Revisión
Alteraciones maculares en aniridia congénita
Macular involvement in congenital aniridia
a Unidad de Glaucoma, Vissum Mirasierra, Madrid, España
b Unidad de Glaucoma, Fernández Casas Oftalmólogos, Torrelavega, Cantabria, España
c Departamento de Oftalmología. Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España
d Unidad de Córnea, Cataratas y Cirugía Refractiva de Vissum (Grupo Miranza), Alicante, España
e Departamento de Oftalmología, Patología y Cirugía, Universidad Miguel Hernández, Alicante, España
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(Top) Differentiated HFL, with increased number and length of photoreceptor axons, thicker outer retina. (Centre) Irregular, diffuse HFL, shorter and fewer photoreceptor axons. (Bottom) HFL indistinguishable, thinner outer retina. Subclassification scheme based on the findings of Katagiri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> and Pedersen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> CC: connecting cilia; HFL: Henle’s fibre layer; RNFL: retinal nerve fibre layer; GCL: ganglion cell layer; ENL: outer nuclear layer; OPL: outer plexiform layer; IPL: inner plexiform layer; RPE: retinal pigment epithelium; OLM: outer limiting membrane; OS: outer segments layer; IS: inner segments layer; IZ: interdigitation zone.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "P. Casas-Llera, D. Ruiz-Casas, J.L. Alió" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "P." 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CC: cilios conectores; CFH: capa de fibras de Henle; CFNR: capa de fibras nerviosas de la retina; CGG: capa de células ganglionares; CNE: capa nuclear externa; CPE: capa plexiforme externa; CPI: capa plexiforme interna; EPR: epitelio pigmentario de la retina; MLE: membrana limitante externa; SE: capa segmentos externos; SI: capa segmentos internos; ZI: zona de interdigitación.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aniridia congénita es una enfermedad compleja que no solo afecta al iris, sino también a la córnea, al ángulo iridotrabecular, al cristalino, a la retina y al nervio óptico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Esta patología está causada por mutaciones heterocigotas del gen PAX6 o regiones reguladoras asociadas que acarrean una insuficiencia de la proteína PAX6 funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Dicha insuficiencia produce, entre otros efectos, una alteración en el desarrollo ocular que dará lugar a una variedad de malformaciones oculares del segmento anterior y posterior, cuyos signos principales son los defectos de iris, el nistagmus y la hipoplasia foveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Mientras que la ausencia del iris se considera el sello distintivo de esta patología, la hipoplasia foveal está presente en 94,7-84% de los</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a> y se observa incluso en casos con una hipoplasia de iris muy sutil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,4,8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoplasia foveal se manifiesta clínicamente con una pérdida del reflejo foveal, hipopigmentación e incursión de vasos retinianos en la esperada zona avascular foveal (ZAF). Generalmente, se asocia a nistagmus y baja visión, y es la principal causa de limitación visual de las personas con aniridia congénita en edades tempranas de la vida. El desarrollo de cataratas, glaucoma y opacificación corneal serán responsables de una posterior pérdida visual progresiva.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomografía de coherencia óptica (OCT) es de utilidad en la confirmación objetiva de la presencia de hipoplasia foveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Además, la OCT permite la estratificación de la hipoplasia de acuerdo con el momento en el que el desarrollo foveal se ha detenido, lo cual se ha mostrado como un buen indicador de la función visual en pacientes con aniridia congénita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. La evaluación morfológica macular en pacientes con aniridia congénita es de elevada utilidad, tanto diagnóstica como pronóstica del potencial visual, y de interés antes de indicar una cirugía o proponer un tratamiento de rehabilitación visual.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisión es actualizar los conocimientos sobre la evaluación morfológica de la hipoplasia foveal en aniridia congénita y sintetizar las correlaciones genotipo-fenotipo macular conocidas hasta el momento. Con este fin, se realizó una extensa búsqueda en la base de datos automatizada MEDLINE. Las palabras clave utilizadas fueron: <span class="elsevierStyleItalic">aniridia, PAX6, foveal hypoplasia, optical coherence tomography y genotype-phenotype correlations</span>. Las listas de referencias de los artículos recuperados fueron, además, revisadas manualmente para incluir artículos adicionales que no hubiesen sido capturados en la búsqueda automatizada No se empleó ninguna restricción por fecha de publicación. Se incluyeron los artículos resultantes de esta búsqueda publicados en inglés y español.</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">¿Cómo ocurre la detención del desarrollo foveal?</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo foveal normal avanza a través de dos hitos fundamentales: el desplazamiento centrífugo de las neuronas internas retinianas y la conglutinación centrípeta de los conos y glía de Müller<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fóvea incipiente puede ser identificada desde la semana gestacional 11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> por su laminación característica. El pigmento macular aparece alrededor de la semana gestacional 17 y se cree que dirige la formación de la ZAF. La ZAF es definida por el efecto combinado de los gradientes de expresión de EphA6 y del factor derivado del EPR (PEDF): un gradiente de EphA6 que regula la tasa de migración de astrocitos y un gradiente de expresión de PEDF que tiene un control negativo de la proliferación de células endoteliales en la región foveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la semana 25 comienza a diferenciarse la fóvea en el lugar donde se ha dispuesto la zona avascular foveal (ZAF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y lo hace mediante el desplazamiento centrífugo de las capas internas, el cual es terminado entre el primer y segundo año de vida.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, la retina externa es extremadamente inmadura al nacimiento, especialmente a nivel foveal. Los conos foveales cambian poco en la última parte de la gestación, pero en el primer año de vida se convierten en células elongadas con segmentos internos (IS), externos (OS) y axones largos, convirtiéndose a los cuatro a seis años en los IS y OS más largos de la retina. Esta secuencia explica la ausencia temprana de las bandas de retina externa equivalentes a la banda de segmentos elipsoides internos de los fotorreceptores y la banda de segmentos externos de los fotorreceptores. A los cinco años de edad, aproximadamente, los segmentos IS y OS son adultos tanto en histología como en OCT y pueden apreciarse las múltiples bandas de retina externa por OCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al mismo tiempo, los conos se comprimen en la fóvea hasta alcanzar una densidad 10x.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13,16</span></a> Tras el nacimiento hay un engrosamiento gradual de la banda foveal correspondiente a la capa nuclear externa (CNE) y capa de fibras de Henle (CFH), atribuible a la compresión central de conos, la cual incrementa el grosor de la CNE foveal de una sola capa a 10-12 veces mayor a los seis a ocho años de edad y añade axones a la CFH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13,15</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Papel del PAX 6 en el desarrollo foveal</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PAX6 es absolutamente esencial para la generación de todos los tipos de células retinianas, teniendo un papel específico en el mantenimiento de la pluripotencialidad de las células progenitoras de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de PAX6 podrían afectar a la expresión de factores guía de axones y factores antiangiogénicos en la región foveal en desarrollo.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una insuficiencia funcional de la proteína PAX6 provoca un desarrollo anormal de las células ganglionares. Estas células, además del epitelio pigmentario de la retina (EPR), son las encargadas en mayor medida de expresar el PEDF en la retina en desarrollo. Teniendo en cuenta las conocidas propiedades antiangiogénicas del PEDF, es razonable pensar que la ausencia de este factor puede jugar un papel clave en la ausencia de una ZAF definida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,18</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, esta alteración del desarrollo de las células ganglionares afectaría a la expresión de EphA6. El gradiente de la expresión EphA6 en la mácula repele los astrocitos, enlenteciendo su tasa de migración hacia la fóvea y resultando en una formación retardada de los vasos retinianos en la mácula. La falta de este gradiente favorecería esta migración y la ausencia de ZAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Dos ligandos de EphA6, ephrin A1 y A4, son expresados por astrocitos inmunorreactivos a PAX2 en el nervio óptico y la retina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Grosor macular en aniridia congénita</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grosor macular central es mayor en pacientes con aniridia congénita comparado con controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9,11,21,22</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Holmstrom et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, en un estudio con OCT de dominio temporal, reportó en aniridia congénita una mácula anormalmente gruesa que se asociaba a un perfil retiniano normal fuera de esta área, dando como resultado un perfil retiniano global plano. Este hecho contrastaba con los resultados de la hipoplasia foveal en albinismo donde una mácula anormalmente gruesa se asociaba con una retina anormalmente fina fuera de esa zona, dando un perfil de polo posterior en domo. Sin embargo, otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11,21,23</span></a> identificaron un perfil en domo también en aniridia congénita, por lo que este perfil retiniano en hipoplasia foveal no es exclusivo del albinismo.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, con análisis de segmentación de capas retinianas automatizado por OCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, se ha comprobado que el grosor retiniano nasal y temporal parafoveal y perifoveal es más delgado que el de la fóvea central a costa de unas capas internas (capa de fibras nerviosas de la retina [FNR] + capa de células ganglionares [CCG] + capa plexiforme interna [CPI]) y externas (CNE + SI + SE de fotorreceptores + EPR) más delgadas.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha evidenciado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9,11</span></a> asociación entre agudeza visual mejor corregida (AVMC) y grosor macular central.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sistema de clasificación de hipoplasia foveal</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Thomas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> describieron un sistema de clasificación de hipoplasia foveal basado en la presencia o ausencia de depresión foveal, alargamiento de los SE de los fotorreceptores y cupulización de la CNE a nivel foveal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). En una población de 69 pacientes con hipoplasia foveal encontró una diferencia estadísticamente significativa entre la agudeza visual mejor corregida y los grados de hipoplasia foveal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio propio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> clasificamos la hipoplasia foveal de nuestros 19 pacientes (31 ojos) con aniridia congénita con base en la clasificación previamente descrita y lo correlacionamos con la agudeza visual mejor corregida. Pudimos comprobar que, en efecto, el grado de hipoplasia foveal se correlaciona con la agudeza visual, pero, además, evidenciamos que la presencia del alargamiento de los SE de los fotorreceptores a nivel foveal es un factor determinante para la predicción de la función visual (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gregory-Evans et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> también encontraron en dos pacientes con aniridia congénita que el engrosamiento de la CNE a nivel foveal no podía ser identificada. Esos dos pacientes pueden ser clasificados como hipoplasia foveal grado 4. La agudeza visual mejor corregida en estos pacientes fue de 0.70/0.80 y 1/1 LogMAR, congruente con el grado de inmadurez foveal.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No resulta sorprendente que Wilk et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> reportaran que los pacientes con albinismo y grados de hipoplasia foveal más diferenciados tiendan a tener unas densidades máximas de conos más altas que los pacientes con fóveas menos desarrolladas.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun así, la ausencia de depresión foveal no necesariamente tiene un impacto mayor en la función visual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>, muchos individuos que carecen de depresión foveal y ZAF tienen estructuras en la retina externa central compatibles con una densidad de conos comprimidos normal y pueden tener una agudeza visual normal. Existen varios grados de especialización de conos y morfologías foveales, desde la presencia de un perfil en domo a depresiones foveales planas, lo que apoya la idea de que puede ocurrir una especialización central de conos sin la presencia de una depresión foveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En efecto, hay autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,26</span></a> que consideran que la clasificación cualitativa de la hipoplasia foveal aislada puede ser insuficiente para caracterizar completamente la formación foveal en aniridia y su relación con el potencial visual de estas personas.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Katagiri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> estudiaron una cohorte de 23 pacientes con hipoplasia foveal, 14 de ellos con aniridia congénita. Debido a que todos sus pacientes presentaban inmadurez foveal severa, pues se concentraban en estadios avanzados de hipoplasia foveal (grados 3 y 4), propugnan que debe buscarse alguna característica entre estos dos estadios para intentar individualizar aún más esta clasificación. Para ello, clasificaron los ojos en tres tipos dependiendo de la apariencia de la CFH en las imágenes de OCT de la previsible fóvea: aquellos con una CFH diferenciada, con casi la misma apariencia de los sujetos normales; aquellos con una apariencia de la CFH difuminada, irregular; y aquellos con una CFH indistinguible de la capa nuclear externa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Sus resultados muestran que la mejor agudeza visual corregida fue peor en ojos con CFH difusa o CFH indistinguible que en ojos con CFH diferenciada y que el grosor retiniano externo (CPE+CFH+CNE) era más delgado en ojos sin CFH que en aquellos con una CFH diferenciada. Sin embargo, debemos resaltar que, en la evaluación de la retina externa por OCT, es difícil diferenciar la CFH de la CNE. La CFH es hiporreflectiva en OCT y no se distingue claramente de la CNE, necesariamente debe haber un contraste óptico para que pueda visualizarse esta capa. Este contraste óptico puede conseguirse direccionando el ángulo de entrada del haz del OCT, lo cual altera la reflectividad de esta capa en relación con la CNE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15,27</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pedersen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> coinciden con Katagiri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> en que el grosor de las capas externas de la retina es significativamente más delgado en aniridia, particularmente en el centro de la fóvea comparado con controles sanos. Además, encontraron una fuerte correlación negativa entre el grosor de las capas externas retinianas a nivel foveal y la agudeza visual logMAR de alto contraste, siendo el predictor más fuerte de agudeza visual logMAR de alto contraste en pacientes con queratopatía asociada a aniridia de grado 2 o menor. A la hora de evaluar el grosor de la retina externa en la aniridia, consideraron CFH-CNE como una sola capa. Además, en algunos pacientes encontraron dificultad en distinguir la reflectividad de las bandas que corresponden a la zona de interdigitación de SE de fotorreceptores-EPR y/o la membrana limitante externa, sin duda debido a que la aparición de las bandas múltiples en retina externa está íntimamente relacionada con el desarrollo morfológico de los fotorreceptores y, en particular, con la elongación de los SI y SE de los conos foveales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,15</span></a>. Por ello, usaron una medida combinada de CNE, SI y SE de fotorreceptores y EPR para proporcionar una medida más robusta de las capas externas de la retina.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de la morfología foveal por OCT es, por tanto, una valiosa herramienta a incluir en el manejo diagnóstico y terapéutico de una persona con aniridia congénita. Aporta información muy útil a tener en cuenta antes de plantear al paciente una cirugía corneal o de catarata o proponer un tratamiento de rehabilitación visual en edades susceptibles.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, el hecho de que la maduración de la retina externa no se complete hasta los cinco a seis años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13,15</span></a>, debe hacernos utilizar estas clasificaciones y elaborar pronósticos visuales con cautela en niños menores de seis años.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Correlación genotipo-fenotipo</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 85-95% de los pacientes con aniridia congénita portan mutaciones que afectan a la región codificadora del PAX6, bien mutaciones heterocigotas puntuales (un 50%) o bien microdeleciones (un 30%) que pueden ser del gen completo PAX6 o de éste junto con genes contiguos.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Mutaciones puntuales heterocigotas PAX6</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las mutaciones heterocigotas del PAX6 son variantes truncadas, que introducen un codón de parada prematuro (PTC), resultando en una haploinsuficiencia debida a una degradación de ARN mensajero (<span class="elsevierStyleItalic">nonsense-mediated decay</span>). Un solo alelo no es suficiente para producir la proteína biológicamente activa y causan un fenotipo severo. En efecto, se ha podido identificar hipoplasias foveales grado 3 y 4 en pacientes mutaciones que introducen PTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras mutaciones puntuales heterocigotas introducen extensiones c-terminales (CTE): cambian el codón de parada c-terminal y dan lugar a una proteína anormalmente extensa. Se han asociado a hipoplasia foveal completa, adelgazamiento de las capas externas y longitud axial corta, con profunda afectación visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Además, este tipo de mutaciones también se han relacionado con alta miopía y atrofia coriorretiniana macular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,28</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, el tercer tipo de mutaciones puntuales son las variantes missense, que cambian un aminoácido por otro, dando lugar a proteínas anómalas que pueden plegarse y funcionar anormalmente. Son mutaciones particularmente difíciles de predecir pues va a depender del funcionamiento de la proteína mutante. En más del 50% dan lugar a fenotipos atípicos desde defectos iridianos leves a fenotipos más severos, incluyendo malformaciones del nervio óptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. En una cohorte de 43 pacientes con mutaciones PAX6, la hipoplasia foveal estuvo presente en el 84% de los pacientes con aniridia congénita. Sin embargo, solo se identificó hipoplasia foveal en un 33% de los pacientes con aniridia congénita y mutaciones missense<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Microdeleciones que afectan a PAX6</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las microdeleciones del 11p13 que afectan al gen PAX6 pueden hacerlo de forma exclusiva o junto con genes adyacentes. Las deleciones incluyendo PAX6 y otros genes vecinos no cambian la expresión clínica de la enfermedad en relación con la mutación limitada a PAX6. Este tipo de deleciones se asocian a un fenotipo severo.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, casos de grandes deleciones del PAX6 donde ha sido eliminado el potenciador retina-específico de la región reguladora se han asociado a hipoplasias foveales más leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Mutaciones en regiones no codificantes</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 5-15% de los pacientes con aniridia, sin embargo, portarán mutaciones en regiones no codificantes, bien mutaciones puntuales en regiones no codificantes o bien microdeleciones en 11p13 afectando únicamente a elementos reguladores <span class="elsevierStyleItalic">cis</span> (preservando la secuencia codificadora del PAX6)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,6</span></a>. La expresión cuantitativa y espacio-temporal del PAX6 debe ser controlada de forma fina durante la embiogénesis. Está mediado por un dominio regulador <span class="elsevierStyleItalic">cis</span> que comprende un gran número de reguladores tejido-específico, la mayoría de ellos distribuidos a lo largo de cientos de kilobases entre los genes vecinos RCN1 y ELP4.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las retinas mejor desarrolladas han sido asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> con mutaciones anteriores al codón de comienzo traslacional (PAX6 5’ UTR), deleciones que incluyen exclusivamente la región reguladora 3’(ELP4-DCDC1) y grandes deleciones del PAX6 donde ha sido eliminado el potenciador retina-específico de la región reguladora.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Otras alteraciones maculares en aniridia congénita</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Atrofia coriorretiniana macular miópica</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En diversos estudios de correlación genotipo-fenotipo en familias con aniridia congénita, se han reportado familias con elevada frecuencia de alta miopía o miopía extrema, incluyendo casos de atrofia coriorretiniana congruente con miopía degenerativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,6,28</span></a>. De forma interesante, las familias presentaban mutaciones CTE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,28</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al papel del PAX6 en el desarrollo de miopía no relacionada con aniridia congénita, otros estudios, incluyendo un metaanálisis de estudios de asociación, indican que el PAX6 es un gen de susceptibilidad para alta y/o extrema miopía; si bien, su efecto es pequeño ya que la miopía es una enfermedad compleja resultado de la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, y se desarrolla habitualmente tras el nacimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Retinopatía exudativa <span class="elsevierStyleItalic">Coats like</span></span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hingorani et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> describieron dos pacientes con aniridia congénita y retinopatía unilateral exudativa. Ambos pacientes presentaban mutaciones CTE. De momento se desconoce la frecuencia de esta patología en pacientes con aniridia y si se limita a aquellos pacientes con mutaciones CTE. Es posible que haya sido infradetectado debido a que se pueda desarrollar cuando la visualización retiniana está comprometida por otras complicaciones como alteraciones corneales o cataratas.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las proteínas derivadas por mutaciones CTE tendrían un efecto en la expresión del factor de transcripción PAX2 que dirige la migración de la red astrocitaria y consecuentemente alteraría la angiogénesis retiniana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,20</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusión</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de la morfología foveal por OCT es una herramienta pronóstica muy útil del potencial visual de una persona con aniridia. Aporta información valiosa antes de indicar una cirugía o proponer una rehabilitación óptica visual. Una morfología foveal en la que puedan identificarse las estructuras de la retina externa, con elongamiento de los segmentos externos de los fotorreceptores y con un mayor grosor de la misma está asociada a un mejor pronóstico visual, independientemente de que se identifique o no una depresión foveal. Esté análisis puede ser realizado una vez la retina externa ha podido completar su desarrollo, a partir de los seis años de edad.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones que introducen un PTC, CTE o deleciones que comprometen al PAX6 se han asociado a una menor diferenciación foveal. Las fóveas mejor desarrolladas han sido asociadas a mutaciones en regiones no codificantes del PAX6.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiación</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido financiado en parte por la Red Temática de Investigación Cooperativa en Salud “OFTARED” – Referencia: RD16/0008/0012. Financiada por el Instituto de Salud Carlos III/Agencia Estatal de Investigación y por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1613042" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1442243" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1613043" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1442242" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "¿Cómo ocurre la detención del desarrollo foveal?" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Papel del PAX 6 en el desarrollo foveal" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Grosor macular en aniridia congénita" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Sistema de clasificación de hipoplasia foveal" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Correlación genotipo-fenotipo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Mutaciones puntuales heterocigotas PAX6" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Microdeleciones que afectan a PAX6" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Mutaciones en regiones no codificantes" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Otras alteraciones maculares en aniridia congénita" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Atrofia coriorretiniana macular miópica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Retinopatía exudativa Coats like" ] ] ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusión" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Financiación" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-10-27" "fechaAceptado" => "2020-11-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1442243" "palabras" => array:5 [ 0 => "Aniridia congénita" 1 => "PAX6" 2 => "Tomografía de coherencia óptica" 3 => "Hipoplasia foveal" 4 => "Correlación genotipo-fenotipo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1442242" "palabras" => array:5 [ 0 => "Congenital Aniridia" 1 => "PAX6" 2 => "Optical coherence tomography" 3 => "Foveal hipoplasia" 4 => "Genotype-phenotype correlations" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En esta revisión se realiza una actualización de los conocimientos sobre la evaluación morfológica de la hipoplasia foveal en aniridia congénita y una síntesis de las correlaciones genotipo-fenotipo macular conocidas hasta el momento.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La aniridia congénita es una enfermedad panocular en la que, aunque la ausencia del iris se considere el sello distintivo, se identifica una la hipoplasia foveal en el 94,7-84% de los casos. Una morfología foveal analizada mediante tomografía de coherencia óptica en la que puedan identificarse las estructuras de la retina externa, con elongamiento de los segmentos externos de los fotorreceptores y con un mayor grosor de la misma, está asociada a un mejor pronóstico visual, independientemente de que se identifique o no una depresión foveal. Este análisis puede ser realizado una vez la retina externa ha podido completar su desarrollo, a partir de los seis años de edad.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las mutaciones que introducen un codón de parada prematuro, extensión <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> terminal o deleciones que comprometen al PAX6 se han asociado a una menor diferenciación foveal. Las fóveas mejor desarrolladas han sido asociadas a mutaciones en regiones no codificantes del PAX6.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This review updates the knowledge about the morphological assessment of the foveal hypoplasia in Congenital Aniridia and resumes the reported genotype-phenotype correlations known to date.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Congenital Aniridia is a pan ocular disease. Although iris absence is considered the hallmark of this entity, foveal hypoplasia is present in 94.7-84% of patients. A foveal morphology assessed by optical coherence tomography in which external retina structures can be identified, with presence of the lengthening of photoreceptors outer segment and a greater external retinal thickness, is associated with a better visual outcome, regardless a foveal pit is identified or not. This analysis can be performed once the external retina has completed its differentiation, by 6 years old.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PAX6 mutations that introduce premature termination codon, C terminal extension or PAX6 involving deletions have been related to lesser foveal differentiation. Better foveal differentiation has been associated to non-coding PAX6 mutations.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 663 "Ancho" => 2341 "Tamanyo" => 186776 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de estructuras morfológicas identificadas mediante tomografía de coherencia óptica en la fóvea normal. CC: cilios conectores; CFNR: capa de fibras nerviosas de la retina; CGG: capa de células ganglionares; CNE: capa nuclear externa; CPE: capa plexiforme externa; CPI: capa plexiforme interna; EPR: epitelio pigmentario de la retina; MLE: membrana limitante externa; SE: capa segmentos externos; SI: capa segmentos internos; ZI: zona de interdigitación.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1915 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 571395 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de estructuras morfológicas foveales identificadas mediante tomografía de coherencia óptica según el sistema de clasificación de hipoplasia foveal descrito por Thomas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. CNE: capa nuclear externa; SE: segmentos externos.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2597 "Ancho" => 1508 "Tamanyo" => 700332 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Propuesta de subclasificación de estructuras morfológicas afectadas por OCT en hipoplasia foveal grado 3 y 4 junto con la presumible correlación en capas histológicas. (Arriba) CFH diferenciada, con un mayor número y longitud de axones de fotorreceptores, retina externa más gruesa. (Centro) CFH irregular, difusa, axones de fotorreceptores más cortos y menos numerosos. (Abajo) CFH indistinguible, retina externa más delgada. Esquema de subclasificación basado en los hallazgos de Katagiri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y Pedersen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. CC: cilios conectores; CFH: capa de fibras de Henle; CFNR: capa de fibras nerviosas de la retina; CGG: capa de células ganglionares; CNE: capa nuclear externa; CPE: capa plexiforme externa; CPI: capa plexiforme interna; EPR: epitelio pigmentario de la retina; MLE: membrana limitante externa; SE: capa segmentos externos; SI: capa segmentos internos; ZI: zona de interdigitación.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2590 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 959129 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imagen de OCT de hipoplasia foveal grado 2, 3 y 4 en aniridia congénita. (Superior) Hipoplasia grado 2. Ausencia de excavación de capas internas y ausencia de depresión foveal pero presencia de elongamiento residual de segmentos externos de fotorreceptores y cupulización de CNE. (Central) Hipoplasia foveal grado 3. Ausencia de extrusión de capas internas, ausencia de depresión foveal y de elongamiento de SE de fotorreceptores, solo presencia de cupulización de CNE. (Inferior) Hipoplasia foveal grado 4, no ocurre ninguno de los hallazgos morfológicos foveales. (Figura propia, previamente publicada en Casas-Llera et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, reproducción con permiso expreso de SAGE Publishing.)</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CFNR: Capa de fibras nerviosas de la retina; CGG: capa de células ganglionares; CPI: capa plexiforme interna; capa nuclear interna; CPE: capa plexiforme externa; CNE: capa nuclear interna; MLE: membrana limitante externa; SI: capa segmentos internos; CC: Cilios conectores; SE: Capa segmentos externos; ZI: zona de interdigitación; EPR: Epitelio pigmentario de la retina.</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "fx1.jpeg" "imagenAlto" => 1683 "imagenAncho" => 2508 "imagenTamanyo" => 289663 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valores de grosor macular central y grado de correlación entre hipoplasia foveal y mejor agudeza visual corregida reportados en pacientes con aniridia congénita</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ocular and nonocular findings in patients with aniridia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. 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| 2024 Marzo | 6 | 2 | 8 |
| 2024 Enero | 1 | 3 | 4 |
| 2023 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Junio | 1 | 2 | 3 |
| 2023 Marzo | 2 | 2 | 4 |
| 2022 Marzo | 2 | 2 | 4 |
| 2021 Agosto | 0 | 4 | 4 |
