Comunicación corta
Necrosis retiniana como manifestación de aspergilosis invasiva en un paciente tratado con ruxolitinib
Invasive aspergillosis manifesting as retinal necrosis in a patient treated with ruxolitinib
A. Moruno-Rodrígueza,
, J.L. Sánchez-Vicenteb, T. Rueda-Ruedac, B. Lechón-Caballeroc, A. Muñoz-Moralesd, F. López-Herreroe
Autor para correspondencia
a Sección de Uveítis, Departamento de Oftalmología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Sección de Retina Quirúrgica, Departamento de Oftalmología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
c Sección General, Departamento de Oftalmología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
d Sección de Córnea, Departamento de Oftalmología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
e Sección de Retina Médica, Departamento de Oftalmología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
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Corte axial de TC a nivel del párpado superior donde se observa edematización de tejidos blandos periorbitarios de predominio preseptal. B. Corte axial de TC al nivel de párpado inferior que demuestra edematización de tejidos bandos periorbitarios a nivel preseptal. C. Corte coronal de TC que muestra edematización de tejidos blandos periorbitarios en canto externo y mejilla derecha. D. Fotografía de párpados del ojo derecho mostrando placas de necrosis fibrinoide en ambos párpados. E. Aspecto tras desbridamiento quirúrgico de las zonas de necrosis fibrinoide y mechado con tul de betadine. (Los autores cuentan con el consentimiento informado de la paciente para la publicación de las imágenes que ilustran este artículo.)</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "I.A. Placinta, E. España-Gregori, A. Rodrigo-Hernández, C. Martínez-Rubio, J. Safont-Albert, M.Á. Bort-Martí" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "I.A." 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B) Ojo izquierdo afectado con necrosis retiniana en el cuadrante nasal inferior, asociada a hemorragias y constricción focal de las arterias retinianas. C y D) Intensa oclusión arterial en la angiofluoresceingrafía.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aspergilosis invasiva (AI) constituye una infección oportunista grave que afecta típicamente a pacientes inmunodeprimidos. Entre los factores de riesgo clásicos se incluyen la neutropenia crónica, los trasplantes de células madre hematopoyéticas, los trasplantes de órganos sólidos, el tratamiento prolongado con altas dosis de corticoides, los tumores hematológicos, la quimioterapia citotóxica, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y la enfermedad granulomatosa crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se ha producido un importante aumento de la población de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> como consecuencia del uso de nuevos fármacos y estrategias de tratamiento, y del aumento de enfermedades crónicas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mortalidad de la AI depende de la forma clínica y del tipo de huésped, pero suele ser superior al 50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ruxolitinib (Jakavi®, Novartis Farmacéutica, Núremberg, Alemania) es un inhibidor selectivo Janus quinasa (JAK 1 y 2) aprobado recientemente para el tratamiento de las enfermedades mieloproliferativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han publicado varios casos de infecciones oportunistas en pacientes tratados con ruxolitinib, existiendo una evidencia cada vez mayor de que podría ejercer un efecto inmunosupresor, reduciendo el control sobre infecciones latentes y aumentando el riesgo de reactivación de infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta el caso de un varón de 30 años de edad con leucemia mieloblástica aguda y síndrome mielodisplásico secundario que desarrolló una enfermedad injerto contra huésped, tratado con ruxolitinib. El paciente desarrolló una AI con afectación cerebral y ocular en forma de una necrosis retiniana fulminante.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caso clínico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un varón de 30 años de edad con leucemia mieloblástica aguda en remisión completa con enfermedad mínima residual negativa y síndrome mielodisplásico secundario. En julio de 2017 (3 meses antes de su ingreso) desarrolló una enfermedad injerto contra huésped cutánea y digestiva en tratamiento de segunda línea con ruxolitinib desde el 1 de agosto de 2017 (tacrolimus/ruxolitinib/budesonida/prednisona/células mesenquimales).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de este tratamiento, el paciente recibía loperamida hidrocloruro (Fortasec®), trimetoprima sulfametoxazol (Cotrimoxazol®) (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, lunes, miércoles y viernes), posaconazol 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, omeprazol 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día e insulina.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ingresa el 6 de octubre de 2017 por neumonía bilateral de etiología mixta por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> (aislada en hemocultivos y esputos) y <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> sp. (aislamiento en cultivos y AGA positivos), tratada con cefepima y ciprofloxacino (a partir del antibiograma). El paciente recibió además anfotericina B.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el cuarto día de ingreso, el paciente consulta por pérdida del campo visual temporal del ojo izquierdo. En el fondo de ojo se observó un edema blanquecino de aspecto homogéneo, periarterial, que se extendía desde el disco óptico hacia la periferia nasal-inferior. Además, se observaban numerosas hemorragias en llama y arterias filiformes con constricciones focales. No existía afectación macular ni vitritis. El ojo derecho era normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Ante la sospecha de una retinitis viral herpética (se trataba de un paciente con bajo riesgo para citomegalovirus, que además nunca había replicado) se añadió aciclovir intravenoso, iniciando estudio del cuadro mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de herpes simple, herpes zóster, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus, resultando todos ellos negativos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la angiografía fluoresceínica (AGF) realizada al día siguiente se observó una intensa isquemia que afectaba principalmente a la retina nasal e inferior con hemorragias intrarretinianas asociadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la semana de la primera exploración (día 11 de ingreso) se observó una extensión del área de isquemia con afectación de la papila y de la mácula central, sin detectar vitritis mediante oftalmoscopia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). No existía afectación del ojo derecho. En la tomografía de coherencia óptica (OCT) se observó afectación de las capas internas de la retina, presencia de hipopion subretiniano y de células en el vítreo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Ante la falta de respuesta al tratamiento sistémico, se inició tratamiento intravítreo con ganciclovir, foscarnet y anfotericina B. Se tomaron muestras de humor acuoso mediante aspiración y de vítreo mediante vitrectomía para PCR y cultivos, que resultaron negativas para herpes simple, herpes zóster, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus.</span></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la resonancia magnética (RM) cerebral se detectaron lesiones isquémicas focales en distintas fases de evolución, de localización subcortical en ambos hemisferios cerebrales, de predominio parietal. Algunas de las lesiones presentaban una transformación hemorrágica cortical, lo que evidenciaba una probable embolia séptica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). El estudio microbiológico del líquido cefalorraquídeo obtenido mediante punción lumbar resultó negativo.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del tratamiento, el cuadro oftalmológico empeoró, produciéndose la afectación del polo posterior y de los 4 cuadrantes retinianos, respetando algunas zonas aisladas en la periferia (día 20 de ingreso).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un nuevo cultivo de esputo se detectó <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus niger</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus flavus.</span></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la falta de un diagnóstico seguro de la afectación ocular se realizó una vitrectomía diagnóstica con biopsia retiniana (día 24 de ingreso), que confirmó la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> en la retina. Se decidió entonces asociar voriconazol sistémico e intravítreo.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una semana después de la vitrectomía (día 31 de ingreso), el paciente presentó un hematoma agudo lobar frontoparietal extenso sin justificación analítica y, por tanto, con una probable relación con la infección fúngica sistémica. A pesar de realizar una evacuación quirúrgica se produjeron resangrados. En la tomografia axial computerizada (TC) se observaron nuevas lesiones isquémicas con efecto de masa y herniación subfalcina. El paciente falleció a los 2 días del proceso hemorrágico cerebral.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusión</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ruxolitinib es un inhibidor oral de JAK1 y JAK2 aprobado para el tratamiento de la mielofibrosis de alto y medio riesgo y de la policitemia de alto riesgo. La asociación entre el empleo de ruxolitinib y el riesgo de infecciones podría explicarse por varios mecanismos patofisiológicos. Por un lado, interfiere con la señalización de citocinas y factores de crecimiento que participan en los mecanismos inmunológicos, y además, disminuye los niveles de citocinas proinflamatorias de pacientes con mielofibrosis. Por otra parte, interfiere con la regulación de las células T y altera la función de las células dendríticas, alterando la activación de los CD4+ y CD8+. Asimismo, inhibe la función de las células <span class="elsevierStyleItalic">natural killers</span> en pacientes con neoplasias mieloproliferativas Philadelphia negativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores han hablado de una menor eficacia de los fármacos antiinfecciosos en pacientes tratados con ruxolitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se está produciendo un aumento en la comunicación de infecciones oportunistas, incluyendo micosis, en pacientes tratados con fármacos que interfieren con las vías de señalización del sistema inmune, como BTK, JAK/STAT y P13K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas clínicas locales más frecuentes de AI tienen lugar en los pulmones y los senos paranasales. En caso de diseminación vascular puede afectar a piel, sistema nervioso central, ojos, hígado y otras estructuras. La mortalidad en caso de afectación del sistema nervioso central es superior al 80%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras revisar la literatura y salvo error, nuestro caso constituye el primero descrito de necrosis retiniana por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> en pacientes tratados con ruxolitinib. El cuadro presentó una evolución fulminante con una rápida extensión de la necrosis a pesar del tratamiento sistémico e intravítreo, y del tratamiento profiláctico con posaconazol. Ello nos hace pensar que el tratamiento con ruxolitinib podría afectar a la eficacia de los fármacos antiinfecciosos.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La intensa isquemia del cuadro y la alteración de la perfusión arterial demostrada mediante la AGF evidencia la extensión vía hematógena del hongo. Otra característica propia de la infección fue la presencia de hipopion subretiniano, observado en la OCT y cuando se realizó la biopsia retiniana, con abundante contenido inflamatorio en el espacio subretiniano. Fue la biopsia retiniana la que proporcionó el diagnóstico de confirmación, ya que tanto los cultivos como la PCR en los humores acuoso y vítreo fueron negativos.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además del cuadro ocular, el paciente presentó afectación del sistema nervioso central, donde se produjeron émbolos sépticos que produjeron las hemorragias causantes de la muerte del enfermo.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha producido un aumento de las publicaciones de infecciones fúngicas en pacientes con cánceres hematológicos considerados como de bajo riesgo para este tipo de infecciones, pero que estaban siendo tratados con inhibidores JAK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6–9</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, se debería considerar la posibilidad de este tipo de infecciones en estos pacientes, empleando métodos diagnósticos invasivos como la biopsia retiniana e iniciando tratamientos precoces e intensivos, dada la posibilidad de una evolución fulminante, con gravísimas consecuencias. Asimismo, deberían realizarse tratamientos profilácticos eficaces que impidieran su aparición. Otra cuestión sería la posibilidad de suspensión de estos fármacos si el cuadro clínico de base lo permitiera.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1656042" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1471911" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1656041" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1471910" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-10-15" "fechaAceptado" => "2018-12-15" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1471911" "palabras" => array:6 [ 0 => "<span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>" 1 => "Necrosis retiniana" 2 => "Ruxolitinib" 3 => "Enfermedad injerto contra huésped" 4 => "Leucemia mieloblástica aguda" 5 => "Síndrome mielodisplásico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1471910" "palabras" => array:6 [ 0 => "<span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>" 1 => "Retinal necrosis" 2 => "Ruxolitinib" 3 => "Graft-versus-host disease" 4 => "Acute myeloblastic leukaemia" 5 => "Myelodysplastic syndrome" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Varón de 30 años de edad con leucemia mieloblástica aguda y síndrome mielodisplásico secundario que desarrolló una enfermedad injerto contra huésped. El paciente fue tratado con ruxolitinib, un inhibidor de la Janus quinasa. A los 3 meses de haber iniciado el tratamiento se produjo una necrosis retiniana por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus,</span> sin respuesta al tratamiento.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El tratamiento con inhibidores de la Janus quinasa favorecería un aumento en la incidencia de infecciones oportunistas. El uso de estos fármacos podría dar lugar a una menor eficacia de los tratamientos empleados.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A 30 year-old man with acute myeloblastic leukaemia and secondary myelodysplastic syndrome developed graft-versus-host disease. The patient was treated with ruxolitinib. After being treated for 3 months with ruxolitinib, an inhibitor of Janus kinase, he developed <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> retinal necrosis resistant to common treatment.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Treatment with Janus kinase inhibitors may lead to an increased incidence of opportunistic infections. Janus kinase inhibitor administration may result in poor treatment efficacy.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 980 "Ancho" => 1305 "Tamanyo" => 111593 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Sin afectación en el ojo derecho. 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C y D) Intensa oclusión arterial en la angiofluoresceingrafía.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1383 "Ancho" => 1255 "Tamanyo" => 151469 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Afectación retiniana en el día 11.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1070 "Ancho" => 1305 "Tamanyo" => 167004 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Resonancia magnética nuclear donde se aprecian lesiones en ambos hemisferios, indicativas de émbolos sépticos. B) OCT de ojo izquierdo. Se observa la presencia de células en el vítreo posterior (+), afectación de las capas internas retinianas (×) como consecuencia de la dispersión hematógena de la infección, e hipopion subretiniano (−).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Invasive pulmonary aspergillosis in a patient with metastatic non-small cell lung cancer after treatment with gefitinib" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Park" 1 => "S. Park" 2 => "H. Choi" 3 => "J.Y. Park" 4 => "H.S. Lim" 5 => "M.J. Park" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3904/kjim.2015.276" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Korean J Intern Med." 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