Nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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En la actualidad, la DMAE supone la principal causa de baja visión y ceguera en países desarrollados y se espera que afecte a cerca de 200 millones de personas a nivel mundial en 2020 y a 300 millones hacia 2040<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">2</a>.Se trata de una enfermedad con importantes repercusiones socioeconómicas e individuales derivadas de la limitación de la calidad de vida que conlleva. Los pacientes con DMAE presentan mayores niveles de estrés, menores niveles de satisfacción y actividad y mayores índices de depresión que los controles de su misma edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">3</a>. Además, diversos estudios también han encontrado una asociación entre la DMAE y un mayor número de caídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">4</a>, un mayor riesgo de déficit cognitivo (incluyendo enfermedad de Alzheimer)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">5</a> o incluso un aumento del 20% de la mortalidad por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>.Aunque a día de hoy la etiopatogenia de la DMAE aún no es bien conocida, sí que existe consenso en que se trata de una enfermedad multifactorial en la que participan la predisposición genética del individuo, la vía del complemento, procesos de neoangiogénesis, un componente inflamatorio y procesos de remodelado de la matriz extracelular de la retina. Su principal factor de riesgo es, como su propio nombre indica, la edad, y el principal factor de riesgo modificable, el tabaquismo. Además, se ha postulado la existencia de otros factores de riesgo sobre los que aún no existe una evidencia tan sólida como son la exposición solar acumulada a lo largo de la vida, el color del iris o el consumo de alcohol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">6</a>.Como es bien sabido, la DMAE se clasifica según su naturaleza en 2 formas:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.DMAE seca, que se caracteriza por la degeneración de las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), sin que exista neovascularización coroidea.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.DMAE neovascular, cuya característica definitoria es el desarrollo de neovasos a nivel coroideo.</li></ul>Actualmente, la única terapia farmacológica disponible son los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), que se encuentran indicados solamente en la forma neovascular. Como veremos en líneas sucesivas, se trata de fármacos caros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">7</a>, con una posología incómoda, no exentos de complicaciones, con una eficacia parcial y que, además, no tienen beneficio en la forma seca de la enfermedad. La presente revisión pretende discutir las dianas terapéuticas más prometedoras identificadas hasta la fecha para la DMAE y los resultados que nuevos fármacos en desarrollo han obtenido en los ensayos clínicos que se están llevando a cabo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Limitaciones del tratamiento actual de la degeneración macular asociada a la edadA día de hoy, la mayoría de los pacientes con DMAE no son candidatos a ningún tratamiento farmacológico capaz de modificar el curso de su enfermedad o de revertir el daño causado por la misma. Esto se debe a que en la DMAE seca, la forma más prevalente de la enfermedad, ningún fármaco ha mostrado beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">8</a>. Las únicas intervenciones que podemos llevar a cabo en DMAE seca son el control de los factores de riesgo modificables (principalmente el cese del tabaquismo en pacientes fumadores) y la recomendación de suplementos nutricionales a base de ácidos grasos, luteína, zeaxantina, cobre y zinc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">9</a>.En cuanto a la forma neovascular, el paradigma de tratamiento cambió radicalmente a comienzos de la década del 2000 con la introducción en el mercado de los primeros anti-VEGF, de los cuales actualmente hay aprobados 2 para el tratamiento de la DMAE neovascular aflibercept [Bayer, Leverkusen, Alemania] y ranibizumab [Novartis, Basilea, Suiza]) y un tercero (bevacizumab [Roche Pharma, Basilea, Suiza]) cuyo uso off-label es común con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">10</a>. A pesar de que estos fármacos son capaces de detener la progresión de la enfermedad y mejorar la agudeza visual en un elevado porcentaje de pacientes, existe una proporción no desdeñable de casos en los que no son efectivos. A esto hay que añadir una serie de inconvenientes, entre los que destacan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">11</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">1.Administración incómoda tanto para el paciente como para el médico (necesidad de pinchar el ojo, requerimiento de quirófano o sala acondicionada especialmente para la administración, etc.).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">2.Vía de administración no exenta de riesgos. Aunque los anti-VEGF son fármacos muy seguros, la necesidad de una administración sostenida en el tiempo aumenta la probabilidad de sufrir alguna de las complicaciones asociadas a su administración, entre las cuales la más temida es la endoftalmitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">12</a>, con una incidencia por paciente que oscila entre un 0,019 y un 1,6%; y la más común, la hemorragia conjuntival, que ocurre aproximadamente en un 10% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">13</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">3.Eficacia parcial. Como se ha comentado antes, existen pacientes que no responden de forma satisfactoria a los anti-VEGF y otros que, tras un periodo de buena respuesta, desarrollan fenómenos de taquifilaxia o de refractariedad al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">14</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">4.Gap entre la eficacia mostrada en ensayos clínicos y la efectividad realmente obtenida en la práctica clínica diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">15</a>. A esto podrían contribuir factores como la selección cuidadosa de los pacientes que se incluyen en los ensayos o las dificultades que existen en la práctica clínica diaria para llevar a cabo las inyecciones con una periodicidad exacta de 4 u 8 semanas, como se hace en los estudios de investigación.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">5.Elevado coste del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">16</a>, lo cual conlleva una elevada carga para un sistema sanitario de financiación pública como el nuestro y limita el acceso al tratamiento en países con bajos recursos o con sistemas privados.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">6.Desde el punto de vista farmacodinámico, los anti-VEGF actúan como supresores de la acción del VEGF. Aunque esta molécula resulta fundamental en la patogenia de la neovascularización coroidea, también ejerce efectos tróficos beneficiosos sobre la coriocapilar que participan en el buen funcionamiento de la retina, habiéndose encontrado una mayor atrofia de la coriocapilar en pacientes tratados con anti-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">17</a>. En esta línea, los esfuerzos deberían ir dirigidos más hacia la modulación de la vía del VEGF (potenciando sus efectos beneficiosos y suprimiendo los perjudiciales) que a la supresión indiscriminada de la misma, como ocurre en la actualidad con el arsenal terapéutico a nuestro alcance.</li></ul>Teniendo en cuenta todo lo anterior, un tratamiento ideal para la DMAE debería ser fácil y cómodo de administrar tanto para el paciente como para el médico, bien tolerado, con un alto índice de seguridad (es decir, con pocos efectos adversos), capaz de desarrollar una acción duradera aumentando así su intervalo de administración, con elevado índice de respuesta y una baja tasa de desarrollo de resistencia con el paso del tiempo, de disponibilidad inmediata e idealmente de administración ambulatoria y económicamente sostenible. Como veremos posteriormente, algunos de los fármacos que se encuentran en desarrollo en la actualidad aspiran a reunir una o varias de estas condiciones.Fisiopatología de la neovascularización en la degeneración macular asociada a la edadAunque en sus estadios finales la atrofia del EPR que caracteriza a la DMAE seca puede acabar desembocando en pérdida de visión debido a la degeneración de los fotorreceptores suprayacentes, la mayor morbilidad visual de la enfermedad es consecuencia del desarrollo de neovascularización coroidea.Este estímulo neoangiogénico viene mediado por diversas moléculas que son liberadas en respuesta a una lesión del EPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">18</a>. De ellas, las más conocidas son aquellas que constituyen la subfamilia del VEGF, las cuales, además, son la diana de los fármacos que se emplean en el momento actual. No obstante, recientemente se ha identificado toda una serie de nuevas moléculas que participan conjuntamente con el VEGF en el desarrollo de la neovascularización coroidea y que, por tanto, se erigen como posibles nuevas dianas terapéuticas frente a las cuales desarrollar fármacos que permitan mejorar nuestro manejo de la DMAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">19</a>.Subfamilia del VEGFLa subfamilia del VEGF se encuentra dentro de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y engloba a las isoformas A, B, C y D de VEGF así como al factor de crecimiento placentario (PlGF). De ellas la molécula mejor caracterizada es el VEGF-A, que parece mediar el estímulo patogénico primario en el desarrollo de neovascularización coroidea. Aunque el papel del resto de isoformas no es tan bien conocido, existe evidencia experimental de que la isoforma VEGF-C podría ser tan potente como VEGF-A. Además, el hallazgo de que el bloqueo del VEFG-A con anti-VEGF lleva asociado un incremento de los niveles en vítreo del resto de isoformas de la subfamilia ha llevado a postular al grupo de Cabral et al. que VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PlGF podrían estar implicados en los procesos de taquifilaxia y refractariedad que se observan en algunos pacientes en tratamiento con anti-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">10</a>.Dentro de los fármacos empleados en el momento actual y pertenecientes a esta familia encontramos a bevacizumab (Roche Pharma, Basilea, Suiza), ranibizumab (Novartis, Basilea, Suiza) y aflibercept (Bayer, Leverkusen, Alemania). Los 2 primeros bloquean únicamente la isoforma de VEGF-A, mientras que el tercero añade la propiedad de bloquear también VEGF-B y PlGF.Dentro de los nuevos fármacos en desarrollo que actúan sobre estas moléculas encontramos conbercept (Chengdu Kanghong biotech Co. Ltd, Chengdu, China), brolucizumab (Novartis, Basilea, Suiza) y abicipar-Pegol (Allergan, Dublín, Irlanda). Además, también se encuentra en investigación la inhibición upstream del VEGF mediante tecnología de ARN silenciador (siRNA) o la inhibición downstream mediante el empleo de inhibidores de la tirosina cinasa orales.Familia del PDGFEl PDGF es una molécula con potente actividad mitógena que, además, tiene una acción fundamental en la supervivencia y la buena función de los pericitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">20</a>. El hallazgo en experimentos in vitro de que el bloqueo combinado de VEGF y PDGF era más eficaz que el bloqueo aislado del VEGF en la prevención de la angiogénesis de las células endoteliales levantó grandes expectativas sobre la posible utilidad de estos fármacos para el tratamiento de la DMAE neovascular.Pegpleranib (Ophthotech, Nueva York, EE.UU.) y rinucumab (Regeneron ltd, Nueva York, EE.UU.) fueron desarrollados con la intención de actuar conjuntamente sobre las vías del VEGF y del PDGF. Sin embargo, los resultados de los ensayos fase III no mostraron beneficio adicional al empleo de VEGF en terapia aislada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">21</a>.Parte de este fracaso puede explicarse por el hecho de que la acción del PDGF sobre la angiogénesis es compleja, con funciones a distintos niveles. Así pues, si bien es cierto que al actuar sobre las células endoteliales PDGF desencadena un potente estímulo proliferativo, también es cierto que su acción sobre los pericitos es necesaria para la supervivencia y migración de los mismos a lo largo de un eje vascular en formación. Al bloquear la acción del PDGF, los nuevos vasos en formación se ven privados de la función estabilizadora que realizan los pericitos, llevando ello a dilatación capilar con empeoramiento de la exudación y a una progresión de la neovascularización coroidea. Por tanto, es necesario un mejor conocimiento de la implicación del PDGF en los distintos niveles a los que actúa antes de emprender el diseño de nuevas moléculas que tenga por objetivo esta vía.Factor de crecimiento derivado del epitelio pigmentarioEl factor de crecimiento derivado del epitelio pigmentario (PEDF) es una molécula liberada por las células del EPR capaz de inhibir el estímulo angiogénico del factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1), disminuir los niveles de VEGF y modular la acción de determinadas metaloproteasas de la matriz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">22</a>.Aunque no existen fármacos en ensayo que actúen sobre esta vía en humanos, se ha observado regresión de neovascularización coroidea en modelos animales tratados con transferencia del gen del PEDF mediada por virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">23</a>.Familia de la angiopoyetinaLa acción de la angiopoyetina sobre la neovascularización coroidea es complicada y dependiente del medio inflamatorio que tengamos en el ojo en un momento determinado. Así, la angiopoyetina-1 abunda en los entornos vasculares sanos y tiene una acción beneficiosa para el mantenimiento de la homeostasis al inhibir la angiogénesis, disminuir la permeabilidad vascular y la exudación y atenuar la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">19</a>.La acción de la angiopoyetina-2, por su parte, es más complicada de entender. Esta molécula puede comportarse como agonista o antagonista del receptor Tie-2 en función del medio sobre el que actúe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">24</a>. Ante un medio sano, la angiopoyetina-2 favorece la estabilidad vascular, habiéndose demostrado incluso que un medio con un elevado cociente ANG-2/VEGF es capaz de promover la regresión de neovasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">25</a>. Sin embargo, en un medio donde ya han actuado citoquinas inflamatorias y otras sustancias proangiogénicas, la angiopoyetina-2 se comporta como un antagonista del receptor Tie-2, desarrollando un acción sinérgica con VEGF en el estímulo de la neovascularización coroidea.Otras moléculas implicadasAdemás de las arriba mencionadas, existen otras sustancias que participan activamente en la angiogénesis coroidea aunque los mecanismos exactos de su acción se desconocen a día de hoy. Se sabe, por ejemplo, que un miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), en concreto el factor de crecimiento similar a EGF capaz de unir heparina (HB-EGF, por sus siglas en inglés), aumenta sus niveles en vítreo en respuesta al tratamiento con bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">10</a>, lo que podría indicar que participa en el desarrollo de resistencias al tratamiento con anti-VEGF. Lo mismo ocurre con otros marcadores como endotelina-1, folistatina, factor de crecimiento derivado de los hepatocitos (HGF) o interleucina 8 (IL-8). Entre ellos, el papel de la endotelina-1 es bien conocido como vasoconstrictor y, por tanto, regulador del flujo, en vasos de pequeño calibre como es el caso de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">19</a>.Otra molécula digna de mención es el factor de crecimiento inducible por hipoxia 1 (HIF-1). Se trata de un factor de transcripción que aumenta en respuesta a la privación de oxígeno en diversos tejidos, entre ellos la retina, estimulando la transcripción de múltiples moléculas proangiogénicas, entre ellas VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">26</a>.Por último, cabe decir que gran parte de los receptores sobre los que actúan estas moléculas proangiogénicas son receptores con una actividad tirosina cinasa intrínseca. Los inhibidores de la tirosina cinasa, ya comercializados para indicaciones no oftalmológicas, se erigen por tanto como una posible alternativa terapéutica más en la DMAE neovascular, como veremos posteriormente.Nuevos fármacos en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascularBrolucizumabBrolucizumab (Novartis, Basilea, Suiza) es un nuevo anticuerpo monoclonal en fase avanzada de desarrollo que va dirigido contra la isoforma A de VEGF (VEGF-A). Desde el punto de vista farmacológico, tiene su principal ventaja frente a los fármacos existentes en su pequeño tamaño: 26kDA frente a los 115kDA de aflibercept y 48kDa de ranibizumab. Esta característica permite concentrar el brolucizumab hasta 120mg/ml de forma que una inyección intravítrea de 0,05ml aportaría 6mg de brolucizumab. A nivel molar (es decir, en cuanto a número de moléculas), esto equivale a una dosis 12 veces mayor que los 2mg estándar de aflibercept y 22 veces mayor que 0,5mg de ranibizumab. A nivel teórico, una mayor concentración de moléculas de anti-VEGF en vítreo podría conllevar un mayor tiempo de aclaramiento del fármaco y, con ello, una duración más prolongada de la acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">27</a>.Respecto a la evidencia clínica, recientemente han sido publicados los resultados preliminares de 2 ensayos clínicos fase 3 (HAWK y HARRIER)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">28</a> que comparan brolucizumab 3 o 6mg cada 8 o 12 semanas tras fase de carga con aflibercept cada 8 semanas.Estos estudios incluyeron un total de 1.817 pacientes que fueron aleatorizados a recibir brolucizumab cada 4 semanas durante 12 semanas (fase de carga) seguido de brolucizumab cada 12 semanas o bien aflibercept cada 4 semanas durante 12 semanas (fase de carga) seguido de aflibercept cada 8 semanas tal y como se especifica en ficha técnica. Los pacientes en el brazo de brolucizumab podían pasar a un régimen de administración cada 8 semanas en caso de que la respuesta se juzgara insuficiente.El estudio cumplió el objetivo principal de no inferioridad en cuanto a mejor agudeza visual corregida en el grupo tratado con brolucizumab frente a aflibercept en el análisis por protocolo.En el análisis de Kaplan-Meier, por su parte, un 49,4% de los pacientes aleatorizados a brolucizumab 3mg en HAWK, un 55,6% de los aleatorizados a brolucizumab 6mg en HAWK y un 51,0% de los asignados a brolucizumab 6mg en HARRIER mantuvieron la pauta de administración cada 12 semanas a las 48 semanas de seguimiento. Además, más de un 80% de los pacientes sin actividad durante las primeras 12 semanas de tratamiento mantuvieron la frecuencia de administración cada 12 semanas a las 48 semanas de seguimiento.Respecto a los datos de seguridad, el perfil de efectos secundarios fue similar en todos los brazos de tratamiento, siendo el efecto adverso más común la hemorragia conjuntival, en línea con la experiencia acumulada a lo largo de años de tratamiento con fármacos intravítreos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">28</a>.Teniendo en cuenta los datos anteriores, brolucizumab podría ofrecer un perfil de eficacia y seguridad similar a aflibercept, con una pauta de administración más cómoda tanto para médicos como para pacientes.Según los datos de la farmacéutica responsable del fármaco, su aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos se espera para finales de 2019.Abicipar-PegolAbicipar (Allergan, Dublín, Irlanda) pertenece a una nueva clase de fármacos denominados DARPin (designed ankyrin repeat protein, por sus siglas en inglés) que se caracterizan por ser proteínas con un diseño similar a las ankirinas que tienen una gran capacidad de unión a una molécula determinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">29</a>. Abicipar tiene la capacidad de unir todas las formas solubles de VEGF-A bloqueando su acción.Actualmente se dispone de los resultados de un ensayo clínico fase II (REACH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">30</a> que incluyó 64 pacientes en los que se comparó la eficacia y seguridad de abicipar frente a ranibizumab con un seguimiento de 20 semanas. Este estudio concluye que abicipar resulta no inferior a ranibizumab en ganancia de agudeza visual a las 12 semanas, teniendo una mayor capacidad para resolver el acúmulo de líquido intra- y subretiniano de forma precoz (un mayor porcentaje de pacientes tratados con abicipar mostró una retina seca a las 4 y 8 semanas en comparación con ranibizumab). Además, los resultados de este estudio sugieren que una pauta de administración cada 8 o 12 semanas de abicipar podría ser igual de efectiva que ranibizumab cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">30</a>. No obstante, abicipar mostró una mayor incidencia de inflamación intraocular tras su administración que ranibizumab. En la actualidad existen 2 ensayos fase III en marcha que comparan abicipar cada 8 o 12 semanas tras dosis de carga con ranibizumab cada 4 semanas (NCT02462928 y NCT02462486).ConberceptConbercept (Chengdu Kanghong biotech Co. Ltd, Chengdu, China) es un anticuerpo monoclonal comercializado en China que tiene la ventaja teórica de actuar contra las formas de VEGF-A, VEGF-B y VEGF-C además de contra PlGF. Sin embargo, no existen ensayos clínicos de calidad que comparen su eficacia frente a los anti-VEGF comercializados en Occidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">31</a>.Inhibidores de la tirosina cinasaLos inhibidores de la tirosina cinsasa son fármacos bien conocidos por sus indicaciones en oncología, que tienen la gran ventaja de ser de administración oral. Dado que muchos de los receptores de moléculas proangiogénicas que intervienen en el desarrollo de neovascularización coroidea tienen actividad tirosina cinasa intrínseca (entre ellos los receptores de VEGF, PDGF o el receptor Tie-2 de angiopoyetina), se ha postulado que estos fármacos podrían ser eficaces en el tratamiento de la DMAE neovascular.En la actualidad únicamente existe un ensayo fase I publicado que concluye que X-82 (Tyrogenex, Rockville, EE. UU.) es seguro administrado por vía oral en pacientes con DMAE. Faltan ensayos fase II para evaluar la eficacia de estos fármacos bien en monoterapia o bien como coadyuvantes de anti-VEGF administrados de forma intravítrea para la DMAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">32</a>.Axitinib (Pfizer, Nueva York, EE. UU.) es otro fármaco perteneciente a esta categoría que se está investigando para el tratamiento de la DMAE neovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">33</a>.FaricimabComo se ha comentado con anterioridad, la acción de la angiopoyetina sobre la inducción de neovasos es compleja. La isoforma ANG-1 contribuye a la estabilidad de los vasos mientras que la isoforma ANG-2 participa en la angiogénesis aberrante. Faricimab es un nuevo anticuerpo monoclonal con acción combinada anti-VEGF y anti-ANG-2 que, administrado cada 12 o 16 semanas tras dosis de carga, ha demostrado en un ensayo fase II (STAIRWAY) ser no inferior a ranibizumab (Novartis, Basilea. Suiza) cada 4 semanas. En la actualidad existen 2 ensayos fase III en curso (TENAYA-NTC03823287 y LUCERNE-NTC03823300) encaminados a confirmar estos resultados.Nesvacumab es otro anticuerpo monoclonal con acción selectiva frente a ANG-2 que se ensayó en el pasado en combinación con ranibizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">34</a>. Sin embargo, el ensayo fase II que lo estudiaba fue suspendido por falta de eficacia.Formulaciones tópicasDada la comodidad que ofrece la vía tópica, en los último años se ha invertido una gran cantidad de esfuerzo en desarrollar fármacos eficaces para el tratamiento de la DMAE neovascular. De ellos, los más destacados son los siguientes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Pazopanib (GlaxoSmithKline, Brentford, Reino Unido) y regorafenib (Bayer Healthcare, Leverkussen, Alemania) son inhibidores multiquinasa aprobados para el tratamiento de diversos tumores sólidos. Entre sus dianas se encuentra la inhibición downstream de los receptores de VEGF y PDGF, lo que llevó a ensayarlos en combinación con anti-VEGF (en el caso de pazopanib) o en monoterapia (regorafenib) en pacientes con DMAE neovascular. No obstante, el objetivo primario de los estudio no fue alcanzado y en el momento de la redacción de este artículo no hay nuevos ensayos en marcha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">35,36</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Esqualamina (Ohr pharmaceuticals, Nueva York, EE.UU.) es una molécula aislada por primera vez del hígado de los escuálidos que ha despertado gran interés para el tratamiento de diversas enfermedades (entre ellas la DMAE), por su capacidad para modular una gran cantidad de vías de señalización a nivel intracelular. Sin embargo, en un estudio fase III (Mako study - NTC 02727881) la esqualamina en combinación con ranibizumab fue incapaz de demostrar beneficio adicional al tratamiento con ranibizumab en monoterapia, por lo que su desarrollo se encuentra detenido en la actualidad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">•LHA-510 (Alcon, Ginebra, Suiza) y PAN-90806 (PanOptica, Bernardsville, EE.UU.) son otros fármacos tópicos que se encuentran en una fase de investigación clínica precoz para el tratamiento en monoterapia de la DMAE neovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">37</a>.</li></ul>Otros fármacosAunque los anteriormente comentados son los fármacos más prometedores o con mayores probabilidades de alcanzar la comercialización en un futuro cercano, existen otros que también son dignos de mención:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">•Bevasinarib (Opko Health, Miami, EE. UU.) es un fármaco perteneciente a la clase de moléculas conocidas como ARN silenciador (siRNA). Se trata de una doble hebra de ARN diseñada para, al ser administrada de forma intravítrea, unirse a la molécula de ARN mensajero de VEGF para así bloquear su traducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">38</a>. De esta forma se conseguiría una menor expresión de VEGF. Aunque la tecnología de siRNA resulta una de las más prometedoras que ofrece el futuro de la farmacología, los ensayos clínicos con bevasinarib fueron suspendidos y en la actualidad no existen nuevas moléculas en investigación.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">•Otro ejemplo de fármacos cuyos ensayos fueron interrumpidos por falta de eficacia son los inhibidores del PDGF pegpleranib y rinucumab. Como se ha comentado previamente, la acción del PDGF sobre la neovascularización coroidea es compleja y la acción de esta molécula sería más bien «moduladora» que «inductora» de la angiogénesis, por lo que se necesitaría un enfoque más selectivo a la hora de actuar sobre esta vía que la simple inhibición de la misma.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">•OPT-302 (opthea, Victoria, Australia) se trata de una forma soluble del receptor VEGFR-3 capaz de secuestrar la isoforma de VEGF-3, que se encuentra aumentada en vítreo en pacientes tratados con inhibidores del VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">34</a>. De esta forma, el fármaco podría ayudar a superar la resistencia que experimentan algunos pacientes al tratamiento con anti-VEGF, al depender esta (al menos en parte) de un aumento compensatorio de isoformas de VEGF diferentes a VEGF-A.</li></ul>Terapia génicaLa terapia génica también podría encontrar aplicación para el tratamiento de la neovascularización coroidea mediante la inducción de la expresión en la retina del propio paciente de un microambiente capaz de restaurar la homeostasis perdida con la enfermedad. De esta forma, se encuentra en fase preclínica de investigación la transferencia de genes que codifican moléculas inhibidoras de VEGF y otros factores proangiogénicos a células de retinas afectadas por membranas neovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">39</a>.Dentro de esta línea de investigación, las terapias más prometedoras son:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">•ADVM-022/ADVM-032 (Adverum biotechnologies, Menlo Park, EE.UU.): se trata de un vector que codifica el ADN necesario para la producción de aflibercept y ranibizumab, respectivamente. En el momento de la redacción de este artículo existe un ensayo fase I en marcha (NTC 0374884)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">37</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">•RGX-314 (Regenxbio, Rockville, EE.UU.) es un vector capaz de inducir la expresión de una molécula con capacidad anti-VEGF similar a ranibizumab en células retinianas sometidas a la transferencia génica. La administración de este fármaco requiere de la realización de una vitrectomía que permita llevar a cabo la inoculación subretiniana del fármaco. La seguridad y tolerabilidad del fármaco serán estudiadas en un ensayo fase I/IIa (NTC 03066258) que se encuentra reclutando en el momento de la redacción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">37</a>.</li></ul>Dispositivos de liberación sostenidaPort Delivery SystemPort Delivery System (Genentech, San Francisco, EE. UU.) es un dispositivo implantable capaz de ofrecer una liberación sostenida en el tiempo de ranibizumab. Se coloca a nivel subconjuntival a la altura de la pars plana y puede ser rellenado en régimen ambulatorio cada 24 semanas. En un reciente ensayo clínico fase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">40</a> la administración sostenida de ranibizumab 100mg/ml mediante Port Delivery System demostró ser no inferior a ranibizumab mensual. En la actualidad existen 2 ensayos fase III en curso (PORTAL y ARCHWAY).OtrosEn fases más precoces de desarrollo se encuentran otros dispositivos de liberación sostenida como GB-102 (GrayBug Vision, Redwood city, EE.UU.), un implante de sunitinib maleato (un inhibidor de la tirosina cinasa); NT-503 (Neurotech, Waukesha, EE.UU.), un implante intravítreo que contiene una línea celular de epitelio pigmentario modificada genéticamente para producir una molécula con capacidad de inhibir al VEGF-A; Hydrogel anti-VEGF depot (Ocular Therapeutix, Bedford, EE.UU.); Durasert (EyePoint Pharmaceuticals, Watertown, EE.UU.) o ENV-1305 (Envisia Therapeutics, Morrisville, EE.UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">37</a>.Nuevos fármacos para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad secaLa degeneración macular seca se caracteriza por una alteración del EPR que avanza de forma progresiva hasta el estadio final conocido como atrofia geográfica. Como consecuencia de esta alteración, los fotorreceptores suprayacentes se ven privados de las acciones tróficas de las células de EPR, sufriendo una degeneración que es la última responsable de la pérdida de visión que se encuentra en estos pacientes.En el daño al EPR intervienen diversos factores (no del todo bien conocidos), entre los que cabe destacar: alteraciones en el funcionamiento mitocondrial de las células del EPR con el resultante estrés oxidativo, activación del complemento con instauración de un ambiente de inflamación crónica, depósito de lipofuscina o un insuficiente aporte sanguíneo a la coroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">18</a>.Teniendo en cuenta lo anterior, se deduce que son 2 las estrategias que pueden ser empleadas para el tratamiento de esta patología. Por una parte, tenemos aquellas acciones encaminadas a frenar la instauración de la atrofia geográfica, retrasándola todo lo posible e intentando confinarla a zonas lo más alejadas posible de la mácula, y por otra, aquellos tratamientos destinados a la regeneración del EPR y los fotorreceptores perdidos en el caso de pacientes con estadios avanzados.Dentro de los fármacos ensayados para frenar la atrofia geográfica por medio del control de la inflamación en la DMAE seca destacan aquellos que actúan sobre la cascada del complemento. De ellos, quizá el mejor conocido sea lampalizumab (Roche, Basilea, Suiza), un inhibidor del factor D del complemento. Tras resultados contradictorios en los ensayos fase II, finalmente los estudios fase III Chroma y Spectri concluyeron que no existía diferencia en cuanto a la progresión de la atrofia en comparación con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">41</a>. A pesar de ello, otros fármacos con similar mecanismo de acción se encuentran en investigación en la actualidad. De ellos quizá el más prometedor sea APL-2 (Apellis pharmaceuticals, Kentucky, EE. UU.), un inhibidor de C3 que, en administración intravítrea mensual, ha demostrado en un ensayo fase II ser capaz de disminuir la velocidad de progresión de la atrofia geográfica.Otros inhibidores del complemento como POT-4 (Apellis pharmaceuticals, Kentucky, EE.UU.), ARC 1905 (Opthotech corporation, Princeton, EE. UU.), eculizumab e inmunomoduladores como sirolimus o acetato de glatirámero se han estudiado como posibles estrategias para disminuir la progresión de la atrofia geográfica sin haber demostrado claros beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">42</a>.Dentro de las estrategias de neuroprotección, los 2 fármacos con mayor relevancia son el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y la brimonidina. El CNTF está siendo investigado en diversos ensayos clínicos en curso para el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica, la retinitis pigmentosa o el glaucoma, y también podría tener un papel a la hora de frenar la DMAE atrófica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">43</a>. La brimonidina, por su parte, ha demostrado tener capacidad neuroprotectora sobre las células de la retina en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">44-46</a>. Recientemente, un dispositivo intravítreo de liberación sostenida de brimonidina ha demostrado en un ensayo clínico prospectivo aleatorizado y triple ciego que incluyó a 310 pacientes (Beacon study) frenar de forma estadísticamente significativa la tasa de progresión de la atrofia geográfica. La publicación de los resultados completos se espera para la segunda mitad de 2019.Por último, en un horizonte temporal más lejano queda el empleo de células madre para conseguir, no ya frenar la progresión de la atrofia, sino revertirla, utilizando células pluripotenciales para regenerar el epitelio pigmentario y los fotorreceptores perdidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">39</a>.ConclusiónPor su prevalencia, morbilidad e implicaciones socioeconómicas, la degeneración macular supone uno de los mayores retos que enfrenta la oftalmología del siglo XXI. Los mayores avances farmacológicos en los últimos años se han llevado a cabo para el tratamiento de la forma neovascular de la enfermedad, que es la responsable de una mayor morbilidad. Dados los buenos resultados mostrados en los ensayos clínicos precomercialización, en los próximos años podríamos asistir a la llegada al mercado de una nueva generación de fármacos antiangiogénicos como el brolucizumab, abicipar o faricimab que bien podrían ofrecer una mayor eficacia que las terapias disponibles en la actualidad o bien aportar una pauta de administración más cómoda al ofrecer la posibilidad de espaciar más la inyección intravítrea manteniendo la misma eficacia. Los implantes de liberación sostenida de fármacos antiangiogénicos como el Port Delivery System son otras de las novedades que podrían comercializarse en la próxima década.Por su parte, los principales retos en investigación para los próximos años estarían centrados en la comprensión completa de las razones del fracaso de los fármacos anti-PDGF y en el desarrollo de terapias de administración oral y tópica como los inhibidores de la tirosina cinasa, sistemas de administración de macromoléculas (anti-VEGF) por vía oral o formulación de fármacos antiangiogénicos en forma de gel, gotas, etc.En lo que respecta a la DMAE seca, son múltiples los fármacos que se han ensayado para tratar de frenar el avance de la atrofia geográfica, con resultados desalentadores. Los 2 fármacos más prometedores en la actualidad son APL-2 y el implante intravítreo de brimonidina. Ambos han demostrado frenar de forma estadísticamente significativa el avance de la atrofia geográfica pero aún es necesario esperar a la publicación completa de los resultados para saber hasta qué punto estos resultados podrían ser significativos en la práctica clínica.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conbercept \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antagonista VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C y PlGF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ventaja farmacológica teórica por capacidad de unión de más isoformas de VEGF que las terapias actuales --> pendiente de confirmar con resultados clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializado (China) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Faricimab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acción combinada Anti-VEGF y Ang-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posibilidad de régimen q12s y q16s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase III en curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores tirosina cinasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloqueo de la transducción intracelular de la señal desencadenada por la unión del VEGF a su receptor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posibilidad de administración oralEnsayos con formulaciones tópicas desalentadores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I/IIa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Port Delivery System \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Implante capaz de liberación sostenida de ranibizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Precisa implante quirúrgico. Necesidad de relleno únicamente 2 veces al añoCapaz de salvar la brecha observada entre resultados de anti-VEGF en ensayos clínicos y en la práctica clínica real \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase III en curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Terapia génica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inducción de producción autónoma de anti-VEGF por las células retinianas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Independencia de inyección intravítrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica / Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2674109.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de las principales terapias en estudio para el tratamiento de la DMAE neovascular" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:46 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Age-related macular degeneration" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "P. 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Revisión

Nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad

New therapeutic targets in the treatment of age-related macular degeneration

P.V. Muñoz-Ramóna,

Autor para correspondencia

Pablomuram@gmail.com

Autor para correspondencia.

, P. Hernández Martíneza, F.J. Muñoz-Negretea,b

a Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España

b Universidad de Alcalá de Henares, Madrid, España

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Los pacientes con DMAE presentan mayores niveles de estr&#233;s&#44; menores niveles de satisfacci&#243;n y actividad y mayores &#237;ndices de depresi&#243;n que los controles de su misma edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; diversos estudios tambi&#233;n han encontrado una asociaci&#243;n entre la DMAE y un mayor n&#250;mero de ca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; un mayor riesgo de d&#233;ficit cognitivo &#40;incluyendo enfermedad de Alzheimer&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> o incluso un aumento del 20&#37; de la mortalidad por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque a d&#237;a de hoy la etiopatogenia de la DMAE a&#250;n no es bien conocida&#44; s&#237; que existe consenso en que se trata de una enfermedad multifactorial en la que participan la predisposici&#243;n gen&#233;tica del individuo&#44; la v&#237;a del complemento&#44; procesos de neoangiog&#233;nesis&#44; un componente inflamatorio y procesos de remodelado de la matriz extracelular de la retina&#46; Su principal factor de riesgo es&#44; como su propio nombre indica&#44; la edad&#44; y el principal factor de riesgo modificable&#44; el tabaquismo&#46; Adem&#225;s&#44; se ha postulado la existencia de otros factores de riesgo sobre los que a&#250;n no existe una evidencia tan s&#243;lida como son la exposici&#243;n solar acumulada a lo largo de la vida&#44; el color del iris o el consumo de alcohol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como es bien sabido&#44; la DMAE se clasifica seg&#250;n su naturaleza en 2 formas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DMAE seca&#44; que se caracteriza por la degeneraci&#243;n de las c&#233;lulas del epitelio pigmentario de la retina &#40;EPR&#41;&#44; sin que exista neovascularizaci&#243;n coroidea&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DMAE neovascular&#44; cuya caracter&#237;stica definitoria es el desarrollo de neovasos a nivel coroideo&#46;</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la &#250;nica terapia farmacol&#243;gica disponible son los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial &#40;VEGF&#41;&#44; que se encuentran indicados solamente en la forma neovascular&#46; Como veremos en l&#237;neas sucesivas&#44; se trata de f&#225;rmacos caros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; con una posolog&#237;a inc&#243;moda&#44; no exentos de complicaciones&#44; con una eficacia parcial y que&#44; adem&#225;s&#44; no tienen beneficio en la forma seca de la enfermedad&#46; La presente revisi&#243;n pretende discutir las dianas terap&#233;uticas m&#225;s prometedoras identificadas hasta la fecha para la DMAE y los resultados que nuevos f&#225;rmacos en desarrollo han obtenido en los ensayos cl&#237;nicos que se est&#225;n llevando a cabo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitaciones del tratamiento actual de la degeneraci&#243;n macular asociada a la edad</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A d&#237;a de hoy&#44; la mayor&#237;a de los pacientes con DMAE no son candidatos a ning&#250;n tratamiento farmacol&#243;gico capaz de modificar el curso de su enfermedad o de revertir el da&#241;o causado por la misma&#46; Esto se debe a que en la DMAE seca&#44; la forma m&#225;s prevalente de la enfermedad&#44; ning&#250;n f&#225;rmaco ha mostrado beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las &#250;nicas intervenciones que podemos llevar a cabo en DMAE seca son el control de los factores de riesgo modificables &#40;principalmente el cese del tabaquismo en pacientes fumadores&#41; y la recomendaci&#243;n de suplementos nutricionales a base de &#225;cidos grasos&#44; lute&#237;na&#44; zeaxantina&#44; cobre y zinc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la forma neovascular&#44; el paradigma de tratamiento cambi&#243; radicalmente a comienzos de la d&#233;cada del 2000 con la introducci&#243;n en el mercado de los primeros anti-VEGF&#44; de los cuales actualmente hay aprobados 2 para el tratamiento de la DMAE neovascular aflibercept &#91;Bayer&#44; Leverkusen&#44; Alemania&#93; y ranibizumab &#91;Novartis&#44; Basilea&#44; Suiza&#93;&#41; y un tercero &#40;bevacizumab &#91;Roche Pharma&#44; Basilea&#44; Suiza&#93;&#41; cuyo uso <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> es com&#250;n con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; A pesar de que estos f&#225;rmacos son capaces de detener la progresi&#243;n de la enfermedad y mejorar la agudeza visual en un elevado porcentaje de pacientes&#44; existe una proporci&#243;n no desde&#241;able de casos en los que no son efectivos&#46; A esto hay que a&#241;adir una serie de inconvenientes&#44; entre los que destacan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administraci&#243;n inc&#243;moda tanto para el paciente como para el m&#233;dico &#40;necesidad de pinchar el ojo&#44; requerimiento de quir&#243;fano o sala acondicionada especialmente para la administraci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#237;a de administraci&#243;n no exenta de riesgos&#46; Aunque los anti-VEGF son f&#225;rmacos muy seguros&#44; la necesidad de una administraci&#243;n sostenida en el tiempo aumenta la probabilidad de sufrir alguna de las complicaciones asociadas a su administraci&#243;n&#44; entre las cuales la m&#225;s temida es la endoftalmitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; con una incidencia por paciente que oscila entre un 0&#44;019 y un 1&#44;6&#37;&#59; y la m&#225;s com&#250;n&#44; la hemorragia conjuntival&#44; que ocurre aproximadamente en un 10&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eficacia parcial&#46; Como se ha comentado antes&#44; existen pacientes que no responden de forma satisfactoria a los anti-VEGF y otros que&#44; tras un periodo de buena respuesta&#44; desarrollan fen&#243;menos de taquifilaxia o de refractariedad al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gap</span> entre la eficacia mostrada en ensayos cl&#237;nicos y la efectividad realmente obtenida en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; A esto podr&#237;an contribuir factores como la selecci&#243;n cuidadosa de los pacientes que se incluyen en los ensayos o las dificultades que existen en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria para llevar a cabo las inyecciones con una periodicidad exacta de 4 u 8 semanas&#44; como se hace en los estudios de investigaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elevado coste del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; lo cual conlleva una elevada carga para un sistema sanitario de financiaci&#243;n p&#250;blica como el nuestro y limita el acceso al tratamiento en pa&#237;ses con bajos recursos o con sistemas privados&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista farmacodin&#225;mico&#44; los anti-VEGF act&#250;an como supresores de la acci&#243;n del VEGF&#46; Aunque esta mol&#233;cula resulta fundamental en la patogenia de la neovascularizaci&#243;n coroidea&#44; tambi&#233;n ejerce efectos tr&#243;ficos beneficiosos sobre la coriocapilar que participan en el buen funcionamiento de la retina&#44; habi&#233;ndose encontrado una mayor atrofia de la coriocapilar en pacientes tratados con anti-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En esta l&#237;nea&#44; los esfuerzos deber&#237;an ir dirigidos m&#225;s hacia la modulaci&#243;n de la v&#237;a del VEGF &#40;potenciando sus efectos beneficiosos y suprimiendo los perjudiciales&#41; que a la supresi&#243;n indiscriminada de la misma&#44; como ocurre en la actualidad con el arsenal terap&#233;utico a nuestro alcance&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta todo lo anterior&#44; un tratamiento ideal para la DMAE deber&#237;a ser f&#225;cil y c&#243;modo de administrar tanto para el paciente como para el m&#233;dico&#44; bien tolerado&#44; con un alto &#237;ndice de seguridad &#40;es decir&#44; con pocos efectos adversos&#41;&#44; capaz de desarrollar una acci&#243;n duradera aumentando as&#237; su intervalo de administraci&#243;n&#44; con elevado &#237;ndice de respuesta y una baja tasa de desarrollo de resistencia con el paso del tiempo&#44; de disponibilidad inmediata e idealmente de administraci&#243;n ambulatoria y econ&#243;micamente sostenible&#46; Como veremos posteriormente&#44; algunos de los f&#225;rmacos que se encuentran en desarrollo en la actualidad aspiran a reunir una o varias de estas condiciones&#46;</p></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fisiopatolog&#237;a de la neovascularizaci&#243;n en la degeneraci&#243;n macular asociada a la edad</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en sus estadios finales la atrofia del EPR que caracteriza a la DMAE seca puede acabar desembocando en p&#233;rdida de visi&#243;n debido a la degeneraci&#243;n de los fotorreceptores suprayacentes&#44; la mayor morbilidad visual de la enfermedad es consecuencia del desarrollo de neovascularizaci&#243;n coroidea&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este est&#237;mulo neoangiog&#233;nico viene mediado por diversas mol&#233;culas que son liberadas en respuesta a una lesi&#243;n del EPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; De ellas&#44; las m&#225;s conocidas son aquellas que constituyen la subfamilia del VEGF&#44; las cuales&#44; adem&#225;s&#44; son la diana de los f&#225;rmacos que se emplean en el momento actual&#46; No obstante&#44; recientemente se ha identificado toda una serie de nuevas mol&#233;culas que participan conjuntamente con el VEGF en el desarrollo de la neovascularizaci&#243;n coroidea y que&#44; por tanto&#44; se erigen como posibles nuevas dianas terap&#233;uticas frente a las cuales desarrollar f&#225;rmacos que permitan mejorar nuestro manejo de la DMAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Subfamilia del VEGF</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La subfamilia del VEGF se encuentra dentro de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas &#40;PDGF&#41; y engloba a las isoformas A&#44; B&#44; C y D de VEGF as&#237; como al factor de crecimiento placentario &#40;PlGF&#41;&#46; De ellas la mol&#233;cula mejor caracterizada es el VEGF-A&#44; que parece mediar el est&#237;mulo patog&#233;nico primario en el desarrollo de neovascularizaci&#243;n coroidea&#46; Aunque el papel del resto de isoformas no es tan bien conocido&#44; existe evidencia experimental de que la isoforma VEGF-C podr&#237;a ser tan potente como VEGF-A&#46; Adem&#225;s&#44; el hallazgo de que el bloqueo del VEFG-A con anti-VEGF lleva asociado un incremento de los niveles en v&#237;treo del resto de isoformas de la subfamilia ha llevado a postular al grupo de Cabral et al&#46; que VEGF-B&#44; VEGF-C&#44; VEGF-D y PlGF podr&#237;an estar implicados en los procesos de taquifilaxia y refractariedad que se observan en algunos pacientes en tratamiento con anti-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los f&#225;rmacos empleados en el momento actual y pertenecientes a esta familia encontramos a bevacizumab &#40;Roche Pharma&#44; Basilea&#44; Suiza&#41;&#44; ranibizumab &#40;Novartis&#44; Basilea&#44; Suiza&#41; y aflibercept &#40;Bayer&#44; Leverkusen&#44; Alemania&#41;&#46; Los 2 primeros bloquean &#250;nicamente la isoforma de VEGF-A&#44; mientras que el tercero a&#241;ade la propiedad de bloquear tambi&#233;n VEGF-B y PlGF&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los nuevos f&#225;rmacos en desarrollo que act&#250;an sobre estas mol&#233;culas encontramos conbercept &#40;Chengdu Kanghong biotech Co&#46; Ltd&#44; Chengdu&#44; China&#41;&#44; brolucizumab &#40;Novartis&#44; Basilea&#44; Suiza&#41; y abicipar-Pegol &#40;Allergan&#44; Dubl&#237;n&#44; Irlanda&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se encuentra en investigaci&#243;n la inhibici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">upstream</span> del VEGF mediante tecnolog&#237;a de ARN silenciador &#40;siRNA&#41; o la inhibici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> mediante el empleo de inhibidores de la tirosina cinasa orales&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Familia del PDGF</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PDGF es una mol&#233;cula con potente actividad mit&#243;gena que&#44; adem&#225;s&#44; tiene una acci&#243;n fundamental en la supervivencia y la buena funci&#243;n de los pericitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El hallazgo en experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de que el bloqueo combinado de VEGF y PDGF era m&#225;s eficaz que el bloqueo aislado del VEGF en la prevenci&#243;n de la angiog&#233;nesis de las c&#233;lulas endoteliales levant&#243; grandes expectativas sobre la posible utilidad de estos f&#225;rmacos para el tratamiento de la DMAE neovascular&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pegpleranib &#40;Ophthotech&#44; Nueva York&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; y rinucumab &#40;Regeneron ltd&#44; Nueva York&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; fueron desarrollados con la intenci&#243;n de actuar conjuntamente sobre las v&#237;as del VEGF y del PDGF&#46; Sin embargo&#44; los resultados de los ensayos fase III no mostraron beneficio adicional al empleo de VEGF en terapia aislada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parte de este fracaso puede explicarse por el hecho de que la acci&#243;n del PDGF sobre la angiog&#233;nesis es compleja&#44; con funciones a distintos niveles&#46; As&#237; pues&#44; si bien es cierto que al actuar sobre las c&#233;lulas endoteliales PDGF desencadena un potente est&#237;mulo proliferativo&#44; tambi&#233;n es cierto que su acci&#243;n sobre los pericitos es necesaria para la supervivencia y migraci&#243;n de los mismos a lo largo de un eje vascular en formaci&#243;n&#46; Al bloquear la acci&#243;n del PDGF&#44; los nuevos vasos en formaci&#243;n se ven privados de la funci&#243;n estabilizadora que realizan los pericitos&#44; llevando ello a dilataci&#243;n capilar con empeoramiento de la exudaci&#243;n y a una progresi&#243;n de la neovascularizaci&#243;n coroidea&#46; Por tanto&#44; es necesario un mejor conocimiento de la implicaci&#243;n del PDGF en los distintos niveles a los que act&#250;a antes de emprender el dise&#241;o de nuevas mol&#233;culas que tenga por objetivo esta v&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Factor de crecimiento derivado del epitelio pigmentario</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor de crecimiento derivado del epitelio pigmentario &#40;PEDF&#41; es una mol&#233;cula liberada por las c&#233;lulas del EPR capaz de inhibir el est&#237;mulo angiog&#233;nico del factor inducible por hipoxia 1 &#40;HIF-1&#41;&#44; disminuir los niveles de VEGF y modular la acci&#243;n de determinadas metaloproteasas de la matriz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existen f&#225;rmacos en ensayo que act&#250;en sobre esta v&#237;a en humanos&#44; se ha observado regresi&#243;n de neovascularizaci&#243;n coroidea en modelos animales tratados con transferencia del gen del PEDF mediada por virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Familia de la angiopoyetina</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de la angiopoyetina sobre la neovascularizaci&#243;n coroidea es complicada y dependiente del medio inflamatorio que tengamos en el ojo en un momento determinado&#46; As&#237;&#44; la angiopoyetina-1 abunda en los entornos vasculares sanos y tiene una acci&#243;n beneficiosa para el mantenimiento de la homeostasis al inhibir la angiog&#233;nesis&#44; disminuir la permeabilidad vascular y la exudaci&#243;n y atenuar la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de la angiopoyetina-2&#44; por su parte&#44; es m&#225;s complicada de entender&#46; Esta mol&#233;cula puede comportarse como agonista o antagonista del receptor Tie-2 en funci&#243;n del medio sobre el que act&#250;e<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Ante un medio sano&#44; la angiopoyetina-2 favorece la estabilidad vascular&#44; habi&#233;ndose demostrado incluso que un medio con un elevado cociente ANG-2&#47;VEGF es capaz de promover la regresi&#243;n de neovasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un medio donde ya han actuado citoquinas inflamatorias y otras sustancias proangiog&#233;nicas&#44; la angiopoyetina-2 se comporta como un antagonista del receptor Tie-2&#44; desarrollando un acci&#243;n sin&#233;rgica con VEGF en el est&#237;mulo de la neovascularizaci&#243;n coroidea&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Otras mol&#233;culas implicadas</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las arriba mencionadas&#44; existen otras sustancias que participan activamente en la angiog&#233;nesis coroidea aunque los mecanismos exactos de su acci&#243;n se desconocen a d&#237;a de hoy&#46; Se sabe&#44; por ejemplo&#44; que un miembro de la familia del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#44; en concreto el factor de crecimiento similar a EGF capaz de unir heparina &#40;HB-EGF&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; aumenta sus niveles en v&#237;treo en respuesta al tratamiento con bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; lo que podr&#237;a indicar que participa en el desarrollo de resistencias al tratamiento con anti-VEGF&#46; Lo mismo ocurre con otros marcadores como endotelina-1&#44; folistatina&#44; factor de crecimiento derivado de los hepatocitos &#40;HGF&#41; o interleucina 8 &#40;IL-8&#41;&#46; Entre ellos&#44; el papel de la endotelina-1 es bien conocido como vasoconstrictor y&#44; por tanto&#44; regulador del flujo&#44; en vasos de peque&#241;o calibre como es el caso de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra mol&#233;cula digna de menci&#243;n es el factor de crecimiento inducible por hipoxia 1 &#40;HIF-1&#41;&#46; Se trata de un factor de transcripci&#243;n que aumenta en respuesta a la privaci&#243;n de ox&#237;geno en diversos tejidos&#44; entre ellos la retina&#44; estimulando la transcripci&#243;n de m&#250;ltiples mol&#233;culas proangiog&#233;nicas&#44; entre ellas VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; cabe decir que gran parte de los receptores sobre los que act&#250;an estas mol&#233;culas proangiog&#233;nicas son receptores con una actividad tirosina cinasa intr&#237;nseca&#46; Los inhibidores de la tirosina cinasa&#44; ya comercializados para indicaciones no oftalmol&#243;gicas&#44; se erigen por tanto como una posible alternativa terap&#233;utica m&#225;s en la DMAE neovascular&#44; como veremos posteriormente&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Nuevos f&#225;rmacos en el tratamiento de la degeneraci&#243;n macular asociada a la edad neovascular</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Brolucizumab</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Brolucizumab &#40;Novartis&#44; Basilea&#44; Suiza&#41; es un nuevo anticuerpo monoclonal en fase avanzada de desarrollo que va dirigido contra la isoforma A de VEGF &#40;VEGF-A&#41;&#46; Desde el punto de vista farmacol&#243;gico&#44; tiene su principal ventaja frente a los f&#225;rmacos existentes en su peque&#241;o tama&#241;o&#58; 26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDA frente a los 115<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDA de aflibercept y 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa de ranibizumab&#46; Esta caracter&#237;stica permite concentrar el brolucizumab hasta 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml de forma que una inyecci&#243;n intrav&#237;trea de 0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml aportar&#237;a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de brolucizumab&#46; A nivel molar &#40;es decir&#44; en cuanto a n&#250;mero de mol&#233;culas&#41;&#44; esto equivale a una dosis 12 veces mayor que los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg est&#225;ndar de aflibercept y 22 veces mayor que 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de ranibizumab&#46; A nivel te&#243;rico&#44; una mayor concentraci&#243;n de mol&#233;culas de anti-VEGF en v&#237;treo podr&#237;a conllevar un mayor tiempo de aclaramiento del f&#225;rmaco y&#44; con ello&#44; una duraci&#243;n m&#225;s prolongada de la acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la evidencia cl&#237;nica&#44; recientemente han sido publicados los resultados preliminares de 2 ensayos cl&#237;nicos fase 3 &#40;HAWK y HARRIER&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> que comparan brolucizumab 3 o 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 8 o 12 semanas tras fase de carga con aflibercept cada 8 semanas&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios incluyeron un total de 1&#46;817 pacientes que fueron aleatorizados a recibir brolucizumab cada 4 semanas durante 12 semanas &#40;fase de carga&#41; seguido de brolucizumab cada 12 semanas o bien aflibercept cada 4 semanas durante 12 semanas &#40;fase de carga&#41; seguido de aflibercept cada 8 semanas tal y como se especifica en ficha t&#233;cnica&#46; Los pacientes en el brazo de brolucizumab pod&#237;an pasar a un r&#233;gimen de administraci&#243;n cada 8 semanas en caso de que la respuesta se juzgara insuficiente&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio cumpli&#243; el objetivo principal de no inferioridad en cuanto a mejor agudeza visual corregida en el grupo tratado con brolucizumab frente a aflibercept en el an&#225;lisis por protocolo&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis de Kaplan-Meier&#44; por su parte&#44; un 49&#44;4&#37; de los pacientes aleatorizados a brolucizumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en HAWK&#44; un 55&#44;6&#37; de los aleatorizados a brolucizumab 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en HAWK y un 51&#44;0&#37; de los asignados a brolucizumab 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en HARRIER mantuvieron la pauta de administraci&#243;n cada 12 semanas a las 48 semanas de seguimiento&#46; Adem&#225;s&#44; m&#225;s de un 80&#37; de los pacientes sin actividad durante las primeras 12 semanas de tratamiento mantuvieron la frecuencia de administraci&#243;n cada 12 semanas a las 48 semanas de seguimiento&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los datos de seguridad&#44; el perfil de efectos secundarios fue similar en todos los brazos de tratamiento&#44; siendo el efecto adverso m&#225;s com&#250;n la hemorragia conjuntival&#44; en l&#237;nea con la experiencia acumulada a lo largo de a&#241;os de tratamiento con f&#225;rmacos intrav&#237;treos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta los datos anteriores&#44; brolucizumab podr&#237;a ofrecer un perfil de eficacia y seguridad similar a aflibercept&#44; con una pauta de administraci&#243;n m&#225;s c&#243;moda tanto para m&#233;dicos como para pacientes&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los datos de la farmac&#233;utica responsable del f&#225;rmaco&#44; su aprobaci&#243;n por parte de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; de Estados Unidos se espera para finales de 2019&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Abicipar-Pegol</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abicipar &#40;Allergan&#44; Dubl&#237;n&#44; Irlanda&#41; pertenece a una nueva clase de f&#225;rmacos denominados DARPin &#40;<span class="elsevierStyleItalic">designed ankyrin repeat protein</span>&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; que se caracterizan por ser prote&#237;nas con un dise&#241;o similar a las ankirinas que tienen una gran capacidad de uni&#243;n a una mol&#233;cula determinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Abicipar tiene la capacidad de unir todas las formas solubles de VEGF-A bloqueando su acci&#243;n&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se dispone de los resultados de un ensayo cl&#237;nico fase II &#40;REACH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> que incluy&#243; 64 pacientes en los que se compar&#243; la eficacia y seguridad de abicipar frente a ranibizumab con un seguimiento de 20 semanas&#46; Este estudio concluye que abicipar resulta no inferior a ranibizumab en ganancia de agudeza visual a las 12 semanas&#44; teniendo una mayor capacidad para resolver el ac&#250;mulo de l&#237;quido intra- y subretiniano de forma precoz &#40;un mayor porcentaje de pacientes tratados con abicipar mostr&#243; una retina seca a las 4 y 8 semanas en comparaci&#243;n con ranibizumab&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados de este estudio sugieren que una pauta de administraci&#243;n cada 8 o 12 semanas de abicipar podr&#237;a ser igual de efectiva que ranibizumab cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; No obstante&#44; abicipar mostr&#243; una mayor incidencia de inflamaci&#243;n intraocular tras su administraci&#243;n que ranibizumab&#46; En la actualidad existen 2 ensayos fase III en marcha que comparan abicipar cada 8 o 12 semanas tras dosis de carga con ranibizumab cada 4 semanas &#40;NCT02462928 y NCT02462486&#41;&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conbercept</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conbercept &#40;Chengdu Kanghong biotech Co&#46; Ltd&#44; Chengdu&#44; China&#41; es un anticuerpo monoclonal comercializado en China que tiene la ventaja te&#243;rica de actuar contra las formas de VEGF-A&#44; VEGF-B y VEGF-C adem&#225;s de contra PlGF&#46; Sin embargo&#44; no existen ensayos cl&#237;nicos de calidad que comparen su eficacia frente a los anti-VEGF comercializados en Occidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Inhibidores de la tirosina cinasa</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la tirosina cinsasa son f&#225;rmacos bien conocidos por sus indicaciones en oncolog&#237;a&#44; que tienen la gran ventaja de ser de administraci&#243;n oral&#46; Dado que muchos de los receptores de mol&#233;culas proangiog&#233;nicas que intervienen en el desarrollo de neovascularizaci&#243;n coroidea tienen actividad tirosina cinasa intr&#237;nseca &#40;entre ellos los receptores de VEGF&#44; PDGF o el receptor Tie-2 de angiopoyetina&#41;&#44; se ha postulado que estos f&#225;rmacos podr&#237;an ser eficaces en el tratamiento de la DMAE neovascular&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad &#250;nicamente existe un ensayo fase I publicado que concluye que X-82 &#40;Tyrogenex&#44; Rockville&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es seguro administrado por v&#237;a oral en pacientes con DMAE&#46; Faltan ensayos fase II para evaluar la eficacia de estos f&#225;rmacos bien en monoterapia o bien como coadyuvantes de anti-VEGF administrados de forma intrav&#237;trea para la DMAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Axitinib &#40;Pfizer&#44; Nueva York&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es otro f&#225;rmaco perteneciente a esta categor&#237;a que se est&#225; investigando para el tratamiento de la DMAE neovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Faricimab</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha comentado con anterioridad&#44; la acci&#243;n de la angiopoyetina sobre la inducci&#243;n de neovasos es compleja&#46; La isoforma ANG-1 contribuye a la estabilidad de los vasos mientras que la isoforma ANG-2 participa en la angiog&#233;nesis aberrante&#46; Faricimab es un nuevo anticuerpo monoclonal con acci&#243;n combinada anti-VEGF y anti-ANG-2 que&#44; administrado cada 12 o 16 semanas tras dosis de carga&#44; ha demostrado en un ensayo fase II &#40;STAIRWAY&#41; ser no inferior a ranibizumab &#40;Novartis&#44; Basilea&#46; Suiza&#41; cada 4 semanas&#46; En la actualidad existen 2 ensayos fase III en curso &#40;TENAYA-NTC03823287 y LUCERNE-NTC03823300&#41; encaminados a confirmar estos resultados&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesvacumab es otro anticuerpo monoclonal con acci&#243;n selectiva frente a ANG-2 que se ensay&#243; en el pasado en combinaci&#243;n con ranibizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el ensayo fase II que lo estudiaba fue suspendido por falta de eficacia&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Formulaciones t&#243;picas</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la comodidad que ofrece la v&#237;a t&#243;pica&#44; en los &#250;ltimo a&#241;os se ha invertido una gran cantidad de esfuerzo en desarrollar f&#225;rmacos eficaces para el tratamiento de la DMAE neovascular&#46; De ellos&#44; los m&#225;s destacados son los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pazopanib &#40;GlaxoSmithKline&#44; Brentford&#44; Reino Unido&#41; y regorafenib &#40;Bayer Healthcare&#44; Leverkussen&#44; Alemania&#41; son inhibidores multiquinasa aprobados para el tratamiento de diversos tumores s&#243;lidos&#46; Entre sus dianas se encuentra la inhibici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> de los receptores de VEGF y PDGF&#44; lo que llev&#243; a ensayarlos en combinaci&#243;n con anti-VEGF &#40;en el caso de pazopanib&#41; o en monoterapia &#40;regorafenib&#41; en pacientes con DMAE neovascular&#46; No obstante&#44; el objetivo primario de los estudio no fue alcanzado y en el momento de la redacci&#243;n de este art&#237;culo no hay nuevos ensayos en marcha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esqualamina &#40;Ohr pharmaceuticals&#44; Nueva York&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; es una mol&#233;cula aislada por primera vez del h&#237;gado de los escu&#225;lidos que ha despertado gran inter&#233;s para el tratamiento de diversas enfermedades &#40;entre ellas la DMAE&#41;&#44; por su capacidad para modular una gran cantidad de v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n a nivel intracelular&#46; Sin embargo&#44; en un estudio fase III &#40;Mako study - NTC 02727881&#41; la esqualamina en combinaci&#243;n con ranibizumab fue incapaz de demostrar beneficio adicional al tratamiento con ranibizumab en monoterapia&#44; por lo que su desarrollo se encuentra detenido en la actualidad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">LHA-510 &#40;Alcon&#44; Ginebra&#44; Suiza&#41; y PAN-90806 &#40;PanOptica&#44; Bernardsville&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; son otros f&#225;rmacos t&#243;picos que se encuentran en una fase de investigaci&#243;n cl&#237;nica precoz para el tratamiento en monoterapia de la DMAE neovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Otros f&#225;rmacos</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los anteriormente comentados son los f&#225;rmacos m&#225;s prometedores o con mayores probabilidades de alcanzar la comercializaci&#243;n en un futuro cercano&#44; existen otros que tambi&#233;n son dignos de menci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bevasinarib &#40;Opko Health&#44; Miami&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es un f&#225;rmaco perteneciente a la clase de mol&#233;culas conocidas como ARN silenciador &#40;siRNA&#41;&#46; Se trata de una doble hebra de ARN dise&#241;ada para&#44; al ser administrada de forma intrav&#237;trea&#44; unirse a la mol&#233;cula de ARN mensajero de VEGF para as&#237; bloquear su traducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; De esta forma se conseguir&#237;a una menor expresi&#243;n de VEGF&#46; Aunque la tecnolog&#237;a de siRNA resulta una de las m&#225;s prometedoras que ofrece el futuro de la farmacolog&#237;a&#44; los ensayos cl&#237;nicos con bevasinarib fueron suspendidos y en la actualidad no existen nuevas mol&#233;culas en investigaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro ejemplo de f&#225;rmacos cuyos ensayos fueron interrumpidos por falta de eficacia son los inhibidores del PDGF pegpleranib y rinucumab&#46; Como se ha comentado previamente&#44; la acci&#243;n del PDGF sobre la neovascularizaci&#243;n coroidea es compleja y la acci&#243;n de esta mol&#233;cula ser&#237;a m&#225;s bien &#171;moduladora&#187; que &#171;inductora&#187; de la angiog&#233;nesis&#44; por lo que se necesitar&#237;a un enfoque m&#225;s selectivo a la hora de actuar sobre esta v&#237;a que la simple inhibici&#243;n de la misma&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">OPT-302 &#40;opthea&#44; Victoria&#44; Australia&#41; se trata de una forma soluble del receptor VEGFR-3 capaz de secuestrar la isoforma de VEGF-3&#44; que se encuentra aumentada en v&#237;treo en pacientes tratados con inhibidores del VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; De esta forma&#44; el f&#225;rmaco podr&#237;a ayudar a superar la resistencia que experimentan algunos pacientes al tratamiento con anti-VEGF&#44; al depender esta &#40;al menos en parte&#41; de un aumento compensatorio de isoformas de VEGF diferentes a VEGF-A&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Terapia g&#233;nica</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia g&#233;nica tambi&#233;n podr&#237;a encontrar aplicaci&#243;n para el tratamiento de la neovascularizaci&#243;n coroidea mediante la inducci&#243;n de la expresi&#243;n en la retina del propio paciente de un microambiente capaz de restaurar la homeostasis perdida con la enfermedad&#46; De esta forma&#44; se encuentra en fase precl&#237;nica de investigaci&#243;n la transferencia de genes que codifican mol&#233;culas inhibidoras de VEGF y otros factores proangiog&#233;nicos a c&#233;lulas de retinas afectadas por membranas neovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de esta l&#237;nea de investigaci&#243;n&#44; las terapias m&#225;s prometedoras son&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ADVM-022<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#47;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ADVM-032 &#40;Adverum biotechnologies&#44; Menlo Park&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#58; se trata de un vector que codifica el ADN necesario para la producci&#243;n de aflibercept y ranibizumab&#44; respectivamente&#46; En el momento de la redacci&#243;n de este art&#237;culo existe un ensayo fase I en marcha &#40;NTC 0374884&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RGX-314 &#40;Regenxbio&#44; Rockville&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; es un vector capaz de inducir la expresi&#243;n de una mol&#233;cula con capacidad anti-VEGF similar a ranibizumab en c&#233;lulas retinianas sometidas a la transferencia g&#233;nica&#46; La administraci&#243;n de este f&#225;rmaco requiere de la realizaci&#243;n de una vitrectom&#237;a que permita llevar a cabo la inoculaci&#243;n subretiniana del f&#225;rmaco&#46; La seguridad y tolerabilidad del f&#225;rmaco ser&#225;n estudiadas en un ensayo fase I&#47;IIa &#40;NTC 03066258&#41; que se encuentra reclutando en el momento de la redacci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Dispositivos de liberaci&#243;n sostenida</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Port Delivery System</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Port Delivery System &#40;Genentech&#44; San Francisco&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es un dispositivo implantable capaz de ofrecer una liberaci&#243;n sostenida en el tiempo de ranibizumab&#46; Se coloca a nivel subconjuntival a la altura de la pars plana y puede ser rellenado en r&#233;gimen ambulatorio cada 24 semanas&#46; En un reciente ensayo cl&#237;nico fase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> la administraci&#243;n sostenida de ranibizumab 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml mediante Port Delivery System demostr&#243; ser no inferior a ranibizumab mensual&#46; En la actualidad existen 2 ensayos fase III en curso &#40;PORTAL y ARCHWAY&#41;&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otros</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En fases m&#225;s precoces de desarrollo se encuentran otros dispositivos de liberaci&#243;n sostenida como GB-102 &#40;GrayBug Vision&#44; Redwood city&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#44; un implante de sunitinib maleato &#40;un inhibidor de la tirosina cinasa&#41;&#59; NT-503 &#40;Neurotech&#44; Waukesha&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#44; un implante intrav&#237;treo que contiene una l&#237;nea celular de epitelio pigmentario modificada gen&#233;ticamente para producir una mol&#233;cula con capacidad de inhibir al VEGF-A&#59; Hydrogel anti-VEGF depot &#40;Ocular Therapeutix&#44; Bedford&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#59; Durasert &#40;EyePoint Pharmaceuticals&#44; Watertown&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; o ENV-1305 &#40;Envisia Therapeutics&#44; Morrisville&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Nuevos f&#225;rmacos para el tratamiento de la degeneraci&#243;n macular asociada a la edad seca</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La degeneraci&#243;n macular seca se caracteriza por una alteraci&#243;n del EPR que avanza de forma progresiva hasta el estadio final conocido como atrofia geogr&#225;fica&#46; Como consecuencia de esta alteraci&#243;n&#44; los fotorreceptores suprayacentes se ven privados de las acciones tr&#243;ficas de las c&#233;lulas de EPR&#44; sufriendo una degeneraci&#243;n que es la &#250;ltima responsable de la p&#233;rdida de visi&#243;n que se encuentra en estos pacientes&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el da&#241;o al EPR intervienen diversos factores &#40;no del todo bien conocidos&#41;&#44; entre los que cabe destacar&#58; alteraciones en el funcionamiento mitocondrial de las c&#233;lulas del EPR con el resultante estr&#233;s oxidativo&#44; activaci&#243;n del complemento con instauraci&#243;n de un ambiente de inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; dep&#243;sito de lipofuscina o un insuficiente aporte sangu&#237;neo a la coroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta lo anterior&#44; se deduce que son 2 las estrategias que pueden ser empleadas para el tratamiento de esta patolog&#237;a&#46; Por una parte&#44; tenemos aquellas acciones encaminadas a frenar la instauraci&#243;n de la atrofia geogr&#225;fica&#44; retras&#225;ndola todo lo posible e intentando confinarla a zonas lo m&#225;s alejadas posible de la m&#225;cula&#44; y por otra&#44; aquellos tratamientos destinados a la regeneraci&#243;n del EPR y los fotorreceptores perdidos en el caso de pacientes con estadios avanzados&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los f&#225;rmacos ensayados para frenar la atrofia geogr&#225;fica por medio del control de la inflamaci&#243;n en la DMAE seca destacan aquellos que act&#250;an sobre la cascada del complemento&#46; De ellos&#44; quiz&#225; el mejor conocido sea lampalizumab &#40;Roche&#44; Basilea&#44; Suiza&#41;&#44; un inhibidor del factor D del complemento&#46; Tras resultados contradictorios en los ensayos fase II&#44; finalmente los estudios fase III Chroma y Spectri concluyeron que no exist&#237;a diferencia en cuanto a la progresi&#243;n de la atrofia en comparaci&#243;n con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; otros f&#225;rmacos con similar mecanismo de acci&#243;n se encuentran en investigaci&#243;n en la actualidad&#46; De ellos quiz&#225; el m&#225;s prometedor sea APL-2 &#40;Apellis pharmaceuticals&#44; Kentucky&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; un inhibidor de C3 que&#44; en administraci&#243;n intrav&#237;trea mensual&#44; ha demostrado en un ensayo fase II ser capaz de disminuir la velocidad de progresi&#243;n de la atrofia geogr&#225;fica&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros inhibidores del complemento como POT-4 &#40;Apellis pharmaceuticals&#44; Kentucky&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;&#44; ARC 1905 &#40;Opthotech corporation&#44; Princeton&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; eculizumab e inmunomoduladores como sirolimus o acetato de glatir&#225;mero se han estudiado como posibles estrategias para disminuir la progresi&#243;n de la atrofia geogr&#225;fica sin haber demostrado claros beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las estrategias de neuroprotecci&#243;n&#44; los 2 f&#225;rmacos con mayor relevancia son el factor neurotr&#243;fico ciliar &#40;CNTF&#41; y la brimonidina&#46; El CNTF est&#225; siendo investigado en diversos ensayos cl&#237;nicos en curso para el tratamiento de la neuropat&#237;a &#243;ptica isqu&#233;mica&#44; la retinitis pigmentosa o el glaucoma&#44; y tambi&#233;n podr&#237;a tener un papel a la hora de frenar la DMAE atr&#243;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La brimonidina&#44; por su parte&#44; ha demostrado tener capacidad neuroprotectora sobre las c&#233;lulas de la retina en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">44-46</span></a>&#46; Recientemente&#44; un dispositivo intrav&#237;treo de liberaci&#243;n sostenida de brimonidina ha demostrado en un ensayo cl&#237;nico prospectivo aleatorizado y triple ciego que incluy&#243; a 310 pacientes &#40;Beacon study&#41; frenar de forma estad&#237;sticamente significativa la tasa de progresi&#243;n de la atrofia geogr&#225;fica&#46; La publicaci&#243;n de los resultados completos se espera para la segunda mitad de 2019&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en un horizonte temporal m&#225;s lejano queda el empleo de c&#233;lulas madre para conseguir&#44; no ya frenar la progresi&#243;n de la atrofia&#44; sino revertirla&#44; utilizando c&#233;lulas pluripotenciales para regenerar el epitelio pigmentario y los fotorreceptores perdidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conclusi&#243;n</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su prevalencia&#44; morbilidad e implicaciones socioecon&#243;micas&#44; la degeneraci&#243;n macular supone uno de los mayores retos que enfrenta la oftalmolog&#237;a del siglo XXI&#46; Los mayores avances farmacol&#243;gicos en los &#250;ltimos a&#241;os se han llevado a cabo para el tratamiento de la forma neovascular de la enfermedad&#44; que es la responsable de una mayor morbilidad&#46; Dados los buenos resultados mostrados en los ensayos cl&#237;nicos precomercializaci&#243;n&#44; en los pr&#243;ximos a&#241;os podr&#237;amos asistir a la llegada al mercado de una nueva generaci&#243;n de f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos como el brolucizumab&#44; abicipar o faricimab que bien podr&#237;an ofrecer una mayor eficacia que las terapias disponibles en la actualidad o bien aportar una pauta de administraci&#243;n m&#225;s c&#243;moda al ofrecer la posibilidad de espaciar m&#225;s la inyecci&#243;n intrav&#237;trea manteniendo la misma eficacia&#46; Los implantes de liberaci&#243;n sostenida de f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos como el Port Delivery System son otras de las novedades que podr&#237;an comercializarse en la pr&#243;xima d&#233;cada&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; los principales retos en investigaci&#243;n para los pr&#243;ximos a&#241;os estar&#237;an centrados en la comprensi&#243;n completa de las razones del fracaso de los f&#225;rmacos anti-PDGF y en el desarrollo de terapias de administraci&#243;n oral y t&#243;pica como los inhibidores de la tirosina cinasa&#44; sistemas de administraci&#243;n de macromol&#233;culas &#40;anti-VEGF&#41; por v&#237;a oral o formulaci&#243;n de f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos en forma de gel&#44; gotas&#44; etc&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta a la DMAE seca&#44; son m&#250;ltiples los f&#225;rmacos que se han ensayado para tratar de frenar el avance de la atrofia geogr&#225;fica&#44; con resultados desalentadores&#46; Los 2 f&#225;rmacos m&#225;s prometedores en la actualidad son APL-2 y el implante intrav&#237;treo de brimonidina&#46; Ambos han demostrado frenar de forma estad&#237;sticamente significativa el avance de la atrofia geogr&#225;fica pero a&#250;n es necesario esperar a la publicaci&#243;n completa de los resultados para saber hasta qu&#233; punto estos resultados podr&#237;an ser significativos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de desarrollo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antagonista del receptor de VEGF-A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mol&#233;cula de peque&#241;o tama&#241;o &#40;26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDs&#41; --&#62; mayor concentraci&#243;n molarPosibilidad de r&#233;gimen q12s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase III en curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Capacidad de unir todas las isoformas solubles de VEGF-A&#44; impidiendo su uni&#243;n al receptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Posibilidad de r&#233;gimen q8s y q12sPendiente de resolver problemas relacionados con mayor &#237;ndice de inflamaci&#243;n intraocular tras administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase III en curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Conbercept&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antagonista VEGF-A&#44; VEGF-B&#44; VEGF-C y PlGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ventaja farmacol&#243;gica te&#243;rica por capacidad de uni&#243;n de m&#225;s isoformas de VEGF que las terapias actuales --&#62; pendiente de confirmar con resultados cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comercializado &#40;China&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acci&#243;n combinada Anti-VEGF y Ang-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Posibilidad de r&#233;gimen q12s y q16s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase III en curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidores tirosina cinasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bloqueo de la transducci&#243;n intracelular de la se&#241;al desencadenada por la uni&#243;n del VEGF a su receptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Posibilidad de administraci&#243;n oralEnsayos con formulaciones t&#243;picas desalentadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Implante capaz de liberaci&#243;n sostenida de ranibizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Precisa implante quir&#250;rgico&#46; Necesidad de relleno &#250;nicamente 2 veces al a&#241;oCapaz de salvar la brecha observada entre resultados de anti-VEGF en ensayos cl&#237;nicos y en la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Terapia g&#233;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inducci&#243;n de producci&#243;n aut&#243;noma de anti-VEGF por las c&#233;lulas retinianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Independencia de inyecci&#243;n intrav&#237;trea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Precl&#237;nica &#47; Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2019.09.011

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2021 Enero	1	0	1
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2020 Agosto	1	0	1
2020 Junio	1	2	3
2020 Mayo	6	5	11
2020 Abril	23	6	29
2020 Marzo	13	7	20
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