacuna aun habiendo padecido herpes zoster previamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> En pacientes que ya hayan padecido HZO&#44; aun siendo formas leves&#44; la indicaci&#243;n de la vacuna resulta controvertida&#46; La AAO recomienda administrar en estos casos aciclovir o valaciclovir oral&#44; y en casos de queratopat&#237;a estromal previa&#44; corticoides t&#243;picos&#44; durante 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la vacunaci&#243;n y junto con una estrecha vigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la QN postherp&#233;tica es eminentemente cl&#237;nico&#46; La presencia de los signos cl&#237;nicos en un paciente con antecedentes y&#47;o secuelas de queratitis herp&#233;ticas previas y con sensibilidad corneal disminuida es suficiente para hacer un diagn&#243;stico de certeza&#46; Las pruebas complementarias encaminadas a la detecci&#243;n del virus del herpes no son especialmente &#250;tiles en las QN&#44; dado que no se trata de una infecci&#243;n viral activa sino en una secuela de la misma&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial de una QN postherp&#233;tica puede ser complejo&#46; En un estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 puede semejar una queratoconjuntivitis <span class="elsevierStyleItalic">sicca</span> en un paciente con s&#237;ndrome de ojo seco sin componente neurotr&#243;fico&#46; En esta fase la falta de sensibilidad local es determinante para hacer el diagn&#243;stico&#44; adem&#225;s del cribado de otras causas de ojo seco&#44; como una disfunci&#243;n de las gl&#225;ndulas de Meibomio o s&#237;ntomas sist&#233;micos que puedan indican un s&#237;ndrome de Sj&#246;gren &#40;dolor articular&#44; inflamaci&#243;n de las gl&#225;ndulas salivales&#44; sequedad bucal&#44; erupciones cut&#225;neas&#44; sequedad vaginal&#44; tos seca persistente o fatiga prolongada&#41;&#46; Aun as&#237;&#44; la afectaci&#243;n neurotr&#243;fica de la c&#243;rnea puede producir cierto grado de sequedad ocular&#44; como se ha se&#241;alado antes&#44; y el ojo seco <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> es una condici&#243;n muy prevalente&#44; por lo que ambas enfermedades pueden encontrarse en un mismo paciente&#46; Ser&#237;a raro encontrar un ojo seco severo con componente neurotr&#243;fico sin defecto epitelial&#46; Adem&#225;s del ojo seco&#44; muchas de las causas que inducen alteraci&#243;n del trofismo epitelial corneal pueden explicar tambi&#233;n los hallazgos encontrados en esta fase&#44; como queratopat&#237;a por exposici&#243;n&#44; toxicidad t&#243;pica por f&#225;rmacos&#44; lesiones qu&#237;micas leves o abuso de lentes de contacto&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 la clave del diagn&#243;stico radica en el aspecto friable del epitelio y en la ausencia de un infiltrado inflamatorio estromal&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; en el que suele haber un defecto epitelial marcado y un infiltrado inflamatorio denso y <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal&#44; el diagn&#243;stico diferencial debe hacerse principalmente con &#250;lceras infecciosas&#44; tanto bacterianas o f&#250;ngicas como producidas por el propio virus del herpes&#46; Las &#250;lceras corneales autoinmunes suelen comenzar adyacentes al limbo&#44; y en ocasiones ya est&#225; diagnosticada la enfermedad sist&#233;mica desencadenante &#40;p&#46;ej&#46;&#44; una queratitis ulcerativa perif&#233;rica en un paciente con artritis reumatoide&#41;&#46; En una &#250;lcera bacteriana el s&#237;ntoma predominante ser&#225; el dolor&#44; adem&#225;s de una reacci&#243;n hiper&#233;mica conjuntival muy marcada&#46; Puede existir secreci&#243;n purulenta y el infiltrado suele ser de aspecto m&#225;s &#171;sucio&#187;&#44; denso&#44; gris&#225;ceo&#44; mejor delimitado y a menudo con abundante turbidez en la c&#225;mara anterior y&#47;o hipopion asociado&#46; Los factores de riesgo pueden superponerse con el de la QN&#44; como son la diabetes&#44; la cirug&#237;a corneal o la patolog&#237;a de superficie previa&#44; el tratamiento cr&#243;nico con corticoides y&#47;o los antibi&#243;ticos t&#243;picos y la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El uso de lentes de contacto&#44; una obstrucci&#243;n cr&#243;nica de la v&#237;a lagrimal o un estado de inmunosupresi&#243;n son factores de riesgo a&#241;adidos para infecci&#243;n corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La replicaci&#243;n activa del virus del herpes en el estroma produce un cuadro de queratitis necrosante&#44; muy infrecuente pero altamente lesivo&#46; Consiste en la aparici&#243;n de un infiltrado inflamatorio granular con opacidades estratificadas que&#44; al progresar&#44; tienden a confluir adquiriendo un aspecto blanquecino o amarillento&#46; El proceso consiste en una reacci&#243;n ant&#237;geno-anticuerpo localizada en el estroma y en una activaci&#243;n de colagenasas que degradan el tejido corneal&#46; Esta lesi&#243;n puede resultar indistinguible de un absceso infeccioso de cualquier origen&#44; salvo por su enorme agresividad y r&#225;pida evoluci&#243;n&#46; Los antecedentes del paciente y la carencia de dolor ayudan a realizar el diagn&#243;stico diferencial&#46; Aun as&#237;&#44; distinguir una QN postherp&#233;tica en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; muy avanzada&#44; de una queratitis necrosante puede llegar a ser muy dif&#237;cil solo desde el punto de vista cl&#237;nico&#46; El defecto epitelial&#44; junto con el <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal&#44; obligan a descartar una &#250;lcera infecciosa&#46; En este contexto es fundamental tomar muestras con is&#243;topos est&#233;riles para cultivo microbiol&#243;gico y pruebas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; que descarten una infecci&#243;n activa&#44; bien por bacterias o por el propio virus del herpes&#46; El cultivo tanto del VHS como del VVZ es laborioso&#44; lento y poco sensible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; La &#250;nica ventaja que aportar&#237;a ser&#237;a el del estudio de cepas patog&#233;nicas resistentes al tratamiento convencional con antivirales t&#243;picos&#46; La PCR en infecciones herp&#233;ticas estromales de aspecto necrosante cobra un inter&#233;s especial&#44; dado que la prueba es altamente sensible&#44; espec&#237;fica y&#44; sobre todo&#44; r&#225;pida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existen sistemas &#171;multiplex&#187; capaces de detectar infecciones m&#250;ltiples en casos t&#243;rpidos donde pueden coexistir el virus del herpes y otras bacterias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Hay disponibles m&#225;s pruebas de laboratorio&#44; como la citolog&#237;a de impresi&#243;n&#44; sistemas ELISA o de inmunofluorescencia indirecta&#44; pero con niveles de sensibilidad y especificidad muy por debajo de los de la PCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microscop&#237;a confocal &#40;MC&#41; es una t&#233;cnica de imagen no invasiva que permite realizar un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la c&#243;rnea&#46; En varios estudios se emplea para evaluar la densidad de la inervaci&#243;n corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;56&#44;57</span></a>&#46; Hamrah et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> detectaron&#44; en pacientes que hab&#237;an sufrido queratitis por VHS&#44; una correlaci&#243;n significativa y directa entre la reducci&#243;n de la densidad del plexo nervioso subasal y el grado de anestesia local&#46; En pacientes con QN&#44; un estudio evidenci&#243; una disminuci&#243;n de la densidad celular en el epitelio y en el endotelio corneal&#44; con aumento de queratocitos hiperreflectivos en el estroma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; los nervios corneales podr&#237;an estar involucrados tambi&#233;n en la funci&#243;n del endotelio corneal&#44; lo que contribuir&#237;a a explicar parcialmente el edema corneal en algunos estadios intermedios de QN&#44; si bien este est&#225; m&#225;s relacionado con la desepitelizaci&#243;n cr&#243;nica&#46; M&#225;s all&#225; de su inter&#233;s para la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la utilidad de la MC para el diagn&#243;stico diferencial cl&#237;nico de la QN es escasa&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomograf&#237;a de coherencia &#243;ptica de segmento anterior &#40;OCT-SA&#41; es otra t&#233;cnica no invasiva que permite monitorizar de una forma m&#225;s rigurosa a los pacientes durante su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Permite realizar mediciones manuales para cuantificar el grosor corneal sin tener que obtener las im&#225;genes mediante m&#233;todos de contacto&#44; como un paqu&#237;metro ultras&#243;nico&#46; Adem&#225;s&#44; permite seguir la cicatrizaci&#243;n del epitelio y del lecho estromal&#44; cuantificar la extensi&#243;n del infiltrado y observar la presencia de sinequias anteriores iridianas&#46; Su principal utilidad radica en la posibilidad de llevar a cabo todas estas evaluaciones cuando el paciente no es f&#225;cilmente explorable en la l&#225;mpara de hendidura&#44; presenta intensa fotofobia&#44; o bien una lente de contacto&#44; dep&#243;sitos c&#225;lcicos o lip&#237;dicos&#44; o incluso una membrana amni&#243;tica ya suturada que impide la visualizaci&#243;n del resto de las estructuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La topograf&#237;a corneal con discos de pl&#225;cido&#44; como el Pentacam&#44; permite tambi&#233;n la monitorizaci&#243;n del espesor corneal&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la QN debe estar basado en la gravedad del cuadro cl&#237;nico&#46; Para ello es muy adecuado utilizar los estadios de la clasificaci&#243;n cl&#237;nica de Mackie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Ninguno de los tratamientos actuales disponibles es espec&#237;fico o etiol&#243;gico del car&#225;cter neurotr&#243;fico de la enfermedad&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os han surgido nuevas terapias &#171;regenerativas&#187; que favorecen bien la reepitelizaci&#243;n&#44; bien la regeneraci&#243;n de las terminaciones nerviosas&#44; o bien ambas&#44; pero su eficacia a&#250;n debe ser demostrada en ensayos cl&#237;nicos&#46; La evoluci&#243;n del cuadro cl&#237;nico est&#225; determinada por el grado de cumplimiento del paciente&#46; Dado que existe hipoestesia o anestesia corneal&#44; muchos pacientes no perciben la necesidad clara de ser tratados y cumplen mal los tratamientos&#46; En las QN postherp&#233;ticas esto ocurre especialmente dado que el grado de hipoestesia corneal es muy severo y los pacientes suelen tener una edad avanzada&#46; De hecho&#44; la etiolog&#237;a herp&#233;tica ha sido descrita como factor de mal pron&#243;stico en QN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Otros factores de mal pron&#243;stico son el tama&#241;o y la profundidad de la ulceraci&#243;n&#44; as&#237; como la presencia de otras comorbilidades de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La efectividad de los <span class="elsevierStyleItalic">antivirales</span> es discutida en las QN postherp&#233;ticas&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad del tratamiento oral con aciclovir 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante al menos 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses qued&#243; patente en el <span class="elsevierStyleItalic">Herpetic Eye Disease Study</span> &#40;HEDS&#41; II para prevenir las recurrencias de enfermedad epitelial y estromal &#40;hasta un 50&#37; menos que el grupo placebo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En este ensayo cl&#237;nico solo se evalu&#243; el aciclovir como antiv&#237;rico oral ante queratopat&#237;as herp&#233;ticas epiteliales y estromales por VHS&#44; pero no por VVZ&#44; y en ning&#250;n caso ante QN&#46; Aun as&#237;&#44; como se ha comentado previamente&#44; la mayor&#237;a de los pacientes con QN postherp&#233;ticas presentan secuelas de brotes activos de enfermedad epitelial y estromal previa&#46; Por ello&#44; s&#237; es recomendable instaurar un tratamiento oral antiv&#237;rico profil&#225;ctico&#46; Las pautas m&#225;s extendidas son el aciclovir oral 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; valaciclovir oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o famciclovir oral 125-250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h ante brotes previos de queratopat&#237;a por VHS&#46; Si se trata de un VVZ&#44; la dosis recomendada se duplica&#46; Estudios recientes afirman que la biodisponibilidad del valaciclovir es mayor que la del aciclovir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La duraci&#243;n del tratamiento es discutida&#46; Es aconsejable tratar durante al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; pero muchos autores prefieren mantenerlo al menos un a&#241;o&#44; o incluso de forma indefinida&#46; Actualmente se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado con grupo control&#44; para determinar si la administraci&#243;n de valaciclovir oral previene las complicaciones de HZO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen cuadros mixtos en los que resulta dudosa la participaci&#243;n directa del virus del herpes en la inflamaci&#243;n corneal&#46; Por ejemplo&#44; la presencia de un defecto epitelial neurotr&#243;fico y un infiltrado inflamatorio adyacente a un &#225;rea leucomatosa y neovascularizada&#44; pero sin apenas adelgazamiento estromal&#44; en los que se dude con una forma disciforme autoinmune&#59; o un cuadro de <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal extenso con adelgazamiento estromal importante en el que se dude con una forma necrosante&#46; En estos casos es preferible tratar con dosis altas de antiv&#237;rico por v&#237;a oral &#40;aciclovir 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg hasta 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a o valaciclovir 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; en casos de VHS&#44; o bien aciclovir 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a o valaciclovir 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en casos de infecci&#243;n por VVZ&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antivirales t&#243;picos est&#225;n desaconsejados en QN &#40;aciclovir 3&#37; en pomada&#44; ganciclovir 0&#44;15&#37; en gel o trifluridina 1&#37; en gotas&#41; por su marcado car&#225;cter epiteliot&#243;xico y la ausencia de infecci&#243;n viral activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento m&#233;dico convencional</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de los tratamientos disponibles para la QN proviene de series de casos cl&#237;nicos&#44; muchas de ellas comparativas&#46; En la mayor&#237;a analizan pacientes con QN de diversas causas&#46; Como medidas generales se aconseja retirar todos los f&#225;rmacos t&#243;picos previos que pudieran ser epiteliot&#243;xicos&#44; y si fuera posible&#44; algunos f&#225;rmacos administrados por v&#237;a sist&#233;mica que tambi&#233;n pudieran agravar el cuadro&#44; como neurol&#233;pticos&#44; antipsic&#243;ticos o antihistam&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En todos los pacientes se debe prescribir una l&#225;grima artificial sin conservantes&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 de Mackie el objetivo es impedir la rotura completa del epitelio corneal&#46; Solo es aconsejable el tratamiento con l&#225;grima artificial y pomada lubricante&#44; sin conservantes&#44; nocturna&#46; Los pacientes con un ojo seco marcado&#44; trastornos limbares extensos&#44; degeneraciones lip&#237;dicas&#44; pannus corneal o neovascularizaci&#243;n presentan un peor pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 el objetivo es el cierre del defecto epitelial y la prevenci&#243;n de la inflamaci&#243;n y posterior <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal&#46; El tratamiento debe incluir&#44; adem&#225;s de lo anterior&#44; un <span class="elsevierStyleItalic">antibi&#243;tico t&#243;pico</span> para evitar sobreinfecciones por bacterias oportunistas de la superficie ocular&#46; Los m&#225;s empleados en nuestro medio son las tetraciclinas y las quinolonas&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">antiinflamatorios t&#243;picos</span> deben emplease con cautela&#46; Los no esteroideos &#40;AINE&#41; deben ser evitados&#44; ya que inhiben la reepitelizaci&#243;n&#44; favorecen el <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal y carecen de actividad antiinflamatoria suficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Los corticoides t&#243;picos presentan la principal ventaja de tener una gran potencia antiinflamatoria ante casos de edema corneal y&#47;o hiperemia conjuntival marcada&#44; o ante casos con mucha neovascularizaci&#243;n estromal&#46; En QN agudas con importante componente inflamatorio son esenciales para estabilizar el cuadro&#44; prevenir la perforaci&#243;n corneal y disminuir la fibrosis secundaria cr&#243;nica&#46; Sin embargo&#44; al igual que los AINE&#44; inhiben la reepitelizaci&#243;n&#44; activan las colagenasas corneales y pueden favorecer una eventual reactivaci&#243;n del virus del herpes&#46; Por ello se aconseja emplearlos durante cortos periodos de tiempo y siempre bajo estricta vigilancia&#46; Al tratarse de un problema de la superficie ocular&#44; los m&#225;s &#250;tiles en QN son aquellos con una baja penetraci&#243;n en el medio intraocular y con un bajo perfil de complicaciones a largo plazo &#40;catarata e hipertensi&#243;n ocular&#41;&#46; Estos son la fluorometolona 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; la rimexolona 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml y el loteprednol 0&#44;5&#37;&#46; Este &#250;ltimo no est&#225; comercializado en Espa&#241;a&#46; El m&#225;s empleado en nuestro medio es la fluorometolona&#46; Una alternativa&#44; comercializada recientemente es la hidrocortisona t&#243;pica a dosis de 3&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml y sin conservantes&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">lentes de contacto terap&#233;uticas</span> &#40;LDC-t&#41; pueden emplearse tambi&#233;n para favorecer la reepitelizaci&#243;n&#44; ya que impiden el roce mec&#225;nico del parpadeo y mantienen una pel&#237;cula lagrimal estable adyacente al epitelio&#46; Aun as&#237;&#44; pueden favorecer la infecci&#243;n en una superficie ocular que ya de por s&#237; est&#225; comprometida&#46; Su uso excesivo se ha asociado incluso a la aparici&#243;n de hipopion est&#233;ril<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">derivados hem&#225;ticos</span> que se han empleado en QN incluyen tanto el suero aut&#243;logo &#40;SA&#41; como diversos derivados plaquetarios&#46; Son productos obtenidos por centrifugaci&#243;n del plasma del propio paciente&#59; es decir&#44; son aut&#243;logos y&#44; por lo tanto&#44; no son alerg&#233;nicos ni t&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; La concentraci&#243;n de factores de crecimiento &#40;FC&#41; entre unos y otros var&#237;a en funci&#243;n de los diferentes estudios y los m&#233;todos empleados para su preparaci&#243;n y cuantificaci&#243;n&#46; En general&#44; los derivados de plaquetas son los derivados hem&#225;ticos con mayor concentraci&#243;n de FC&#46; Concretamente&#44; el derivado hem&#225;tico que m&#225;s FC aporta para la proliferaci&#243;n celular es el plasma rico en factores de crecimiento &#40;PRGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Las plaquetas suponen un gran reservorio de factores de crecimiento y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; presentando as&#237; un claro protagonismo en la reparaci&#243;n de los da&#241;os tisulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SA fue el primer derivado hem&#225;tico utilizado en patolog&#237;a corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Se ha empleado exitosamente en numerosas patolog&#237;as de superficie ocular&#44; como el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&#44; la queratopat&#237;a l&#237;mbica superior y las erosiones corneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; as&#237; como en la QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;69-74</span></a>&#46; El SA contiene las mismas propiedades fisicoqu&#237;micas&#44; la misma concentraci&#243;n proteica y muchos componentes naturales que la pel&#237;cula lagrimal normal&#44; como FC&#44; neuromediadores&#44; citocinas y vitaminas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;36</span></a>&#46; Varios estudios avalan sus efectos beneficiosos sobre la superficie ocular&#44; ya que promueve la proliferaci&#243;n&#44; la migraci&#243;n y la diferenciaci&#243;n del epitelio conjuntival y corneal y&#44; por lo tanto&#44; la curaci&#243;n de defectos epiteliales persistentes &#40;DEP&#41; en pacientes con QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#46; Matsumoto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> describieron un cierre completo del DEP en 14 ojos con QN tratados SA&#44; con una mejor&#237;a de la sensibilidad corneal en el 64&#44;2&#37; de los casos&#46; Jeng y Dupps<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> publicaron una serie de 25 ojos de 25 pacientes con QN&#44; en su mayor&#237;a de etiolog&#237;a herp&#233;tica &#40;44&#37;&#41;&#44; tratados con SA al 50&#37; cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En 23 de los 25 ojos se cerr&#243; el DEP por completo en una media de 22&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; En un estudio longitudinal en el que se monitoriz&#243; a los pacientes con MC se detect&#243; una mejor&#237;a de la morfolog&#237;a del nervio corneal &#40;aumento del n&#250;mero&#44; longitud&#44; ancho y densidad&#41; tras el inicio del SA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun as&#237;&#44; el tratamiento con SA parece ser insuficiente para conseguir la regeneraci&#243;n completa del epitelio corneal en QN avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;36&#44;69</span></a>&#46; Guadilla et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> describieron la efectividad del SA en 22 pacientes con QN en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; pero insuficiente para tratar QN en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46; Los autores de este estudio propusieron el PRGF o el suero alog&#233;nico de cord&#243;n umbilical &#40;SACU&#41; como medidas m&#225;s eficaces en QN tan avanzadas&#44; debido a su mayor efecto sobre la proliferaci&#243;n celular&#44; m&#225;s que en la diferenciaci&#243;n y migraci&#243;n de los queratocitos&#46; De este modo se conseguir&#237;a una mayor recuperaci&#243;n de tejido ante un proceso de queratolisis&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SA tambi&#233;n presenta algunas limitaciones&#46; Se realiza de forma individualizada en cada hospital sin medidas claramente regulatorias&#44; con rangos de diluci&#243;n variables entre centros&#46; Lo m&#225;s aceptado es una diluci&#243;n al 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Aparte de sus componentes beneficiosos ya descritos&#44; contiene agentes proinflamatorios como metaloproteinasas e hidrolasas &#225;cidas que derivan de la desgranulaci&#243;n de leucocitos&#44; que puede perjudicar el proceso de reparaci&#243;n corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; est&#225; contraindicado en pacientes con enfermedades infecciosas transmisibles&#44; como el VIH&#44; el VHC y el VHB&#44; y en ciertas discrasias sangu&#237;neas&#46; Por ello&#44; se empezaron a emplear sueros heter&#243;logos de donantes sanos&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El suero alog&#233;nico de cord&#243;n umbilical &#40;SACU&#41; constituye una alternativa eficaz y ha sido empleado por varios autores&#46; Algunos estudios demuestran una mayor concentraci&#243;n de factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#44; IGF&#44; factor de crecimiento transformante beta y factor de crecimiento vascular endotelial comparado con el SA de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">78-80</span></a>&#46; Yoon et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> evaluaron su utilidad en 28 pacientes con QN resistente a tratamiento con SA&#46; Describieron una reepitelizaci&#243;n completa en todos ellos sin efectos adversos&#46; En un estudio prospectivo en el que se incluyeron 20 pacientes con patolog&#237;a de superficie ocular tratados con SACU se describi&#243; mejor&#237;a de los s&#237;ntomas y mejor&#237;a de la morfolog&#237;a de los nervios corneales&#44; evaluados con MC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Se est&#225;n realizando actualmente dos ensayos cl&#237;nicos que comparan el SACU con el PRGF &#40;NCT02707120&#44; NCT03084861&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PRGF consiste en un derivado centrifugado del plasma del paciente&#44; rico en plaquetas&#46; Concentrando las plaquetas y evitando la inclusi&#243;n de leucocitos en el preparado se consigue una mayor concentraci&#243;n de EGF&#44; de factor de crecimiento fibrobl&#225;stico &#40;FGF&#41; y&#44; evidentemente&#44; de factor de crecimiento plaquetario &#40;PDGF&#41;&#46; Se ha empleado en multitud de patolog&#237;as de superficie&#44; como el ojo seco&#44; DEP&#44; causticaciones&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46; En QN tambi&#233;n ha demostrado ser efectivo&#44; incluso en pacientes en los que el SA no hab&#237;a sido eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Un estudio reciente compar&#243; los resultados biol&#243;gicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre queratocitos estromales y fibroblastos conjuntivales de gotas de SA y PRGF&#44; adem&#225;s de los niveles de FC de ambos derivados hem&#225;ticos&#44; extra&#237;dos en poblaci&#243;n sana&#46; En el PRGF los niveles de todos los FC fueron mayores&#46; Se observ&#243;&#44; adem&#225;s&#44; que el PRGF produce menor estimulaci&#243;n del factor inductor de la diferenciaci&#243;n de miofibroblastos &#40;TGF-b1&#41; y por lo tanto podr&#237;a inducir una regeneraci&#243;n corneal sin menor fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estadios avanzados de la QN&#44; con activaci&#243;n de las enzimas l&#237;ticas estromales y adelgazamiento corneal&#44; es fundamental instaurar un tratamiento con <span class="elsevierStyleItalic">antiproteol&#237;ticos</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">84-86</span></a>&#46; Los m&#225;s empleados han sido las tetraciclinas orales&#44; la N-acetilciste&#237;na y la medroxiprogesterona t&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La pauta m&#225;s extendida es la de doxiciclina 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante al menos 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento quir&#250;rgico</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El planteamiento de una intervenci&#243;n quir&#250;rgica debe realizarse en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 que no mejoran tras tratamiento m&#233;dico&#46; Si subyace un gran componente inflamatorio &#40;infiltrado corneal&#44; <span class="elsevierStyleItalic">melting</span>&#44; neovascularizaci&#243;n&#44; hiperemia conjuntival&#41; conviene estabilizar el cuadro primero con las medidas previas descritas y&#44; despu&#233;s&#44; plantear una cirug&#237;a&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a probablemente m&#225;s realizada en el mundo sea la <span class="elsevierStyleItalic">blefarorrafia temporal</span>&#44; dada su sencillez y eficacia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Consiste en una sutura con material no reabsorbible del borde libre palpebral desde el tercio medio&#44; dejando una hendidura medial para que el paciente pueda continuar con la instilaci&#243;n de los colirios y el oftalm&#243;logo pueda monitorizar el estado de la c&#243;rnea&#46; La cirug&#237;a protege del roce mec&#225;nico del p&#225;rpado y evita la evaporaci&#243;n de la l&#225;grima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Al cabo de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas se libera la sutura y el paciente recupera el parpadeo y la est&#233;tica normal&#46; En casos m&#225;s t&#243;rpidos puede optarse por la <span class="elsevierStyleItalic">tarsorrafia permanente</span>&#44; aunque el resultado est&#233;tico final puede ser una limitaci&#243;n importante&#46; Otra medida alternativa que emula la blefarorrafia es la inyecci&#243;n de toxina botul&#237;nica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el elevador del p&#225;rpado superior para inducir una ptosis que proteja la c&#243;rnea&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">flap conjuntival de Gundersen</span> es una t&#233;cnica cl&#225;sica descrita para perforaciones oculares y DEP de diversa &#237;ndole<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Al igual que la tarsorrafia&#44; presenta el inconveniente del defecto est&#233;tico y su car&#225;cter dif&#237;cilmente reversible&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">trasplante de membrana amni&#243;tica</span> &#40;TMA&#41; consiste en la sutura de una membrana fina avascular que aporta FC y&#44; por lo tanto&#44; favorece la regeneraci&#243;n y la adhesi&#243;n epitelial al estroma&#46; Puede emplearse para &#171;rellenar&#187; defectos tisulares marcados ante perforaciones inminentes&#44; como &#171;injerto&#187; o &#171;soporte&#187; &#40;habitualmente con el epitelio hacia abajo&#41; para que la reepitelizaci&#243;n se produzca sobre la membrana&#44; o como &#171;parche&#187; o &#171;recubrimiento&#187; &#40;habitualmente con el epitelio hacia arriba&#41; como medida protectora para evitar roce palpebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Ante DEP profundos y extensos pueden combinarse las diferentes modalidades realizando un trasplante &#171;multicapa&#187; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Turkoglu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> realizaron un estudio retrospectivo y comparativo entre TMA &#171;multicapa&#187; y la instilaci&#243;n de SA en 40 pacientes con QN de diversa &#237;ndole&#46; Concluyeron que ambos tratamientos fueron eficaces en el cierre de los DEP&#44; pero la TMA &#171;multicapa&#187; fue m&#225;s eficaz para tratar las &#250;lceras producidas por el VHS&#46; Khokhar et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> describieron en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado con 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que tanto un tratamiento convencional con LDC-t y blefarorrafia&#44; como un TMA&#44; son tratamientos eficaces para &#250;lceras refractarias a tratamiento m&#233;dico&#46; Los autores sugieren combinar ambas t&#233;cnicas &#40;TMA y blefarorrafia&#41; en QN con importante p&#233;rdida de tejido&#46; Ortu&#241;o-Prado y Alio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> propusieron&#44; en un estudio no comparativo&#44; la sutura de un Tutopatch&#174; &#40;una membrana biol&#243;gica de colageno tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I&#41; junto con el tratamiento postoperatorio de PRGF como alternativa al TMA&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todas estas medidas&#44; la QN tiene un marcado car&#225;cter progresivo y es com&#250;n la resistencia a los tratamientos explicados&#46; La degradaci&#243;n del tejido corneal por las colagenasas puede llegar a producir un descemetocele o una perforaci&#243;n corneal&#46; Si la situaci&#243;n es de descemetocele sin perforaci&#243;n ocular&#44; la elecci&#243;n quir&#250;rgica para muchos autores es la <span class="elsevierStyleItalic">queratoplastia lamelar profunda</span> con disecci&#243;n predescem&#233;tica con viscoel&#225;stico&#44; aposicionando un bot&#243;n corneal completo&#44; denudado de la membrana de Descemet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;89</span></a>&#44; o bien el lent&#237;culo sobrante de una queratoplastia lamelar endotelial previa &#40;DSAEK&#41;&#46; Esta soluci&#243;n presenta menos complicaciones que una <span class="elsevierStyleItalic">queratoplastia penetrante</span> &#40;QP&#41; en caliente&#46; Adem&#225;s&#44; ante recurrencias herp&#233;ticas o problemas neurotr&#243;ficos en el postoperatorio resulta m&#225;s sencillo recambiar el bot&#243;n corneal que realizar una nueva QP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Si la perforaci&#243;n es peque&#241;a &#40;menor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; se puede optar por aplicar cianoacrilato &#40;pegamento biol&#243;gico&#41; y una TMA multicapa con &#171;relleno&#187; del tejido perforado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Ante perforaciones m&#225;s grandes&#44; la &#250;nica opci&#243;n viable es una QP &#171;en caliente&#187;&#46; Dado el car&#225;cter neurotr&#243;fico de la lesi&#243;n&#44; es conveniente asociar tambi&#233;n en este procedimiento un TMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; en estos casos el pron&#243;stico de supervivencia del injerto es bastante pobre&#44; dada la inflamaci&#243;n subyacente en el momento de la cirug&#237;a y la etiolog&#237;a herp&#233;tica de base<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;90</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante QN postherp&#233;ticas ya resueltas&#44; con DEP cerrados&#44; es com&#250;n la secuela de intensa cicatrizaci&#243;n y&#47;o neovascularizaci&#243;n estromal&#46; En estos casos puede plantearse una queratoplastia &#171;en fr&#237;o&#187; con finalidad &#243;ptica&#46; Aun as&#237;&#44; los resultados tambi&#233;n son bastante desfavorables&#46; En cualquier caso&#44; y ante cualquier tipo de queratoplastia&#44; es obligado pautar un tratamiento profil&#225;ctico con antivirales orales durante 6-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Las pautas m&#225;s extendidas son aciclovir 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; valaciclovir 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o famciclovir 125-250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en casos de infecci&#243;n por VHS&#44; o el doble de dosis si se trata de un VVZ&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapias regenerativas</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La QN tradicionalmente se ha considerado una enfermedad hu&#233;rfana&#44; es decir&#44; que carece de un tratamiento espec&#237;fico&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os han surgido nuevos tratamientos que tienen un denominador com&#250;n de &#171;agentes regeneradores&#187;&#44; ya que son capaces de estimular la regeneraci&#243;n del epitelio y los nervios corneales&#46; La evidencia cient&#237;fica mayormente disponible se basa en series de casos con buenos resultados&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">neurotizaci&#243;n corneal</span> es una t&#233;cnica quir&#250;rgica muy novedosa descrita recientemente&#46; Puede realizarse de dos maneras&#58; una t&#233;cnica &#171;directa&#187; desde el nervio supraorbitario o supratroclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a> y otra &#171;indirecta&#187;&#44; a partir de un injerto del nervio sural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Terzis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> describieron una t&#233;cnica en la cual suturaban los nervios supraorbitario y supratroclear contralaterales al limbo esclerocorneal&#44; accediendo a los mismos a trav&#233;s de una incisi&#243;n coronal en la frente y reconduci&#233;ndolos a trav&#233;s del puente de la nariz&#46; Realizaron esta t&#233;cnica en 6 pacientes con par&#225;lisis facial y anestesia corneal&#44; y en todos ellos hubo una mejor&#237;a de la sensibilidad&#46; Jacinto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> realizaron la misma t&#233;cnica&#44; pero a trav&#233;s de una incisi&#243;n frontal m&#225;s peque&#241;a empleando el nervio supraorbitario ipsilateral&#44; con resultados tambi&#233;n satisfactorios&#46; Indudablemente&#44; se trata de t&#233;cnicas agresivas que requieren la participaci&#243;n de un cirujano oculopl&#225;stico&#46; Elbaz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a> describieron una t&#233;cnica indirecta en la cual anastomosan el nervio sural al supraorbitario y al limbo escerocorneal&#44; emple&#225;ndolo de puente entre ambas estructuras&#46; Realizan este procedimiento tunelizando el nervio a trav&#233;s de una incisi&#243;n en el p&#225;rpado superior&#44; de tal modo que evitan incisiones grandes coronales&#46; Se trata de una t&#233;cnica mucho m&#225;s laboriosa&#46; Los autores recomiendan realizar&#44; en el mismo procedimiento&#44; un TMA o una blefarorrafia&#46; Las ramas terminales del nervio trig&#233;mino tardan entre 3 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en puentear el nervio sural y llegar hasta el limbo&#44; por lo que es el tiempo medio de recuperaci&#243;n de la sensibilidad corneal&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente se ha descrito una t&#233;cnica endosc&#243;pica en cad&#225;ver en la que los autores consiguen canalizar el nervio supraorbitario a trav&#233;s de una m&#237;nima incisi&#243;n frontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Los autores describen como potenciales ventajas una disminuci&#243;n del tiempo operatorio y de cicatrizaci&#243;n&#44; menor p&#233;rdida de sangre y menor riesgo de lesi&#243;n del nervio facial&#46; Actualmente se est&#225; llevando a cabo un estudio piloto con esta t&#233;cnica en pacientes con QN en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#40;NCT03037450&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos muy avanzados&#44; en los que la recuperaci&#243;n de la sensibilidad y&#47;o de la agudeza visual no es posible&#44; con grandes &#225;reas de neovascularizaci&#243;n que contraindiquen una queratoplastia&#44; cabe la posibilidad de implantar una queratopr&#243;tesis&#46; Pavan-Langston y Dohlman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a> publicaron un caso de QN por VVZ con sobreinfecci&#243;n f&#250;ngica y bacteriana&#46; Consiguieron restaurar la integridad anat&#243;mica de la superficie ocular y una mejor&#237;a en la agudeza visual desde percepci&#243;n de luz hasta 20&#47;60 en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">nicergolina</span> es un derivado ergol&#237;nico que se ha empleado para tratar el deterioro cognitivo vascular y degenerativo&#44; como el Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; Aumenta la producci&#243;n de diferentes neurop&#233;ptidos&#44; como el NGF&#46; Dos estudios demostraron un aumento de los niveles de NGF en el tejido corneal&#44; un aumento de la sensibilidad corneal y regeneraci&#243;n del epitelio en ratas de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; En humanos&#44; Lee y Kim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a> evaluaron el tratamiento oral de nicergolina administrada por v&#237;a oral 2 veces al d&#237;a durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas en 27 ojos de 23 pacientes con DEP por QN&#46; A los 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de seguimiento documentaron una mejor&#237;a de la agudeza visual y de la sensibilidad corneal&#46; Documentaron un aumento de los niveles de NGF en la l&#225;grima&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">timosina beta-4</span> es una prote&#237;na intracelular de 43 amino&#225;cidos producida sint&#233;ticamente a partir de la mol&#233;cula secuestradora de actina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&#44; cuyas funciones son la curaci&#243;n de heridas&#44; la supresi&#243;n de la inflamaci&#243;n y la apoptosis&#44; promover el crecimiento axonal y la sinaptog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Se ha empleado por v&#237;a t&#243;pica en una serie de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con QN&#46; Al mes de seguimiento&#44; todos los DEP cicatrizaron&#46; Los autores concluyeron que se trataba de un tratamiento potencial para esta patolog&#237;a&#44; pero no se han puesto en marcha m&#225;s estudios&#46; Actualmente se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico para evaluar la seguridad y la eficacia de la timosina beta-4 en pacientes con QN &#40;NCT02600429&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">factor de crecimiento neural</span> &#40;NGF&#41; es una neurotrofina cuya administraci&#243;n t&#243;pica ha supuesto el tratamiento m&#225;s prometedor de la QN&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han mostrado su capacidad para mejorar la funci&#243;n lagrimal y nerviosa y estimular la regeneraci&#243;n y la supervivencia tanto del epitelio corneal como de los nervios sensoriales da&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;18&#44;102</span></a>&#46; Estudios cl&#237;nicos en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 demuestran que es efectivo&#46; En un ensayo cl&#237;nico abierto no controlado con 55 pacientes se describi&#243; una curaci&#243;n completa del DEP en el 100&#37; de los pacientes&#44; con un tiempo de tratamiento de entre 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes se produjo una mejor&#237;a de la agudeza visual y de la sensibilidad corneal&#44; una restauraci&#243;n de la integridad anat&#243;mica y una disminuci&#243;n de la cicatrizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente se ha investigado la seguridad de un NGF recombinante humano &#40;rhNGF&#41; para su administraci&#243;n t&#243;pica en la cl&#237;nica&#44; en un ensayo cl&#237;nico fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 con 74 voluntarios sanos&#46; Ya est&#225; comercializado &#40;Cenegermin&#174;&#41; y los autores afirman que el rhNGF es seguro&#44; sin reacciones adversas en ninguno de los participantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; Actualmente se est&#225; desarrollando un ensayo cl&#237;nico en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 en proceso para ver la seguridad y la eficacia con dos formulaciones diferentes &#40;NCT02227147&#44; NCT01756456&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;58&#44;104</span></a>&#46; La Uni&#243;n Europea aprob&#243; en julio de 2017 el uso de un rhNGF &#40;Cenegermin&#174;&#41; para la QN&#44; aunque a&#250;n no est&#225; comercializado en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">sustancia P</span> &#40;SP&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">factor de crecimiento similar a la insulina</span> &#40;IGF-1&#41; estimulan de un modo sin&#233;rgico la proliferaci&#243;n y la migraci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales corneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">105-107</span></a>&#46; Los dos estudios cl&#237;nicos m&#225;s recientes y de mayor tama&#241;o muestral constan de 25 y 11 pacientes&#44; respectivamente&#46; En el primero se observ&#243; una curaci&#243;n completa de los defectos epiteliales en el 73&#37; de los pacientes durante un periodo de tratamiento de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas<span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; En el segundo se logr&#243; un recubrimiento epitelial completo en el 89&#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">factor de crecimiento epid&#233;rmico</span> &#40;EGF&#41; es otro FC que ha sido empleado satisfactoriamente en humanos pero con resultados contradictorios en algunos ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;109&#44;110</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; cabe se&#241;alar el papel del <span class="elsevierStyleItalic">polisulfato de carboximetilglucosa</span> &#40;Cacicol&#174;&#41;&#44; un <span class="elsevierStyleItalic">agente regenerador de la matriz&#46;</span> Se trata de un compuesto sin conservantes &#40;en unidosis&#41;&#44; an&#225;logo del hepar&#225;n sulfato&#44; un polisac&#225;rido que participa en la regeneraci&#243;n del tejido corneal&#46; De todos los tratamientos regenerativos descritos&#44; es el &#250;nico actualmente disponible a nivel comercial en Espa&#241;a&#46; La caja contiene 5 envases unidosis de 0&#44;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46; La forma m&#225;s habitual de prescripci&#243;n consiste en la aplicaci&#243;n de una gota cada 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#46; Posteriormente puede emplearse cada 48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Muchos estudios de series de casos con &#250;lceras corneales resistentes al tratamiento convencional &#40;lubricantes sin conservantes&#44; anticolagenol&#237;ticos&#44; antibi&#243;ticos t&#243;picos o LDC-t&#41; describen una respuesta positiva al tratamiento con Cacicol&#174;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">111-116</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; son pocos los estudios que incluyen exclusivamente pacientes con QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span></a>&#46; Aifa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a> publicaron un ensayo cl&#237;nico&#44; unic&#233;ntrico&#44; no controlado&#44; en 11 pacientes con QN graves resistentes al tratamiento convencional&#46; En el 72&#44;7&#37; &#40;8&#41; de los pacientes se consigui&#243; una reepitelizaci&#243;n completa del DEP en un plazo medio de 8&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; sin efectos adversos locales o sist&#233;micos&#46; Sin embargo&#44; en un estudio posterior prospectivo de 6 pacientes con QN solo se consigui&#243; una reepitelizaci&#243;n completa con Cacicol&#174; en dos de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Se est&#225; llevando a cabo actualmente un ensayo cl&#237;nico en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#40;NCT01794312&#41;&#46; Recientemente se ha publicado un caso cl&#237;nico con QN estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 en el que se describe la eficacia de la combinaci&#243;n de SACU con Cacicol&#174; por su posible efecto sin&#233;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hubo ayuda financiera para la elaboraci&#243;n de este manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses en la elaboraci&#243;n de este manuscrito&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2019.01.002

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