Lentes de contacto para vehiculizar principios activos: una prometedora herramienta terapéutica | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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La forma farmacéutica más usada en este tipo de administración son las gotas oftálmicas o colirios (soluciones o suspensiones estériles), que representan más del 90% de todas las formulaciones oftálmicas seguidas, a continuación, por las pomadas oftálmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">2</a>. Constituyen medicamentos de fácil utilización que no necesitan de personal sanitario cualificado para su administración.Sin embargo, estas formas farmacéuticas presentan importantes limitaciones debido a la anatomía y a la fisiología del ojo, que está dotado de una serie de barreras fisiológicas y mecanismos de eliminación que lo protegen y dificultan en gran medida el paso de sustancias externas, incluyendo los propios fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">2</a>. Por otro lado, los principios activos tienen una permanencia muy limitada en la superficie ocular (entre 2 y 3 minutos en la película lagrimal) ya que existen mecanismos fisiológicos de defensa que intentan eliminarlos: parpadeo, drenaje nasolagrimal, degradación metabólica in situ, capacidad de dilución de las lágrimas y la baja permeabilidad del epitelio corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">3,4</a>.Además, la conjuntiva absorbe fácilmente sustancias en comparación con la córnea debido a su mayor permeabilidad y área superficial. Esta absorción se considera no productiva porque el fármaco pasaría directamente a circulación sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>.Es conocido también que aproximadamente el 50% de la gota instilada en el ojo se drena directamente a través del conducto nasolagrimal, por lo que la biodisponibilidad del fármaco no asciende a más de un 1-5%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">3,4</a>. Este hecho trae como consecuencia la necesidad de que el fármaco esté en altas concentraciones en la formulación, siempre y cuando no existan limitaciones en su fabricación. Es decir, que el medicamento sea viable desde el punto de vista de su elaboración, estabilidad e inocuidad.Otra consecuencia es la obligatoriedad de administrarlo repetidamente, lo que incita el incumplimiento y la poca adherencia terapéutica a los tratamientos (especialmente en enfermedades crónicas), además de provocar grandes fluctuaciones en las concentraciones farmacológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">1</a>. Se puede añadir también que existen ciertas dificultades de manipulación en algunos grupos de pacientes como son los geriátricos, riesgos de contaminación a la hora de instilar la medicación (entre el 20 y 80% de los pacientes) y que algunos pacientes no instilan exactamente una gota<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">4,6</a>.Aun así, la tecnología farmacéutica intenta, en la medida de lo posible, utilizar estrategias de formulación y excipientes que ayuden a mejorar la biodisponibilidad ocular de los fármacos, minimizando las posibles pérdidas. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen dichas estrategias en función de las formas farmacéuticas utilizadas actualmente, indicando los excipientes críticos de su formulación y sus limitaciones más importantes.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En este contexto, las lentes de contacto se presentan como sistemas de liberación de fármacos que subsanan en gran medida las limitaciones anteriormente expuestas ofreciendo, además, ventajas adicionales. Por ello, en los últimos años, se ha investigado con más empeño el uso de lentes de contacto como sistemas portadores de fármacos, ya que pueden aumentar la biodisponibilidad de los mismos, proporcionando un aumento de la eficacia y cumplimiento terapéuticos.Por lo tanto, el objetivo general que se plantea en el presente artículo es describir los distintos avances llevados a cabo en el desarrollo de lentes de contacto como sistemas de liberación de principios activos en el tratamiento de diversas patologías oculares. Para ello se proponen los siguientes objetivos parciales: i) conocer los requerimientos estructurales y tecnológicos de las lentes de contacto para liberar principios activos de forma adecuada; ii) estudiar las diferentes estrategias que existen para fabricar dichas lentes de contacto y iii) analizar las aplicaciones terapéuticas y tipos de fármacos susceptibles de ser vehiculizados en estas lentes de contacto.Material y métodosEl presente trabajo de revisión bibliográfica se ha llevado a cabo mediante la búsqueda de información en bases de datos como Pubmed, ProQuest, Web of Science, Scopus o ScienceDirect. A dichas bases de datos se ha accedido a través de los recursos electrónicos de la página web de la Universidad de Sevilla, seleccionando bases de datos de Farmacia y Medicina.La estrategia de búsqueda de artículos bibliográficos se ha realizado con el fin de alcanzar el objetivo final de la revisión: describir y analizar las lentes de contacto que liberan principios activos y su funcionamiento. Se realizó la búsqueda de información sobre las lentes de contacto que liberan fármacos, sin acotar los años, en las bases de datos citadas anteriormente, usando los siguientes descriptores en inglés: contact lenses, drug delivery, ophthalmic administration y ocular bioavailability. Los criterios de inclusión en la búsqueda de información han sido artículos tanto de revisión como experimentales, en inglés y español, sobre el tema en cuestión. Se han excluido editoriales, abstracts de congresos y ensayos clínicos.Resultados y discusiónLa administración de fármacos mediante lentes de contacto ha despertado gran atención en los últimos años debido a la demanda de tratamientos no invasivos que consigan aumentar la biodisponibilidad en magnitud, al mismo tiempo que mejoran el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.Además, tienen la gran ventaja de poder proporcionar una doble función de manera simultánea: capacidad de corrección de defectos refractivos y administración de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">6,14</a>. El reto tecnofarmacéutico que se plantea, por tanto, es conseguir la óptima liberación controlada del principio activo, sin sacrificar ninguna propiedad crítica de la lente como pueden ser la permeabilidad a iones y al oxígeno, la transparencia y la humectabilidad, entre otras. También es importante asegurar las condiciones de procesamiento y de almacenamiento del sistema sin que el principio activo pierda ninguna de sus propiedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">15</a>.Tras realizar la búsqueda de bibliografía en las condiciones descritas en el apartado de Metodología, se encontraron un total de 50 artículos. Tras analizarlos cuidadosamente, se seleccionaron un total de 46 que fueron los que cumplieron con los criterios de inclusión.En las siguientes figuras se muestra la distribución de la producción científica en función del país de origen (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), el número de artículos por año (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) y la distribución por área de conocimiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Los resultados sobre la producción por países (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) indican diferencias notables entre los tres primeros países productores (India, Estados Unidos y Egipto) y el resto. Cabe destacar que España es el primer país europeo y quinto mundial que aparece como productor. Por lo que respecta al número de artículos publicados por año (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), la evolución temporal muestra claramente un interés creciente de estos sistemas como portadores de fármacos. Por último, la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra las áreas científicas donde se encuadran estas publicaciones. Como era de esperar, el mayor porcentaje corresponde al área de Farmacología y Tecnología Farmacéutica con un 63% aproximadamente.Lentes de contacto como sistemas de liberación de fármacosSegún la bibliografía consultada, se ha demostrado que los fármacos vehiculizados en lentes de contacto presentan una biodisponibilidad corneal muy superior a la que presentan en gotas oftálmicas. Se estima que la biodisponibilidad es aproximadamente un 50% en el primero de los casos, frente a menos de un 5% en el segundo caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">16</a>. Cuando una lente de contacto se coloca sobre el ojo, esta queda separada de la córnea por una fina capa de fluido que tarda aproximadamente media hora en diluirse. Si logramos situar en dicha capa una cierta concentración de fármaco aumentaríamos el tiempo de contacto fármaco-córnea por lo que se podría esperar ese incremento de biodisponibilidad en torno al 50% en comparación con la aplicación de gotas oculares (entre 1-5%). Además la absorción conjuntival se vería disminuida por lo que pasaría menos fármaco a circulación sistémica y se podrían disminuir los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">17</a>.Este aumento de biodisponibilidad reduciría la dosis necesaria dando lugar a un alto cumplimiento terapéutico en los pacientes y a una doble función: corrección refractiva y administración de fármacos. Al mismo tiempo, el uso de lentes de contacto desechables o de uso diario reduciría la exposición a los conservantes presentes en la formulación de las gotas oftálmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">18</a>.En 1965, Otto Wichterle y Drahoslav Lim patentaron por primera vez la idea de administrar fármacos mediante lentes de contacto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">4,18,19</a>. Estas lentes estaban elaboradas a base de poli-2-hidroxietilmetacrilato (p-HEMA). Los autores estudiaron la difusión del ácido bórico como antibacteriano a través de este material para su posterior liberación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">13</a>.A partir de este primer experimento, surgieron otros estudios que evaluaban otras variables: tipo de fármaco, concentraciones del mismo, métodos de preparación, forma de la lente, etc., teniendo en cuenta que todos se basaban en la misma metodología: embeber la lente en una solución del fármaco. Este nuevo sistema de administración demostró tener mayor biodisponibilidad que las gotas oftálmicas, pero tenía un gran inconveniente: el fármaco se liberaba de forma masiva en el momento que se colocaba la lente. Este hecho supuso una dificultad en los avances hacia su comercialización debido al desinterés que generó esta circunstancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">15,18</a>.En los últimos años, se ha retomado el interés por estos sistemas cambiando el enfoque en la metodología de elaboración. Se trabaja en el diseño de lentes que puedan incorporar fármacos en su estructura para su posterior liberación en lugar de embeber las lentes en las disoluciones de dichos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">18</a>. Además, estas lentes tienen un mercado potencial enorme, ya que los usuarios de lentes de contacto superan los 125 millones de personas en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">11</a>.Características de las lentes de contactoLas lentes de contacto son dispositivos ópticos diseñados para cubrir la córnea. Al colocar la lente sobre esta, la superficie posterior de la lente se mantiene estrechamente adherida al globo ocular debido a la tensión superficial de la película lagrimal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">20</a>.Las lentes de contacto pueden ser rígidas o blandas según su módulo de elasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>. Las lentes rígidas no son sistemas adecuados para la administración prolongada de fármacos porque apenas son permeables a la humedad y, debido a su rigidez, son incómodas de usar, necesitándose un periodo de adaptación. Sin embargo, las lentes de contacto blandas, son muy sencillas de colocar y muy tolerables, por lo que sí se pueden usar para este fin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">14</a>.Con respecto a las lentes de contacto blandas, Wichterle y Lim desarrollaron un prototipo elaborado con p-HEMA, que contenía aproximadamente un 40% de agua (en estado completamente hidratado), tenía excelente humectabilidad y poseía ventajas sobre las lentes rígidas, aumentando la comodidad del paciente y reduciendo su tiempo de adaptación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>.Posteriormente, se fueron introduciendo subunidades de monómeros tanto hidrofóbicos como hidrofílicos en la fabricación de lentes de contacto blandas. Por ejemplo, el monómero hidrofílico N-vinilpirrolidona, que con el grupo amida que contiene aporta polaridad, excelente biocompatibilidad y muy poca citotoxicidad. El glicerol metacrilato que tiene dos grupos hidroxilos y es más hidrofílico que el HEMA, se usa para lentes de contacto blandas de uso diario. El otro monómero hidrofílico usado es el ácido metacrílico (MAA), que gracias a los grupos ionizados que contiene (cargados negativamente) dentro de la matriz, permite a la lente de contacto absorber más cantidad de agua. Pero, desgraciadamente esto también tiene ciertas desventajas relacionadas con la sensibilidad, cambios de tonicidad y de pH. La fosforilcolina es un material que se usa como recubrimiento para aumentar la biocompatibilidad, reducir la adhesión bacteriana y la incrustación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>.El material que compone a las lentes de contacto blandas son polímeros que absorben gran cantidad de agua (30-80%), para formar hidrogeles cuya fase acuosa es permeable al oxígeno. Pueden ser de dos tipos: hidrogel o hidrogel de silicona.En las lentes de hidrogel, que presentan muy buena humectabilidad y comodidad inicial, el material es blando y flexible. En su contra presentan problemas de deshidratación de la lente, sequedad al final del día, posibilidad de alergias y coeficiente de permeabilidad al oxígeno bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>. Esto último es extremadamente peligroso porque su uso prolongado puede causar graves efectos adversos como son vascularización y ulceración de la córnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>. La córnea, al ser tejido no vascular, depende del suministro de oxígeno atmosférico para mantener los procesos metabólicos habituales.El hidrogel de silicona, desarrollado específicamente para fabricar lentes de contacto, permite un suministro de oxígeno de hasta seis veces mayor que otros materiales de hidrogel. Este material tiene excelentes propiedades ópticas, es suave y de fácil moldeado.Sin embargo, presenta deficiencias que limitan su uso clínico. Son más hidrofóbicos, adsorben lípidos, suelen depositarse proteínas sobre este tipo de lente y cambian sus dimensiones con el envejecimiento. Además, son de mayor coste y son ligeramente más rígidas, lo que puede llevar a algo más de incomodidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>.La superficie ocular, como es de esperar, debe estar húmeda y oxigenada en todo momento, por tanto, la interferencia en el suministro de oxígeno se debe minimizar, ya sea por intercambio lagrimal con la película creada bajo la lente, por permeabilidad al oxígeno de la lente o por ambos motivos.El parámetro que mide la permeabilidad al oxígeno es el coeficiente Dk, característico de cada material. Se define como la cantidad de oxígeno que pasa a través del material de una lente de contacto durante un tiempo determinado y en unas condiciones específicas. Cuanto mayor es el Dk de una lente, mayor es la permeabilidad al oxígeno. Dk superiores a 20 durante el día y superiores a 75 durante la noche (cierre prolongado) se consideran adecuados para prevenir hipoxia corneal y edema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>.La lágrima tiene una estructura trilaminar (capa lipídica, acuosa y mucosa) que se desorganiza debido a la presencia de la lente de contacto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). La película lagrimal prelente se estanca, y hace que aumente la evaporación. Además, se ha encontrado que las lentes de contacto pueden alterar la fisiología y el pH de la lágrima.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Las moléculas de agua son el medio de aporte de oxígeno ya que en esa agua es donde se puede disolver el oxígeno y difundir hacia la córnea. De ahí la importancia de la fase acuosa de un hidrogel: cuanto mayor es el contenido en agua, mayor es la permeabilidad al oxígeno.El contenido en agua depende de las subunidades monoméricas particulares y del número de enlaces cruzados. A mayor número de enlaces cruzados, la cantidad de agua disminuye y, por ello, el flujo de oxígeno también. Una lente rígida debería flotar sobre la película lagrimal, moviéndose con el parpadeo y facilitando el flujo de lágrimas por debajo de la lente. La curva base y el diámetro de la lente determinan este movimiento. Diámetros y radios más grandes reducen el intercambio lagrimal y con ello el suministro de oxígeno a la córnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">21</a>.Las lentes de contacto también deben tener un índice de refracción similar al de la córnea, ser ópticamente transparentes, y ser biocompatibles.Estrategias de fabricación de lentes de contacto portadoras de fármacosExisten diversas estrategias de fabricación de lentes de contacto que vehiculizan y liberan principios activos. A continuación se exponen las más interesantes encontradas en la presente revisión.a) Inmersión de la lente en una solución del fármacoEl primer intento de obtener lentes de contacto que liberasen fármacos fue sumergiendo la lente convencional en una solución de fármaco durante 2-8 horas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">9,22</a>. Es el método más simple y el más económico y ha sido utilizado con numerosos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">1</a>.El uso de lentes comerciales en este tipo de estrategia tiene la ventaja del fácil acceso a estas lentes al estar comercializadas, asegurando un producto consistente y reproducible. Estas lentes han demostrado una mayor eficacia en la administración de fármacos que las gotas oftálmicas, ya que las moléculas del fármaco tienen un tiempo de residencia más prolongado en la película lagrimal poslente que conduce a un aumento del flujo de fármaco a través de la córnea con menos drenaje del fármaco por el conducto nasolagrimal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">20</a>.Las lentes de contacto disponen de canales y cavidades internos donde alojar las moléculas del fármaco. Esta capacidad va a depender, fundamentalmente, del contenido de agua, del grosor de la lente, del peso molecular del fármaco, del tiempo de inmersión y de la concentración del fármaco en la solución de inmersión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">3</a>.Las principales limitaciones de esta estrategia radican en que para determinados fármacos tienen baja eficiencia de carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">23</a> y que su cinética de liberación tiende a ser rápida y no controlada, ya que el material de estas lentes comerciales no fue diseñado para liberar principios activos. En una hora aproximadamente liberan todo el fármaco, lo que significa que no es adecuada para la administración de fármacos a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">5,15</a>. Además, en algunos casos la transparencia de la lente se ve comprometida por la precipitación de los fármacos en la lente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">23</a>.La principal aplicación de esta estrategia podría encontrarse en aquellas afecciones en las que la dosis de fármaco administrada es más importante que la velocidad a la que se libera dicho fármaco. Por ejemplo, en alergias oculares, donde una sola dosis diaria de un fármaco es lo que se requiere. Por tanto, una lente desechable que libera esta dosis mientras corrige un error refractivo puede ser viable y de mucha utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>.b) Barreras de vitamina EEsta estrategia se aplica en lentes de contacto comerciales, para ralentizar las tasas de liberación de los fármacos. Consiste en usar la vitamina E, de naturaleza hidrófoba y con baja hidrosolubilidad, para crear un camino tortuoso y prolongar así el tiempo de difusión de los fármacos a través de la lente de contacto. La vitamina E es, además, totalmente biocompatible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>.La deposición de una capa de vitamina E sobre la superficie de lentes de contacto ya sean de hidrogel o de hidrogel de silicona, hace el camino más tortuoso y prolongado a los fármacos hidrófilos, ya que tienen que sortearla para llegar a la superficie ocular, por tanto, se prolonga más el tiempo de difusión. Sin embargo, en el caso de fármacos hidrófobos, estos difunden a través de la molécula de vitamina y llegan a la superficie ocular más rápidamente que los anteriores. Con esto se consigue aumentar significativamente el tiempo de difusión hasta 400 veces para el timolol (fármaco hidrófilo) y 16 veces para la dexametasona (fármaco hidrófobo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>.La deposición de la barrera de vitamina E, se hace mediante la inmersión de las lentes de contacto en una solución de vitamina E en etanol. La composición de la solución puede variar según la cantidad deseada a depositar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>. A continuación se introduce la lente en agua, extrayéndose el etanol y permaneciendo la vitamina atrapada en el interior de la lente. La presencia de la vitamina E en la lente no afecta a la transparencia de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">24</a>. Lo que sí se afecta, en cierta medida, por su presencia es el tamaño de la lente, la difusión del oxígeno y la permeabilidad iónica, que dependen del grosor de la barrera depositada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>. Por otro lado, sus propiedades antioxidantes aportan cierto grado de protección de la córnea contra la luz ultravioleta y previenen la oxidación de ciertos fármacos susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">5,24</a>.c) Impresión molecularLa impresión molecular («molecular imprinting» en la bibliografía anglosajona) es uno de los métodos más investigados actualmente. Es una tecnología puesta a punto por Álvarez-Lorenzo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">25</a>(2002). Consiste en sintetizar el polímero formador de la lente en presencia de la sustancia en cuestión, esto es, el principio activo. Así el fármaco actuaría como un molde durante el proceso de polimerización. Inicialmente, el fármaco se mezcla con una solución de los monómeros formadores de la lente. Dichos monómeros deben tener la capacidad de generar enlaces covalentes reversibles, enlaces iónicos, o puentes de hidrógeno con el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">25</a>.Este sistema se somete a polimerización, eliminando posteriormente el fármaco del entramado polimérico. Esto origina una serie de «huecos» o «cavidades» llamados sitios de memoria macromolecular. Estos sitios, con estructura 3D, imitan a «receptors» del principio activo que lograrían interaccionar con las moléculas del activo si volvieran a entrar en contacto con ellas, incrementando así la carga de fármaco en la lente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">5,19,24</a>.La carga de fármaco se realiza mediante la inmersión de las lentes en una solución del fármaco. Este se dirigirá hacia los sitios de memoria donde interaccionará con los huecos creados con anterioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">24</a>.d) Sistemas coloidalesOtra posible estrategia contemplada es la utilización de partículas coloidales de diversa naturaleza cargadas con fármaco, dispersas dentro de la lente o inmovilizadas sobre su superficie mediante enlaces químicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">1,2</a>.Se han estudiado varios tipos de sistemas que se describen brevemente a continuación:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Nanopartículas poliméricas. Son las más estudiadas actualmente. Las nanoesferas son esferas sólidas constituidas a partir de una matriz polimérica densa en las que el fármaco está disperso. Las nanocápsulas están constituidas por reservorios rodeados por una membrana polimérica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">26</a>.Uno de los fármacos más estudiados en este tipo de sistemas ha sido el timolol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">27,28</a>. También se ha estudiado la actividad antimicrobiana de nanopartículas de plata dispersas en las lentes de contacto alcanzándose resultados satisfactorios frente a Psudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">29</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Liposomas. Son pequeñas vesículas esféricas, entre 100 y 400nm, compuestas por bicapas lipídicas de fosfolípidos, que rodean una fase interna acuosa. Tanto la bicapa como la fase acuosa pueden actuar como reservorio de fármacos hidrofóbicos e hidrofílicos, respectivamente, por lo que los liposomas tienen gran versatilidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">30</a>.Los fosfolípidos pueden estar compuestos por fosfatidilcolina y colesterol. La concentración de este último influye en el tamaño del liposoma, en la eficacia de encapsulación de fármacos y en su liberación posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">7</a>.Los primeros estudios sobre liposomas de administración ocular fueron realizados por Smolin en 1981, que encapsuló idoxuridina, y demostró un aumento de la penetración corneal del principio activo en la queratitis herpética, en comparación con la solución del fármaco libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">30</a>.Los liposomas destacan por su biocompatibilidad, sus propiedades anfifílicas, es decir con grupos hidrófilos e hidrófobos en la misma estructura, y su baja toxicidad. Sin embargo, también se considera que su estabilidad es menor que los sistemas políméricos ya que los fosfolípidos pueden sufrir degradación oxidativa. Además, el coste de los fosfolípidos naturales es muy elevado para el limitado volumen de su interior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">26</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Niosomas. Son estructuras químicamente estables, biodegradables, biocompatibles, compuestas por dos capas de tensioactivos no iónicos y que pueden transportar tanto moléculas lipófilas como hidrófilas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). Su tamaño oscila entre 12 y 16μm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">26</a>.Los tensioactivos que han sido testados fueron Span® 40 y 60 con colesterol en diferentes relaciones molares, siendo la más más efectiva 7:423.<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Dendrímeros. Son estructuras poliméricas tridimensionales, ramificadas, esféricas, con forma arborescente y con un tamaño entre 3 y 20nm. Estas estructuras sirven como portadoras de fármacos, ya que estos se incluyen dentro de la misma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a>).La cantidad de grupos funcionales que poseen en la superficie puede conducir a interacciones multivalentes, que pueden traducirse en un aumento de las propiedades mucoadhesivas, un menor intercambio lagrimal y una mejor residencia precorneal. Esto se consigue gracias a las fuertes interacciones electrostáticas entre la mucina de las lágrimas y estas estructuras dendríticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">30</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Nanoemulsiones. Son emulsiones con tamaño de gotícula de la fase interna en torno a 200nm de diámetro. Se estudió la incorporación de este sistema a la lente de contacto durante el proceso de polimerización, consiguiéndose una rápida liberación inicial del fármaco, manteniéndose posteriormente constante durante un periodo de 10 días. El único inconveniente observado sería aquel relacionado con la toxicidad provocada por ciertos tensioactivos utilizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">4,18</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Nanomicelas. Están compuestas por moléculas anfifílicas, que pueden ser de naturaleza polimérica o surfactante. El interés de las nanomicelas reside en su alta capacidad de encapsulación, facilidad de preparación, y pequeño tamaño entre 10 y 100nm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">30,31</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Nanogeles de diamante activados por lisozima. Recientemente se ha descrito esta alternativa que consiste en incluir en las lentes de contacto un nanogel a base de carbono y quitosano que al entrar en contacto con la lisozima de las lágrimas libera el fármaco de forma controlada. Para no afectar los parámetros de la lente (transmitancia, permeabilidad al oxígeno y contenido en agua), este nanogel es dispersado en la matriz de p-HEMA formadora de la lente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">32</a>.</li></ul>Tratamiento de patologías oculares con lentes de contacto conteniendo fármacosLa terapia farmacológica con este tipo de dispositivos se ha utilizado en patologías tanto de la superficie ocular como del segmento anterior, así como del segmento posterior. A continuación se hace un resumen de las patologías y fármacos más estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">33</a>.• Antibióticos. La administración de este tipo de fármacos adquiere gran importancia ya que algunos cuadros infecciosos necesitan múltiples administraciones diarias.A este respecto, se consiguió una liberación de moxifloxacino durante 24 horas, utilizando el método de inmersión de las lentes de contacto comerciales en una solución del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">34</a>. Se estudiaron varios parámetros en el ensayo, llegando a la conclusión que un factor fundamental fue la composición de la solución de fármaco: tampón fosfato y solución de lágrimas artificiales. La liberación fue más lenta en esta última, probablemente debido a la mayor viscosidad del medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">34</a>.Este mismo fármaco fue utilizado en lentes de contacto junto al ácido hialurónico como agente de bienestar, dando lugar a una lente denominada de «acción dual». La liberación de moxifloxacino se consiguió prolongar durante 48 horas evitándose además el «síndrome del ojo rojo» gracias a la utilización del ácido hialurónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">35</a>.• Corticoides. Es un grupo de fármacos ampliamente utilizados en la vía ocular. Un ejemplo es el caso de la dexametasona. Este fármaco se incorporó en lentes con barrera de vitamina E obteniéndose periodos de liberación que oscilaban entre 7 y 9 días de duración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">36</a>.La dexametasona se incorporó también a nanopartículas de quitosano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>. Una vez elaboradas dichas partículas, se mezclaron con monómeros de HEMA polimerizándose a continuación para obtener la lente. Dicha lente tuvo un grosor de 50μm y una transmitancia entre 95-98%. Los estudios in vitro revelaron una liberación del fármaco durante 10 días, alcanzando niveles constantes hasta los 22 días. Esto proporcionó un aumento en la biodisponibilidad en torno al 72% con respecto al colirio durante los primeros 10 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">19</a>.Otro estudio realizado con prednisolona obtuvo resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">37</a>. Las lentes de contacto fueron sumergidas en una suspensión conteniendo nanocápsulas de este fármaco. El análisis por SEM reveló la adherencia de las nanocápsulas a la superficie de la lente sin alterar parámetros tales como transparencia y permeabilidad. El perfil de liberación del fármaco puso de manifiesto una cesión sostenida en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">37</a>.• Antiinflamatorios. El diclofenaco sódico se añadió mediante el método de impresión molecular a unas lentes de p-HEMA reticuladas con dimetacrilato de polietilenglicol. Se demostró que el fármaco interactuaba con el polímero de las lentes mediante uniones iónicas, consiguiéndose una liberación de orden cero durante 48 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>.Otra estrategia llevada a cabo con este mismo fármaco fue incorporarlo en unas lentes que poseían una multicapa de alginato-quitosano-alginato depositada sobre la superficie de la lente. Esta capa era densa, homogénea y muy hidrófila. No afectaba el índice de refracción y solo disminuía ligeramente la transmitancia, consiguiendo liberaciones de diclofenaco durante una semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">38</a>.• Inmunosupresores. La ciclosporina A es un fármaco poco soluble en agua y para uso oftálmico solo aparece formulado como emulsión. Esto trae consigo algunos inconvenientes tales como visión borrosa, dolor en el lugar de la instilación, irritación y lagrimeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">39</a> por lo que sería muy útil y beneficioso para el paciente intentar proporcionarle un sistema de administración más adecuado y sin tantas molestias. Este fármaco se incorporó en lentes de contacto con barreras de vitamina E alcanzándose perfiles de liberación de orden cero durante un periodo aproximado de un mes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">40</a>.La pirfenidona se utiliza en las quemaduras químicas alcalinas que son una causa importante de ceguera corneal. Este fármaco se incorporó en lentes de contacto con barreras de vitamina E obteniéndose resultados indicativos de un aumento en la biodisponibilidad del 40% al compararlo con el mismo fármaco vehiculizado en gotas oftálmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">41</a>.• Alergia ocular. En este tipo de patología se contempla una doble vertiente: la capacidad de las lentes de contacto para actuar como barrera física contra los antígenos aéreos y la utilización de esas mismas lentes como sistemas de liberación de fármacos. Esta doble acción podría mejorar la sintomatología de algunas alergias oculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">42</a>.El manejo terapéutico de la alergia ocular implica diferentes tipos de fármacos según la gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento. Puede existir un abordaje preventivo con estabilizadores de mastocitos para disminuir la liberación de histamina y/o un abordaje con antihistamínicos, para prevenir la acción de la histamina ya liberada. Como ejemplo del primer grupo de fármacos se puede citar el cromoglicato sódico y como ejemplo del segundo, el ketotifeno. En ambos casos, la liberación de los fármacos fue bastante rápida, ocurriendo principalmente durante las primeras horas y nunca más allá de 4 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">43</a>.Soluri et al. utilizaron 14 tipos diferentes de lentes de contacto comerciales las cuales fueron sumergidas durante 24h en una solución de ketotifeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">44</a>. Los resultados obtenidos fueron muy similares a pesar de la gran variedad de composiciones de las distintas lentes, esto es, la liberación de la mayoría de la carga de fármaco se produce en las primeras horas lo que induce a pensar que el método de inmersión de la lente no permite obtener perfiles de liberación muy prolongados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">44</a>.Otros estudios llevados a cabo con olopatadina mediante el método de impresión molecular pusieron de manifiesto niveles de fármaco adecuados y sostenidos durante un día completo, minimizando la irritación ocular y la liberación de histamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">45</a>.• Glaucoma. Es una enfermedad crónica caracterizada por aumento de la presión intraocular y que necesita el aporte de fármacos a largo plazo. Habitualmente se utilizan colirios como forma farmacéutica de administración. Lo esencial para el tratamiento del glaucoma es mantener niveles terapéuticos constantes y de manera indefinida en el tiempo. Por lo tanto, conseguir una liberación de orden cero sería lo ideal en este caso.Las investigaciones in vitro de lentes comerciales que han sufrido inmersión en una solución de fármaco, han mostrado los mismos resultados que con otro tipo de fármacos, liberación rápida e incontrolada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>.Las lentes de contacto con barreras de vitamina E también se han ensayado en el tratamiento del glaucoma. Se han realizado experimentos con timolol y dorzolamida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">5,45</a>. Estas lentes aumentan el tiempo de liberación de 4 a 84 horas, en estudios in vivo en perros glaucomatosos, en comparación con los perros tratados con colirios o con lentes comerciales sin modificar y sometidas a un proceso de inmersión en soluciones de dichos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>.También se ha ensayado la metodología de la impresión molecular con timolol. El monómero funcional usado fue MAA en una lente de p-HEMA. Se observó que la adición de MAA aumentó significativamente la capacidad de carga y permitió la liberación de timolol durante más de 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">5</a>.En otros ensayos se han desarrollado lentes de contacto blandas utilizando polímeros de N,N-dietilacrilamida y ácido metacrílico, que liberaron timolol durante aproximadamente 24h, lo que abre posibilidades para permitir la liberación sostenida de fármacos hidrofílicos utilizando hidrogeles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">46</a>.El uso de análogos de prostaglandinas como latanoprost, travoprost y bimatoprost, está muy extendido en el tratamiento del glaucoma debido a su frecuencia de dosificación de una vez al día y a sus leves efectos adversos.Este conjunto de fármacos se han ensayado con diferentes metodologías (inmersión, nanopartículas de PLGA) alcanzándose resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">5,47</a>.Horne et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">48</a> utilizaron lentes de hidrogel de silicona sumergidas en una solución de latanoprost en propanol. El ensayo de liberación in vitro utilizando lágrimas artificiales como medio puso de manifiesto un perfil de cesión controlado mediante difusión que se mantuvo durante 4 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">48</a>.ConclusionesLa utilización de lentes de contacto portadoras de principios activos en determinadas patologías oculares puede ofrecer nuevas alternativas terapéuticas. La composición de la lente así como la estrategia utilizada para interaccionar con el fármaco determinan el rendimiento en la carga de fármaco y el perfil de liberación del mismo. Ambos parámetros son sumamente importantes para que la terapia farmacológica tenga éxito. Por otro lado, se debe contemplar también los requisitos de seguridad, eficacia y estabilidad para optimizar la producción de estos sistemas y que lleguen a constituir auténticos medicamentos.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Aunque la tecnología farmacéutica ha intentado proponer diversas soluciones para aumentar la biodisponibilidad en las formas farmacéuticas más comunes, no ha sido del todo satisfactorio. En este contexto, las lentes de contacto se presentan como sistemas de liberación de fármacos que subsanan en gran medida estos dos grandes problemas y ofrecen otras ventajas adicionales. Por ello, en los últimos años, se ha investigado con más empeño el uso de lentes de contacto como sistemas portadores de fármacos, ya que pueden aumentar la biodisponibilidad de los mismos, proporcionando un aumento de la eficacia y cumplimiento terapéuticos.En la presente revisión se han referenciado las principales técnicas utilizadas para alcanzar dicho fin: inmersión en soluciones de fármaco, uso de barreras de vitamina E, impresión molecular, sistemas coloidales, etc. A continuación se recogen los resultados más interesantes encontrados en función de las distintas patologías oculares.El uso de lentes de contacto para la vehiculización y liberación de principios activos es una estrategia relativamente novedosa aunque ya tiene muchos estudios y ensayos que lo sustentan. De todas formas se deben seguir investigando para alcanzar finalmente un producto eficaz, seguro y estable, y que pueda llegar a ser comercializado." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The ocular administration of drugs using traditional pharmaceutical forms, including eye drops or ointments, results in low bioavailability, as well as requiring multiple administrations per day, with the consequent danger of therapeutic non-compliance. Although, through the use of pharmaceutical technology, attempts have been made to use various solutions in order to increase bioavailability in the most common pharmaceutical forms, it has not been entirely satisfactory. In this context, contact lenses are presented as drug delivery systems that largely remedy these two major problems and offer other additional advantages. Therefore, the use of contact lenses as drug carrying systems has been increasingly investigated in recent years, as they can increase the bioavailability of these drugs, leading to an increase in therapeutic efficacy and compliance.The main techniques used to achieve this goal are included in this review, including immersion in drug solutions, use of vitamin E barriers, molecular printing, colloidal systems, etc. The most interesting results, depending on the different eye pathologies, are presented.Although the use of contact lenses as a vehicle for the release of active ingredients is a relatively novel strategy, there are already many studies and trials that support it. In any case, further research needs to be carried out to finally reach an effective, safe, and stable product that can be marketed." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 980 "Ancho" => 1494 "Tamanyo" => 65263 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución de la producción científica según país de origen." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 790 "Ancho" => 2066 "Tamanyo" => 64052 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Número de artículos publicados por año." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 731 "Ancho" => 1507 "Tamanyo" => 45110 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Porcentaje de artículos publicados según área de conocimiento." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1221 "Ancho" => 1509 "Tamanyo" => 88842 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Desorganización de la lágrima en presencia de una lente de contacto (Autor: M.A. Holgado; 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Lentes de contacto para vehiculizar principios activos: una prometedora herramienta terapéutica

Contact lenses as drug-delivery systems: a promising therapeutic tool

M.A. Holgado

Autor para correspondencia

holgado@us.es

Autor para correspondencia.

, A. Anguiano-Domínguez, L. Martín-Banderas

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla, Sevilla, España

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estas formas farmac&#233;uticas presentan importantes limitaciones debido a la anatom&#237;a y a la fisiolog&#237;a del ojo&#44; que est&#225; dotado de una serie de barreras fisiol&#243;gicas y mecanismos de eliminaci&#243;n que lo protegen y dificultan en gran medida el paso de sustancias externas&#44; incluyendo los propios f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los principios activos tienen una permanencia muy limitada en la superficie ocular &#40;entre 2 y 3 minutos en la pel&#237;cula lagrimal&#41; ya que existen mecanismos fisiol&#243;gicos de defensa que intentan eliminarlos&#58; parpadeo&#44; drenaje nasolagrimal&#44; degradaci&#243;n metab&#243;lica <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; capacidad de diluci&#243;n de las l&#225;grimas y la baja permeabilidad del epitelio corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la conjuntiva absorbe f&#225;cilmente sustancias en comparaci&#243;n con la c&#243;rnea debido a su mayor permeabilidad y &#225;rea superficial&#46; Esta absorci&#243;n se considera no productiva porque el f&#225;rmaco pasar&#237;a directamente a circulaci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conocido tambi&#233;n que aproximadamente el 50&#37; de la gota instilada en el ojo se drena directamente a trav&#233;s del conducto nasolagrimal&#44; por lo que la biodisponibilidad del f&#225;rmaco no asciende a m&#225;s de un 1-5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Este hecho trae como consecuencia la necesidad de que el f&#225;rmaco est&#233; en altas concentraciones en la formulaci&#243;n&#44; siempre y cuando no existan limitaciones en su fabricaci&#243;n&#46; Es decir&#44; que el medicamento sea viable desde el punto de vista de su elaboraci&#243;n&#44; estabilidad e inocuidad&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra consecuencia es la obligatoriedad de administrarlo repetidamente&#44; lo que incita el incumplimiento y la poca adherencia terap&#233;utica a los tratamientos &#40;especialmente en enfermedades cr&#243;nicas&#41;&#44; adem&#225;s de provocar grandes fluctuaciones en las concentraciones farmacol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se puede a&#241;adir tambi&#233;n que existen ciertas dificultades de manipulaci&#243;n en algunos grupos de pacientes como son los geri&#225;tricos&#44; riesgos de contaminaci&#243;n a la hora de instilar la medicaci&#243;n &#40;entre el 20 y 80&#37; de los pacientes&#41; y que algunos pacientes no instilan exactamente una gota<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun as&#237;&#44; la tecnolog&#237;a farmac&#233;utica intenta&#44; en la medida de lo posible&#44; utilizar estrategias de formulaci&#243;n y excipientes que ayuden a mejorar la biodisponibilidad ocular de los f&#225;rmacos&#44; minimizando las posibles p&#233;rdidas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen dichas estrategias en funci&#243;n de las formas farmac&#233;uticas utilizadas actualmente&#44; indicando los excipientes cr&#237;ticos de su formulaci&#243;n y sus limitaciones m&#225;s importantes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto&#44; las lentes de contacto se presentan como sistemas de liberaci&#243;n de f&#225;rmacos que subsanan en gran medida las limitaciones anteriormente expuestas ofreciendo&#44; adem&#225;s&#44; ventajas adicionales&#46; Por ello&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha investigado con m&#225;s empe&#241;o el uso de lentes de contacto como sistemas portadores de f&#225;rmacos&#44; ya que pueden aumentar la biodisponibilidad de los mismos&#44; proporcionando un aumento de la eficacia y cumplimiento terap&#233;uticos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; el objetivo general que se plantea en el presente art&#237;culo es describir los distintos avances llevados a cabo en el desarrollo de lentes de contacto como sistemas de liberaci&#243;n de principios activos en el tratamiento de diversas patolog&#237;as oculares&#46; Para ello se proponen los siguientes objetivos parciales&#58; i&#41; conocer los requerimientos estructurales y tecnol&#243;gicos de las lentes de contacto para liberar principios activos de forma adecuada&#59; ii&#41; estudiar las diferentes estrategias que existen para fabricar dichas lentes de contacto y iii&#41; analizar las aplicaciones terap&#233;uticas y tipos de f&#225;rmacos susceptibles de ser vehiculizados en estas lentes de contacto&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y m&#233;todos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo de revisi&#243;n bibliogr&#225;fica se ha llevado a cabo mediante la b&#250;squeda de informaci&#243;n en bases de datos como Pubmed&#44; ProQuest&#44; Web of Science&#44; Scopus o ScienceDirect&#46; A dichas bases de datos se ha accedido a trav&#233;s de los recursos electr&#243;nicos de la p&#225;gina web de la Universidad de Sevilla&#44; seleccionando bases de datos de Farmacia y Medicina&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia de b&#250;squeda de art&#237;culos bibliogr&#225;ficos se ha realizado con el fin de alcanzar el objetivo final de la revisi&#243;n&#58; describir y analizar las lentes de contacto que liberan principios activos y su funcionamiento&#46; Se realiz&#243; la b&#250;squeda de informaci&#243;n sobre las lentes de contacto que liberan f&#225;rmacos&#44; sin acotar los a&#241;os&#44; en las bases de datos citadas anteriormente&#44; usando los siguientes descriptores en ingl&#233;s&#58; <span class="elsevierStyleItalic">contact lenses</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">drug delivery</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ophthalmic administration</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ocular bioavailability</span>&#46; Los criterios de inclusi&#243;n en la b&#250;squeda de informaci&#243;n han sido art&#237;culos tanto de revisi&#243;n como experimentales&#44; en ingl&#233;s y espa&#241;ol&#44; sobre el tema en cuesti&#243;n&#46; Se han excluido editoriales&#44; abstracts de congresos y ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados y discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de f&#225;rmacos mediante lentes de contacto ha despertado gran atenci&#243;n en los &#250;ltimos a&#241;os debido a la demanda de tratamientos no invasivos que consigan aumentar la biodisponibilidad en magnitud&#44; al mismo tiempo que mejoran el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; tienen la gran ventaja de poder proporcionar una doble funci&#243;n de manera simult&#225;nea&#58; capacidad de correcci&#243;n de defectos refractivos y administraci&#243;n de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14</span></a>&#46; El reto tecnofarmac&#233;utico que se plantea&#44; por tanto&#44; es conseguir la &#243;ptima liberaci&#243;n controlada del principio activo&#44; sin sacrificar ninguna propiedad cr&#237;tica de la lente como pueden ser la permeabilidad a iones y al ox&#237;geno&#44; la transparencia y la humectabilidad&#44; entre otras&#46; Tambi&#233;n es importante asegurar las condiciones de procesamiento y de almacenamiento del sistema sin que el principio activo pierda ninguna de sus propiedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras realizar la b&#250;squeda de bibliograf&#237;a en las condiciones descritas en el apartado de Metodolog&#237;a&#44; se encontraron un total de 50 art&#237;culos&#46; Tras analizarlos cuidadosamente&#44; se seleccionaron un total de 46 que fueron los que cumplieron con los criterios de inclusi&#243;n&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las siguientes figuras se muestra la distribuci&#243;n de la producci&#243;n cient&#237;fica en funci&#243;n del pa&#237;s de origen &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; el n&#250;mero de art&#237;culos por a&#241;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; y la distribuci&#243;n por &#225;rea de conocimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados sobre la producci&#243;n por pa&#237;ses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; indican diferencias notables entre los tres primeros pa&#237;ses productores &#40;India&#44; Estados Unidos y Egipto&#41; y el resto&#46; Cabe destacar que Espa&#241;a es el primer pa&#237;s europeo y quinto mundial que aparece como productor&#46; Por lo que respecta al n&#250;mero de art&#237;culos publicados por a&#241;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; la evoluci&#243;n temporal muestra claramente un inter&#233;s creciente de estos sistemas como portadores de f&#225;rmacos&#46; Por &#250;ltimo&#44; la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra las &#225;reas cient&#237;ficas donde se encuadran estas publicaciones&#46; Como era de esperar&#44; el mayor porcentaje corresponde al &#225;rea de Farmacolog&#237;a y Tecnolog&#237;a Farmac&#233;utica con un 63&#37; aproximadamente&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Lentes de contacto como sistemas de liberaci&#243;n de f&#225;rmacos</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la bibliograf&#237;a consultada&#44; se ha demostrado que los f&#225;rmacos vehiculizados en lentes de contacto presentan una biodisponibilidad corneal muy superior a la que presentan en gotas oft&#225;lmicas&#46; Se estima que la biodisponibilidad es aproximadamente un 50&#37; en el primero de los casos&#44; frente a menos de un 5&#37; en el segundo caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Cuando una lente de contacto se coloca sobre el ojo&#44; esta queda separada de la c&#243;rnea por una fina capa de fluido que tarda aproximadamente media hora en diluirse&#46; Si logramos situar en dicha capa una cierta concentraci&#243;n de f&#225;rmaco aumentar&#237;amos el tiempo de contacto f&#225;rmaco-c&#243;rnea por lo que se podr&#237;a esperar ese incremento de biodisponibilidad en torno al 50&#37; en comparaci&#243;n con la aplicaci&#243;n de gotas oculares &#40;entre 1-5&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s la absorci&#243;n conjuntival se ver&#237;a disminuida por lo que pasar&#237;a menos f&#225;rmaco a circulaci&#243;n sist&#233;mica y se podr&#237;an disminuir los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este aumento de biodisponibilidad reducir&#237;a la dosis necesaria dando lugar a un alto cumplimiento terap&#233;utico en los pacientes y a una doble funci&#243;n&#58; correcci&#243;n refractiva y administraci&#243;n de f&#225;rmacos&#46; Al mismo tiempo&#44; el uso de lentes de contacto desechables o de uso diario reducir&#237;a la exposici&#243;n a los conservantes presentes en la formulaci&#243;n de las gotas oft&#225;lmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1965&#44; Otto Wichterle y Drahoslav Lim patentaron por primera vez la idea de administrar f&#225;rmacos mediante lentes de contacto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;18&#44;19</span></a>&#46; Estas lentes estaban elaboradas a base de poli-2-hidroxietilmetacrilato &#40;p-HEMA&#41;&#46; Los autores estudiaron la difusi&#243;n del &#225;cido b&#243;rico como antibacteriano a trav&#233;s de este material para su posterior liberaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de este primer experimento&#44; surgieron otros estudios que evaluaban otras variables&#58; tipo de f&#225;rmaco&#44; concentraciones del mismo&#44; m&#233;todos de preparaci&#243;n&#44; forma de la lente&#44; etc&#46;&#44; teniendo en cuenta que todos se basaban en la misma metodolog&#237;a&#58; embeber la lente en una soluci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Este nuevo sistema de administraci&#243;n demostr&#243; tener mayor biodisponibilidad que las gotas oft&#225;lmicas&#44; pero ten&#237;a un gran inconveniente&#58; el f&#225;rmaco se liberaba de forma masiva en el momento que se colocaba la lente&#46; Este hecho supuso una dificultad en los avances hacia su comercializaci&#243;n debido al desinter&#233;s que gener&#243; esta circunstancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha retomado el inter&#233;s por estos sistemas cambiando el enfoque en la metodolog&#237;a de elaboraci&#243;n&#46; Se trabaja en el dise&#241;o de lentes que puedan incorporar f&#225;rmacos en su estructura para su posterior liberaci&#243;n en lugar de embeber las lentes en las disoluciones de dichos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estas lentes tienen un mercado potencial enorme&#44; ya que los usuarios de lentes de contacto superan los 125 millones de personas en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Caracter&#237;sticas de las lentes de contacto</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lentes de contacto son dispositivos &#243;pticos dise&#241;ados para cubrir la c&#243;rnea&#46; Al colocar la lente sobre esta&#44; la superficie posterior de la lente se mantiene estrechamente adherida al globo ocular debido a la tensi&#243;n superficial de la pel&#237;cula lagrimal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lentes de contacto pueden ser r&#237;gidas o blandas seg&#250;n su m&#243;dulo de elasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Las lentes r&#237;gidas no son sistemas adecuados para la administraci&#243;n prolongada de f&#225;rmacos porque apenas son permeables a la humedad y&#44; debido a su rigidez&#44; son inc&#243;modas de usar&#44; necesit&#225;ndose un periodo de adaptaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; las lentes de contacto blandas&#44; son muy sencillas de colocar y muy tolerables&#44; por lo que s&#237; se pueden usar para este fin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a las lentes de contacto blandas&#44; Wichterle y Lim desarrollaron un prototipo elaborado con p-HEMA&#44; que conten&#237;a aproximadamente un 40&#37; de agua &#40;en estado completamente hidratado&#41;&#44; ten&#237;a excelente humectabilidad y pose&#237;a ventajas sobre las lentes r&#237;gidas&#44; aumentando la comodidad del paciente y reduciendo su tiempo de adaptaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se fueron introduciendo subunidades de mon&#243;meros tanto hidrof&#243;bicos como hidrof&#237;licos en la fabricaci&#243;n de lentes de contacto blandas&#46; Por ejemplo&#44; el mon&#243;mero hidrof&#237;lico N-vinilpirrolidona&#44; que con el grupo amida que contiene aporta polaridad&#44; excelente biocompatibilidad y muy poca citotoxicidad&#46; El glicerol metacrilato que tiene dos grupos hidroxilos y es m&#225;s hidrof&#237;lico que el HEMA&#44; se usa para lentes de contacto blandas de uso diario&#46; El otro mon&#243;mero hidrof&#237;lico usado es el &#225;cido metacr&#237;lico &#40;MAA&#41;&#44; que gracias a los grupos ionizados que contiene &#40;cargados negativamente&#41; dentro de la matriz&#44; permite a la lente de contacto absorber m&#225;s cantidad de agua&#46; Pero&#44; desgraciadamente esto tambi&#233;n tiene ciertas desventajas relacionadas con la sensibilidad&#44; cambios de tonicidad y de pH&#46; La fosforilcolina es un material que se usa como recubrimiento para aumentar la biocompatibilidad&#44; reducir la adhesi&#243;n bacteriana y la incrustaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El material que compone a las lentes de contacto blandas son pol&#237;meros que absorben gran cantidad de agua &#40;30-80&#37;&#41;&#44; para formar hidrogeles cuya fase acuosa es permeable al ox&#237;geno&#46; Pueden ser de dos tipos&#58; hidrogel o hidrogel de silicona&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las <span class="elsevierStyleItalic">lentes de hidrogel</span>&#44; que presentan muy buena humectabilidad y comodidad inicial&#44; el material es blando y flexible&#46; En su contra presentan problemas de deshidrataci&#243;n de la lente&#44; sequedad al final del d&#237;a&#44; posibilidad de alergias y coeficiente de permeabilidad al ox&#237;geno bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Esto &#250;ltimo es extremadamente peligroso porque su uso prolongado puede causar graves efectos adversos como son vascularizaci&#243;n y ulceraci&#243;n de la c&#243;rnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La c&#243;rnea&#44; al ser tejido no vascular&#44; depende del suministro de ox&#237;geno atmosf&#233;rico para mantener los procesos metab&#243;licos habituales&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">hidrogel de silicona</span>&#44; desarrollado espec&#237;ficamente para fabricar lentes de contacto&#44; permite un suministro de ox&#237;geno de hasta seis veces mayor que otros materiales de hidrogel&#46; Este material tiene excelentes propiedades &#243;pticas&#44; es suave y de f&#225;cil moldeado&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; presenta deficiencias que limitan su uso cl&#237;nico&#46; Son m&#225;s hidrof&#243;bicos&#44; adsorben l&#237;pidos&#44; suelen depositarse prote&#237;nas sobre este tipo de lente y cambian sus dimensiones con el envejecimiento&#46; Adem&#225;s&#44; son de mayor coste y son ligeramente m&#225;s r&#237;gidas&#44; lo que puede llevar a algo m&#225;s de incomodidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La superficie ocular&#44; como es de esperar&#44; debe estar h&#250;meda y oxigenada en todo momento&#44; por tanto&#44; la interferencia en el suministro de ox&#237;geno se debe minimizar&#44; ya sea por intercambio lagrimal con la pel&#237;cula creada bajo la lente&#44; por permeabilidad al ox&#237;geno de la lente o por ambos motivos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El par&#225;metro que mide la permeabilidad al ox&#237;geno es el coeficiente Dk&#44; caracter&#237;stico de cada material&#46; Se define como la cantidad de ox&#237;geno que pasa a trav&#233;s del material de una lente de contacto durante un tiempo determinado y en unas condiciones espec&#237;ficas&#46; Cuanto mayor es el Dk de una lente&#44; mayor es la permeabilidad al ox&#237;geno&#46; Dk superiores a 20 durante el d&#237;a y superiores a 75 durante la noche &#40;cierre prolongado&#41; se consideran adecuados para prevenir hipoxia corneal y edema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La l&#225;grima tiene una estructura trilaminar &#40;capa lip&#237;dica&#44; acuosa y mucosa&#41; que se desorganiza debido a la presencia de la lente de contacto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; La pel&#237;cula lagrimal prelente se estanca&#44; y hace que aumente la evaporaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; se ha encontrado que las lentes de contacto pueden alterar la fisiolog&#237;a y el pH de la l&#225;grima&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mol&#233;culas de agua son el medio de aporte de ox&#237;geno ya que en esa agua es donde se puede disolver el ox&#237;geno y difundir hacia la c&#243;rnea&#46; De ah&#237; la importancia de la fase acuosa de un hidrogel&#58; cuanto mayor es el contenido en agua&#44; mayor es la permeabilidad al ox&#237;geno&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contenido en agua depende de las subunidades monom&#233;ricas particulares y del n&#250;mero de enlaces cruzados&#46; A mayor n&#250;mero de enlaces cruzados&#44; la cantidad de agua disminuye y&#44; por ello&#44; el flujo de ox&#237;geno tambi&#233;n&#46; Una lente r&#237;gida deber&#237;a flotar sobre la pel&#237;cula lagrimal&#44; movi&#233;ndose con el parpadeo y facilitando el flujo de l&#225;grimas por debajo de la lente&#46; La curva base y el di&#225;metro de la lente determinan este movimiento&#46; Di&#225;metros y radios m&#225;s grandes reducen el intercambio lagrimal y con ello el suministro de ox&#237;geno a la c&#243;rnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lentes de contacto tambi&#233;n deben tener un &#237;ndice de refracci&#243;n similar al de la c&#243;rnea&#44; ser &#243;pticamente transparentes&#44; y ser biocompatibles&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estrategias de fabricaci&#243;n de lentes de contacto portadoras de f&#225;rmacos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversas estrategias de fabricaci&#243;n de lentes de contacto que vehiculizan y liberan principios activos&#46; A continuaci&#243;n se exponen las m&#225;s interesantes encontradas en la presente revisi&#243;n&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">a&#41; Inmersi&#243;n de la lente en una soluci&#243;n del f&#225;rmaco</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer intento de obtener lentes de contacto que liberasen f&#225;rmacos fue sumergiendo la lente convencional en una soluci&#243;n de f&#225;rmaco durante 2-8 horas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;22</span></a>&#46; Es el m&#233;todo m&#225;s simple y el m&#225;s econ&#243;mico y ha sido utilizado con numerosos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de lentes comerciales en este tipo de estrategia tiene la ventaja del f&#225;cil acceso a estas lentes al estar comercializadas&#44; asegurando un producto consistente y reproducible&#46; Estas lentes han demostrado una mayor eficacia en la administraci&#243;n de f&#225;rmacos que las gotas oft&#225;lmicas&#44; ya que las mol&#233;culas del f&#225;rmaco tienen un tiempo de residencia m&#225;s prolongado en la pel&#237;cula lagrimal poslente que conduce a un aumento del flujo de f&#225;rmaco a trav&#233;s de la c&#243;rnea con menos drenaje del f&#225;rmaco por el conducto nasolagrimal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lentes de contacto disponen de canales y cavidades internos donde alojar las mol&#233;culas del f&#225;rmaco&#46; Esta capacidad va a depender&#44; fundamentalmente&#44; del contenido de agua&#44; del grosor de la lente&#44; del peso molecular del f&#225;rmaco&#44; del tiempo de inmersi&#243;n y de la concentraci&#243;n del f&#225;rmaco en la soluci&#243;n de inmersi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales limitaciones de esta estrategia radican en que para determinados f&#225;rmacos tienen baja eficiencia de carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y que su cin&#233;tica de liberaci&#243;n tiende a ser r&#225;pida y no controlada&#44; ya que el material de estas lentes comerciales no fue dise&#241;ado para liberar principios activos&#46; En una hora aproximadamente liberan todo el f&#225;rmaco&#44; lo que significa que no es adecuada para la administraci&#243;n de f&#225;rmacos a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en algunos casos la transparencia de la lente se ve comprometida por la precipitaci&#243;n de los f&#225;rmacos en la lente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal aplicaci&#243;n de esta estrategia podr&#237;a encontrarse en aquellas afecciones en las que la dosis de f&#225;rmaco administrada es m&#225;s importante que la velocidad a la que se libera dicho f&#225;rmaco&#46; Por ejemplo&#44; en alergias oculares&#44; donde una sola dosis diaria de un f&#225;rmaco es lo que se requiere&#46; Por tanto&#44; una lente desechable que libera esta dosis mientras corrige un error refractivo puede ser viable y de mucha utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">b&#41; Barreras de vitamina E</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia se aplica en lentes de contacto comerciales&#44; para ralentizar las tasas de liberaci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; Consiste en usar la vitamina E&#44; de naturaleza hidr&#243;foba y con baja hidrosolubilidad&#44; para crear un camino tortuoso y prolongar as&#237; el tiempo de difusi&#243;n de los f&#225;rmacos a trav&#233;s de la lente de contacto&#46; La vitamina E es&#44; adem&#225;s&#44; totalmente biocompatible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deposici&#243;n de una capa de vitamina E sobre la superficie de lentes de contacto ya sean de hidrogel o de hidrogel de silicona&#44; hace el camino m&#225;s tortuoso y prolongado a los f&#225;rmacos hidr&#243;filos&#44; ya que tienen que sortearla para llegar a la superficie ocular&#44; por tanto&#44; se prolonga m&#225;s el tiempo de difusi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en el caso de f&#225;rmacos hidr&#243;fobos&#44; estos difunden a trav&#233;s de la mol&#233;cula de vitamina y llegan a la superficie ocular m&#225;s r&#225;pidamente que los anteriores&#46; Con esto se consigue aumentar significativamente el tiempo de difusi&#243;n hasta 400 veces para el timolol &#40;f&#225;rmaco hidr&#243;filo&#41; y 16 veces para la dexametasona &#40;f&#225;rmaco hidr&#243;fobo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deposici&#243;n de la barrera de vitamina E&#44; se hace mediante la inmersi&#243;n de las lentes de contacto en una soluci&#243;n de vitamina E en etanol&#46; La composici&#243;n de la soluci&#243;n puede variar seg&#250;n la cantidad deseada a depositar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A continuaci&#243;n se introduce la lente en agua&#44; extray&#233;ndose el etanol y permaneciendo la vitamina atrapada en el interior de la lente&#46; La presencia de la vitamina E en la lente no afecta a la transparencia de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Lo que s&#237; se afecta&#44; en cierta medida&#44; por su presencia es el tama&#241;o de la lente&#44; la difusi&#243;n del ox&#237;geno y la permeabilidad i&#243;nica&#44; que dependen del grosor de la barrera depositada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por otro lado&#44; sus propiedades antioxidantes aportan cierto grado de protecci&#243;n de la c&#243;rnea contra la luz ultravioleta y previenen la oxidaci&#243;n de ciertos f&#225;rmacos susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">c&#41; Impresi&#243;n molecular</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La impresi&#243;n molecular &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">molecular imprinting</span>&#187; en la bibliograf&#237;a anglosajona&#41; es uno de los m&#233;todos m&#225;s investigados actualmente&#46; Es una tecnolog&#237;a puesta a punto por &#193;lvarez-Lorenzo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#40;2002&#41;&#46; Consiste en sintetizar el pol&#237;mero formador de la lente en presencia de la sustancia en cuesti&#243;n&#44; esto es&#44; el principio activo&#46; As&#237; el f&#225;rmaco actuar&#237;a como un molde durante el proceso de polimerizaci&#243;n&#46; Inicialmente&#44; el f&#225;rmaco se mezcla con una soluci&#243;n de los mon&#243;meros formadores de la lente&#46; Dichos mon&#243;meros deben tener la capacidad de generar enlaces covalentes reversibles&#44; enlaces i&#243;nicos&#44; o puentes de hidr&#243;geno con el f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este sistema se somete a polimerizaci&#243;n&#44; eliminando posteriormente el f&#225;rmaco del entramado polim&#233;rico&#46; Esto origina una serie de &#171;huecos&#187; o &#171;cavidades&#187; llamados sitios de memoria macromolecular&#46; Estos sitios&#44; con estructura 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#44; imitan a &#171;receptors&#187; del principio activo que lograr&#237;an interaccionar con las mol&#233;culas del activo si volvieran a entrar en contacto con ellas&#44; incrementando as&#237; la carga de f&#225;rmaco en la lente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;19&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La carga de f&#225;rmaco se realiza mediante la inmersi&#243;n de las lentes en una soluci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Este se dirigir&#225; hacia los sitios de memoria donde interaccionar&#225; con los huecos creados con anterioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">d&#41; Sistemas coloidales</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra posible estrategia contemplada es la utilizaci&#243;n de part&#237;culas coloidales de diversa naturaleza cargadas con f&#225;rmaco&#44; dispersas dentro de la lente o inmovilizadas sobre su superficie mediante enlaces qu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estudiado varios tipos de sistemas que se describen brevemente a continuaci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanopart&#237;culas polim&#233;ricas&#46; Son las m&#225;s estudiadas actualmente&#46; Las nanoesferas son esferas s&#243;lidas constituidas a partir de una matriz polim&#233;rica densa en las que el f&#225;rmaco est&#225; disperso&#46; Las nanoc&#225;psulas est&#225;n constituidas por reservorios rodeados por una membrana polim&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;Uno de los f&#225;rmacos m&#225;s estudiados en este tipo de sistemas ha sido el timolol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha estudiado la actividad antimicrobiana de nanopart&#237;culas de plata dispersas en las lentes de contacto alcanz&#225;ndose resultados satisfactorios frente a <span class="elsevierStyleItalic">Psudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Liposomas&#46; Son peque&#241;as ves&#237;culas esf&#233;ricas&#44; entre 100 y 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#44; compuestas por bicapas lip&#237;dicas de fosfol&#237;pidos&#44; que rodean una fase interna acuosa&#46; Tanto la bicapa como la fase acuosa pueden actuar como reservorio de f&#225;rmacos hidrof&#243;bicos e hidrof&#237;licos&#44; respectivamente&#44; por lo que los liposomas tienen gran versatilidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;Los fosfol&#237;pidos pueden estar compuestos por fosfatidilcolina y colesterol&#46; La concentraci&#243;n de este &#250;ltimo influye en el tama&#241;o del liposoma&#44; en la eficacia de encapsulaci&#243;n de f&#225;rmacos y en su liberaci&#243;n posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;Los primeros estudios sobre liposomas de administraci&#243;n ocular fueron realizados por Smolin en 1981&#44; que encapsul&#243; idoxuridina&#44; y demostr&#243; un aumento de la penetraci&#243;n corneal del principio activo en la queratitis herp&#233;tica&#44; en comparaci&#243;n con la soluci&#243;n del f&#225;rmaco libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;Los liposomas destacan por su biocompatibilidad&#44; sus propiedades anfif&#237;licas&#44; es decir con grupos hidr&#243;filos e hidr&#243;fobos en la misma estructura&#44; y su baja toxicidad&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se considera que su estabilidad es menor que los sistemas pol&#237;m&#233;ricos ya que los fosfol&#237;pidos pueden sufrir degradaci&#243;n oxidativa&#46; Adem&#225;s&#44; el coste de los fosfol&#237;pidos naturales es muy elevado para el limitado volumen de su interior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niosomas&#46; Son estructuras qu&#237;micamente estables&#44; biodegradables&#44; biocompatibles&#44; compuestas por dos capas de tensioactivos no i&#243;nicos y que pueden transportar tanto mol&#233;culas lip&#243;filas como hidr&#243;filas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Su tama&#241;o oscila entre 12 y 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;Los tensioactivos que han sido testados fueron Span&#174; 40 y 60 con colesterol en diferentes relaciones molares&#44; siendo la m&#225;s m&#225;s efectiva 7&#58;423&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dendr&#237;meros&#46; Son estructuras polim&#233;ricas tridimensionales&#44; ramificadas&#44; esf&#233;ricas&#44; con forma arborescente y con un tama&#241;o entre 3 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#46; Estas estructuras sirven como portadoras de f&#225;rmacos&#44; ya que estos se incluyen dentro de la misma &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;La cantidad de grupos funcionales que poseen en la superficie puede conducir a interacciones multivalentes&#44; que pueden traducirse en un aumento de las propiedades mucoadhesivas&#44; un menor intercambio lagrimal y una mejor residencia precorneal&#46; Esto se consigue gracias a las fuertes interacciones electrost&#225;ticas entre la mucina de las l&#225;grimas y estas estructuras dendr&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanoemulsiones&#46; Son emulsiones con tama&#241;o de got&#237;cula de la fase interna en torno a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de di&#225;metro&#46; Se estudi&#243; la incorporaci&#243;n de este sistema a la lente de contacto durante el proceso de polimerizaci&#243;n&#44; consigui&#233;ndose una r&#225;pida liberaci&#243;n inicial del f&#225;rmaco&#44; manteni&#233;ndose posteriormente constante durante un periodo de 10 d&#237;as&#46; El &#250;nico inconveniente observado ser&#237;a aquel relacionado con la toxicidad provocada por ciertos tensioactivos utilizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;18</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanomicelas&#46; Est&#225;n compuestas por mol&#233;culas anfif&#237;licas&#44; que pueden ser de naturaleza polim&#233;rica o surfactante&#46; El inter&#233;s de las nanomicelas reside en su alta capacidad de encapsulaci&#243;n&#44; facilidad de preparaci&#243;n&#44; y peque&#241;o tama&#241;o entre 10 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanogeles de diamante activados por lisozima&#46; Recientemente se ha descrito esta alternativa que consiste en incluir en las lentes de contacto un nanogel a base de carbono y quitosano que al entrar en contacto con la lisozima de las l&#225;grimas libera el f&#225;rmaco de forma controlada&#46; Para no afectar los par&#225;metros de la lente &#40;transmitancia&#44; permeabilidad al ox&#237;geno y contenido en agua&#41;&#44; este nanogel es dispersado en la matriz de p-HEMA formadora de la lente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento de patolog&#237;as oculares con lentes de contacto conteniendo f&#225;rmacos</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia farmacol&#243;gica con este tipo de dispositivos se ha utilizado en patolog&#237;as tanto de la superficie ocular como del segmento anterior&#44; as&#237; como del segmento posterior&#46; A continuaci&#243;n se hace un resumen de las patolog&#237;as y f&#225;rmacos m&#225;s estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Antibi&#243;ticos</span>&#46; La administraci&#243;n de este tipo de f&#225;rmacos adquiere gran importancia ya que algunos cuadros infecciosos necesitan m&#250;ltiples administraciones diarias&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A este respecto&#44; se consigui&#243; una liberaci&#243;n de moxifloxacino durante 24 horas&#44; utilizando el m&#233;todo de inmersi&#243;n de las lentes de contacto comerciales en una soluci&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se estudiaron varios par&#225;metros en el ensayo&#44; llegando a la conclusi&#243;n que un factor fundamental fue la composici&#243;n de la soluci&#243;n de f&#225;rmaco&#58; tamp&#243;n fosfato y soluci&#243;n de l&#225;grimas artificiales&#46; La liberaci&#243;n fue m&#225;s lenta en esta &#250;ltima&#44; probablemente debido a la mayor viscosidad del medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo f&#225;rmaco fue utilizado en lentes de contacto junto al &#225;cido hialur&#243;nico como agente de bienestar&#44; dando lugar a una lente denominada de &#171;acci&#243;n dual&#187;&#46; La liberaci&#243;n de moxifloxacino se consigui&#243; prolongar durante 48 horas evit&#225;ndose adem&#225;s el &#171;s&#237;ndrome del ojo rojo&#187; gracias a la utilizaci&#243;n del &#225;cido hialur&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Corticoides</span>&#46; Es un grupo de f&#225;rmacos ampliamente utilizados en la v&#237;a ocular&#46; Un ejemplo es el caso de la dexametasona&#46; Este f&#225;rmaco se incorpor&#243; en lentes con barrera de vitamina E obteni&#233;ndose periodos de liberaci&#243;n que oscilaban entre 7 y 9 d&#237;as de duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dexametasona se incorpor&#243; tambi&#233;n a nanopart&#237;culas de quitosano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Una vez elaboradas dichas part&#237;culas&#44; se mezclaron con mon&#243;meros de HEMA polimeriz&#225;ndose a continuaci&#243;n para obtener la lente&#46; Dicha lente tuvo un grosor de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m y una transmitancia entre 95-98&#37;&#46; Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> revelaron una liberaci&#243;n del f&#225;rmaco durante 10 d&#237;as&#44; alcanzando niveles constantes hasta los 22 d&#237;as&#46; Esto proporcion&#243; un aumento en la biodisponibilidad en torno al 72&#37; con respecto al colirio durante los primeros 10 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio realizado con prednisolona obtuvo resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Las lentes de contacto fueron sumergidas en una suspensi&#243;n conteniendo nanoc&#225;psulas de este f&#225;rmaco&#46; El an&#225;lisis por SEM revel&#243; la adherencia de las nanoc&#225;psulas a la superficie de la lente sin alterar par&#225;metros tales como transparencia y permeabilidad&#46; El perfil de liberaci&#243;n del f&#225;rmaco puso de manifiesto una cesi&#243;n sostenida en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Antiinflamatorios</span>&#46; El diclofenaco s&#243;dico se a&#241;adi&#243; mediante el m&#233;todo de impresi&#243;n molecular a unas lentes de p-HEMA reticuladas con dimetacrilato de polietilenglicol&#46; Se demostr&#243; que el f&#225;rmaco interactuaba con el pol&#237;mero de las lentes mediante uniones i&#243;nicas&#44; consigui&#233;ndose una liberaci&#243;n de orden cero durante 48 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra estrategia llevada a cabo con este mismo f&#225;rmaco fue incorporarlo en unas lentes que pose&#237;an una multicapa de alginato-quitosano-alginato depositada sobre la superficie de la lente&#46; Esta capa era densa&#44; homog&#233;nea y muy hidr&#243;fila&#46; No afectaba el &#237;ndice de refracci&#243;n y solo disminu&#237;a ligeramente la transmitancia&#44; consiguiendo liberaciones de diclofenaco durante una semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Inmunosupresores</span>&#46; La ciclosporina A es un f&#225;rmaco poco soluble en agua y para uso oft&#225;lmico solo aparece formulado como emulsi&#243;n&#46; Esto trae consigo algunos inconvenientes tales como visi&#243;n borrosa&#44; dolor en el lugar de la instilaci&#243;n&#44; irritaci&#243;n y lagrimeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> por lo que ser&#237;a muy &#250;til y beneficioso para el paciente intentar proporcionarle un sistema de administraci&#243;n m&#225;s adecuado y sin tantas molestias&#46; Este f&#225;rmaco se incorpor&#243; en lentes de contacto con barreras de vitamina E alcanz&#225;ndose perfiles de liberaci&#243;n de orden cero durante un periodo aproximado de un mes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pirfenidona se utiliza en las quemaduras qu&#237;micas alcalinas que son una causa importante de ceguera corneal&#46; Este f&#225;rmaco se incorpor&#243; en lentes de contacto con barreras de vitamina E obteni&#233;ndose resultados indicativos de un aumento en la biodisponibilidad del 40&#37; al compararlo con el mismo f&#225;rmaco vehiculizado en gotas oft&#225;lmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Alergia ocular</span>&#46; En este tipo de patolog&#237;a se contempla una doble vertiente&#58; la capacidad de las lentes de contacto para actuar como barrera f&#237;sica contra los ant&#237;genos a&#233;reos y la utilizaci&#243;n de esas mismas lentes como sistemas de liberaci&#243;n de f&#225;rmacos&#46; Esta doble acci&#243;n podr&#237;a mejorar la sintomatolog&#237;a de algunas alergias oculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo terap&#233;utico de la alergia ocular implica diferentes tipos de f&#225;rmacos seg&#250;n la gravedad de los s&#237;ntomas y la respuesta al tratamiento&#46; Puede existir un abordaje preventivo con estabilizadores de mastocitos para disminuir la liberaci&#243;n de histamina y&#47;o un abordaje con antihistam&#237;nicos&#44; para prevenir la acci&#243;n de la histamina ya liberada&#46; Como ejemplo del primer grupo de f&#225;rmacos se puede citar el cromoglicato s&#243;dico y como ejemplo del segundo&#44; el ketotifeno&#46; En ambos casos&#44; la liberaci&#243;n de los f&#225;rmacos fue bastante r&#225;pida&#44; ocurriendo principalmente durante las primeras horas y nunca m&#225;s all&#225; de 4 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Soluri et al&#46; utilizaron 14 tipos diferentes de lentes de contacto comerciales las cuales fueron sumergidas durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en una soluci&#243;n de ketotifeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Los resultados obtenidos fueron muy similares a pesar de la gran variedad de composiciones de las distintas lentes&#44; esto es&#44; la liberaci&#243;n de la mayor&#237;a de la carga de f&#225;rmaco se produce en las primeras horas lo que induce a pensar que el m&#233;todo de inmersi&#243;n de la lente no permite obtener perfiles de liberaci&#243;n muy prolongados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios llevados a cabo con olopatadina mediante el m&#233;todo de impresi&#243;n molecular pusieron de manifiesto niveles de f&#225;rmaco adecuados y sostenidos durante un d&#237;a completo&#44; minimizando la irritaci&#243;n ocular y la liberaci&#243;n de histamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Glaucoma</span>&#46; Es una enfermedad cr&#243;nica caracterizada por aumento de la presi&#243;n intraocular y que necesita el aporte de f&#225;rmacos a largo plazo&#46; Habitualmente se utilizan colirios como forma farmac&#233;utica de administraci&#243;n&#46; Lo esencial para el tratamiento del glaucoma es mantener niveles terap&#233;uticos constantes y de manera indefinida en el tiempo&#46; Por lo tanto&#44; conseguir una liberaci&#243;n de orden cero ser&#237;a lo ideal en este caso&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las investigaciones <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de lentes comerciales que han sufrido inmersi&#243;n en una soluci&#243;n de f&#225;rmaco&#44; han mostrado los mismos resultados que con otro tipo de f&#225;rmacos&#44; liberaci&#243;n r&#225;pida e incontrolada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lentes de contacto con barreras de vitamina E tambi&#233;n se han ensayado en el tratamiento del glaucoma&#46; Se han realizado experimentos con timolol y dorzolamida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;45</span></a>&#46; Estas lentes aumentan el tiempo de liberaci&#243;n de 4 a 84 horas&#44; en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en perros glaucomatosos&#44; en comparaci&#243;n con los perros tratados con colirios o con lentes comerciales sin modificar y sometidas a un proceso de inmersi&#243;n en soluciones de dichos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha ensayado la metodolog&#237;a de la impresi&#243;n molecular con timolol&#46; El mon&#243;mero funcional usado fue MAA en una lente de p-HEMA&#46; Se observ&#243; que la adici&#243;n de MAA aument&#243; significativamente la capacidad de carga y permiti&#243; la liberaci&#243;n de timolol durante m&#225;s de 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otros ensayos se han desarrollado lentes de contacto blandas utilizando pol&#237;meros de N&#44;N-dietilacrilamida y &#225;cido metacr&#237;lico&#44; que liberaron timolol durante aproximadamente 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; lo que abre posibilidades para permitir la liberaci&#243;n sostenida de f&#225;rmacos hidrof&#237;licos utilizando hidrogeles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de an&#225;logos de prostaglandinas como latanoprost&#44; travoprost y bimatoprost&#44; est&#225; muy extendido en el tratamiento del glaucoma debido a su frecuencia de dosificaci&#243;n de una vez al d&#237;a y a sus leves efectos adversos&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este conjunto de f&#225;rmacos se han ensayado con diferentes metodolog&#237;as &#40;inmersi&#243;n&#44; nanopart&#237;culas de PLGA&#41; alcanz&#225;ndose resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Horne et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> utilizaron lentes de hidrogel de silicona sumergidas en una soluci&#243;n de latanoprost en propanol&#46; El ensayo de liberaci&#243;n in vitro utilizando l&#225;grimas artificiales como medio puso de manifiesto un perfil de cesi&#243;n controlado mediante difusi&#243;n que se mantuvo durante 4 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusiones</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de lentes de contacto portadoras de principios activos en determinadas patolog&#237;as oculares puede ofrecer nuevas alternativas terap&#233;uticas&#46; La composici&#243;n de la lente as&#237; como la estrategia utilizada para interaccionar con el f&#225;rmaco determinan el rendimiento en la carga de f&#225;rmaco y el perfil de liberaci&#243;n del mismo&#46; Ambos par&#225;metros son sumamente importantes para que la terapia farmacol&#243;gica tenga &#233;xito&#46; Por otro lado&#44; se debe contemplar tambi&#233;n los requisitos de seguridad&#44; eficacia y estabilidad para optimizar la producci&#243;n de estos sistemas y que lleguen a constituir aut&#233;nticos medicamentos&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Forma farmac&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Excipientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Limitaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colirios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Potenciadores de la permeabilidad &#40;sal s&#243;dica del &#225;cido etilendiaminotetrac&#233;tico y el cloruro de benzalconio&#41;- Viscosizantes &#40;alcohol polivin&#237;lico&#44; hidroximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa&#41;- Ciclodextrinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Biodisponibilidad corneal &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#46;- Los capilares de la conjuntiva transportan una fracci&#243;n significativa a circulaci&#243;n sist&#233;mica&#44; disminuyendo as&#237; el efecto terap&#233;utico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pomadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Excipientes grasos &#40;vaselina&#44; lanolina y alcoholes grasos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incomodidad&#44; irritaci&#243;n y visi&#243;n borrosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hidrogeles</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Geles preformados &#40;pol&#237;meros mucoadhesivos&#58; metilcelulosa&#44; hidroxipropilmetilcelulosa&#44; hialuronato s&#243;dico y alcohol polivin&#237;lico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de agua del preparado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Geles in situ &#40;transici&#243;n de l&#237;quido a gel debido a cambios de pH&#44; temperatura o fuerza i&#243;nica en el medio externo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja complicidad por parte del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Insertos</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ocusert&#174; &#40;inserto insoluble de alginato y polietilenvinil acetato&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retirado por incomodidad del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lacrisert&#174; &#40;inserto soluble de hidroxipropilcelulosa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipersensibilidad a la HPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inyecciones e implantes intraoculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Ozurdex&#174; &#40;copol&#237;mero &#225;cidos l&#225;ctico-glic&#243;lico&#41;- Iluvien&#174; &#40;alcohol polivin&#237;lico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>poliimida&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#233;todo invasivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2019.07.009

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