La asociación entre microbioma intestinal y uveítis autoinmune | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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El objetivo del Proyecto del Microbioma Humano, lanzado originalmente por los Institutos Nacionales de la Salud en 2007, fue el de reconocer los microorganismos que normalmente habitan el cuerpo humano de individuos sanos, así como identificar las alteraciones relacionadas con patologías específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">1</a>. Algunas de las funciones cardinales de las bacterias intestinales son la descomposición de los restos de alimentos, la inmunomodulación, la biosíntesis de vitaminas y aminoácidos, el metabolismo de los medicamentos, etc. Estas bacterias están afiliadas a los filos Bacteroidetes y Firmicutes, que junto con las Actinobacterias y las Proteobacterias constituyen el 90% de la microbiota intestinal. Las fluctuaciones del microbioma central en cuanto a abundancia, diversidad y funcionalidad con respecto al microbioma sano-controlado se denominan «disbiosis» (es decir, desequilibrio de los organismos comensales)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">2</a>. En particular, la disbiosis intestinal se ha relacionado con trastornos del sistema inmunitario que acaban provocando diversas enfermedades como las espondiloartropatías, la artritis reumatoide (AR), la espondilitis anquilosante (EA) y la esclerosis múltiple (EM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">3–6</a>. Muchas de estas entidades clínicas también están asociadas a la uveítis, pero la patogénesis de la uveítis no infecciosa (o inmunomediada) sigue siendo indefinida. En realidad, la mayoría de los casos de uveítis no atribuidos a un traumatismo quirúrgico o accidental consisten en manifestaciones de entidades clínicas infecciosas o inmunomediadas. Aproximadamente entre el 30% y el 45% de los casos de uveítis están asociados a una enfermedad sistémica subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625">7,8</a>. En particular, la uveítis autoinmune es un grupo de patologías inflamatorias intraoculares que se producen sin etiología infecciosa conocida. La inflamación del tracto uveal puede producirse en el contexto de un síndrome autoinmune sistémico como la enfermedad de Behçet, la sarcoidosis sistémica y la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Sin embargo, en otras afecciones, como la uveítis idiopática, la oftalmia simpática y la retinocoroidopatía en perdigonada, el ojo puede ser el único objetivo.Los individuos con uveítis autoinmune suelen presentar respuestas de memoria reconocibles a proteínas retinianas específicas (por ejemplo, la arrestina retiniana y la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores - IRBP), que se expresan en las células fotorreceptoras y participan en el proceso visual. Varios tipos de uveítis se han correlacionado con determinados haplotipos HLA (por ejemplo, A29, B27, B51, DR4, DQ4), lo que refuerza el concepto de los mecanismos patogenéticos autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">9</a>. Aunque se ha sugerido que algunos tipos de uveítis pueden estar relacionados con infecciones microbianas sistémicas, nuestros conocimientos siguen siendo limitados. Estudios anteriores con datos procedentes de seres humanos y modelos animales propusieron un papel causal de la microbiota intestinal en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y la uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">10</a>. El objetivo de este informe es revisar las pruebas de que el microbioma intestinal puede desencadenar mecanismos inmunológicos que conducen al desarrollo de uveítis no infecciosa (o autoinmune) y cómo puede ser potencialmente objeto de desarrollo de enfoques terapéuticos.Materiales y métodosSe realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en la base de datos PubMed. Se realizó una búsqueda adicional en Google Scholar para completar los artículos recogidos. Se utilizaron las siguientes palabras clave: «microbioma/microbiota y autoinmunidad», «microbioma/microbiota y uveítis autoinmune», «microbioma/microbiota y enfermedad autoinmune», «microbioma/microbiota intestinal y uveítis/autoinmune». Se excluyeron los estudios que estaban escritos en cualquier otro idioma que no fuera el inglés. También se excluyeron los estudios irrelevantes y los incompletos. En total se incluyeron 118 referencias fechadas entre 1989 y 2020; la gran mayoría de ellas publicadas después de 2004 (109 de 118). Se observa un creciente interés por la correlación entre el microbioma intestinal y la uveítis autoinmune a partir de 2016. Se hizo especial hincapié en aquellos estudios que se centran en la uveítis autoinmune. Sin embargo, también se analizaron otros estudios que abordan el papel de la microbiota intestinal en la patogénesis de los trastornos autoinmunes, así como datos de estudios experimentales, y se incluyeron en esta revisión para apoyar nuestro estudio.Entender la uveítisLa uveítis está asociada a aproximadamente el 10-15% de todos los casos de ceguera en los Estados Unidos, y constituye la quinta causa de pérdida visual en el mundo desarrollado, siendo responsable de hasta el 20% de la ceguera legal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">11</a>. El deterioro de la visión tiene un impacto crucial en la calidad de vida y la productividad de las personas que sufren uveítis en todo el mundo. Por lo tanto, hay una necesidad inmediata de mejorar la comprensión de la uveítis, para desarrollar enfoques diagnósticos y terapéuticos más eficaces y sofisticados.El tracto uveal se define como un tejido fibroso suelto, pigmentado y altamente vascular, que puede dividirse en tres regiones anatómicas distintas: el iris (en la parte anterior), el cuerpo ciliar (en la parte central) (subdividido en pars plicata en la parte anterior y pars plana en la posterior) y la coroides (en la posterior). La uveítis es un término general que describe un grupo de trastornos inflamatorios que afectan a cualquiera de estas estructuras, y que también pueden afectar a otros tejidos circundantes como la esclerótica, la retina y el nervio óptico. La clasificación de la uveítis según el lugar predominante de la inflamación puede contribuir a acotar el diagnóstico diferencial. Según lo establecido por el grupo de trabajo SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature), la división anatómica del tracto uveal facilita la clasificación de las uveítis en uveítis anterior (iritis, ciclitis anterior, iridociclitis), uveítis intermedia, uveítis posterior (coroiditis focal, multifocal o difusa, retinocoroiditis o neurouveítis con inflamación del nervio óptico) y panuveítis (inflamación intraocular generalizada)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">12</a>.Las características anatómicas y fisiológicas únicas del ojo humano hacen que el tratamiento de la uveítis sea aún más complicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">4</a>. Actualmente, a pesar de los recursos diagnósticos disponibles, más del 30% de los casos no tienen un diagnóstico etiológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">13</a> definitivo. Las manifestaciones clínicas de la uveítis pueden proporcionar pistas cruciales para establecer el diagnóstico y detectar las etiologías infecciosas, inflamatorias o neoplásicas. Por lo tanto, la uveítis requiere una evaluación oftalmológica exhaustiva. La biomicroscopia con lámpara de hendidura sigue siendo la piedra angular de la evaluación clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">14</a>, pero las imágenes de la retina (por ejemplo, la tomografía de coherencia óptica [OCT], la angiografía con fluoresceína [FA] o la fotografía del fondo de ojo) pueden proporcionar información importante no solo durante la primera evaluación, sino también para el seguimiento del paciente.Entender el microbiomaEl intestino humano, que nace desprovisto de microorganismos, se va colonizando paulatinamente con un complejo espectro de bacterias, arqueas, eucariotas y virus que forman comunidades, a las que se denomina colectivamente microbiota intestinal. Su presencia es crucial en varios aspectos de la fisiología del huésped, como la adquisición y el suministro de nutrientes, la resistencia a los patógenos invasores y la educación del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665">15,16</a>. Aunque el interés por los microbios que colonizan nuestro cuerpo ha llegado a su punto álgido, parece que este campo lleva recibiendo atención científica desde hace más de un siglo. De hecho, Elie Metchnikoff estaba fascinado por el efecto potencial de este complejo ecosistema en los estados fisiológicos y patológicos de nuestro sistema inmunitario. Esta noción se correlaciona con la forma en que las bacterias promotoras de la salud (probióticos) se han implementado en los enfoques terapéuticos a principios del siglo XX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">17</a>.El concepto de microbioma es muy importante, sobre todo si tenemos en cuenta que los microorganismos comensales colonizan todas las superficies expuestas del cuerpo humano y superan en número a las células humanas en al menos 10 a 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">18</a>. Si traducimos esto en términos de información genética, significa que hay una diferencia superior a 100 veces, ya que un solo humano comprende 23.000 genes del huésped, mientras que los microbios que residen en nuestro cuerpo abarcan más de 3.000.000 de genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">19</a>. Una parte importante del microbioma humano se encuentra en el tracto gastrointestinal, donde también se asienta una parte importante del sistema inmunitario del cuerpo humano.El sistema inmunitario humano está muy influido por el desarrollo de la microbiota temprana, mientras que la insuficiente colonización normal del tracto gastrointestinal en los bebés (como ocurre en el parto por cesárea en comparación con el parto vaginal) puede predisponer a enfermedades inmunomediadas en etapas posteriores de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690">20,21</a>.Como se ha mencionado anteriormente, la patogénesis de la uveítis no infecciosa (o inmunomediada) no se conoce por completo. Muchas entidades uveíticas están asociadas a vías inflamatorias específicas de citoquinas. Los datos derivados del estudio del suero o de los fluidos oculares de individuos con uveítis inmunomediada de diversas causas han mostrado un aumento de los niveles de interleucina-6 (IL- 6), IL-17, IL-23 o factor de necrosis tumoral-alfa. Curiosamente, en la última década, la gran mayoría de las dianas terapéuticas han implicado a estas vías con diversos grados de éxito, pero siguen exigiendo una mayor investigación de su eficacia. Los factores desencadenantes de la uveítis y los mecanismos patogénicos que conducen a la elevación de los niveles de citoquinas no siempre son evidentes. Además, los tratamientos dirigidos al restablecimiento de la homeostasis inmunitaria siguen siendo insuficientemente explorados.Se ha descubierto que la microbiota comensal desempeña un papel fundamental en los trastornos inmunitarios, ya sea promoviendo o inhibiendo el proceso inflamatorio. Por lo tanto, una mejor comprensión y manipulación del microbioma puede contribuir a reconocer nuevos mecanismos patogénicos y, en consecuencia, nuevos enfoques terapéuticos.Las complejas interacciones entre el sistema inmunitario humano y el microbioma del tracto gastrointestinal pueden producirse incluso a nivel de los cambios específicos de las cepas del depósito de células inmunitarias. Por ejemplo, la diferenciación de las células T helper 17 (Th17) en el intestino puede ser promovida por ciertas cepas bacterianas, bacterias filamentosas segmentadas f detectadas en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">22</a> y cepas bacterianas análogas detectadas en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">23</a>. Cuando las Th17 se convierten en patógenas, se asocian significativamente con enfermedades autoinmunes, incluida la uveítis. Por otro lado, otras bacterias (por ejemplo, ciertos tipos de Clostridia y la especie bacteriana Bacteroides fragilis) pueden aumentar la diferenciación de las células T reguladoras (Tregs) colónicas y, por tanto, contribuir a la homeostasis inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">24,25</a>.Aunque el equilibrio de la microbiota puede conducir a la patogénesis de los trastornos inmunológicos, se ha descubierto que la genética del huésped, como el tipo de HLA, puede afectar al marco microbiano del intestino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">26,27</a>. Otros aspectos del microbioma humano (por ejemplo, el microbioma oral, cutáneo, pulmonar u ocular) pueden ser, en efecto, sustanciales para la patogénesis de la enfermedad, pero no se analizarán en el contexto de esta revisión.Microbiota intestinal y desarrollo del sistema inmunitarioEl sistema inmunitario de las mucosas se define por su alta especialización y muchas de sus funciones son bastante independientes del sistema inmunitario sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">28</a>, mientras que sufre importantes alteraciones tras la colonización bacteriana del tracto intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">29</a>. Los microorganismos comensales contribuyen a la maduración del sistema inmunitario, que se «entrena» para distinguir las bacterias comensales de las patógenas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740">30,31</a>. Este reconocimiento diferencial está mediado por los receptores tipo Toll (TLR), que se detectan en la membrana de las células epiteliales y linfoides del intestino delgado y desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del sistema inmunitario normal de la mucosa intestinal. Los TLR suprimen las respuestas inflamatorias y promueven la tolerancia inmunológica a los componentes normales de la microbiota. También identifican diferentes patrones moleculares generales asociados a la microbiota (MAMP) que contienen varios antígenos bacterianos (como polisacáridos capsulares y lipopolisacáridos, componentes del peptidoglicano-ácido murámico, flagelina y motivos CpG de ADN bacteriano no metilado) y desencadenan la inmunidad intestinal innata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">32,33</a>. Tras la estimulación, una compleja oleada de señales conduce a la liberación del factor nuclear kappa-cadena ligera- potenciador de las células B activadas (NF-kB), activando un amplio espectro de genes que codifican proteínas de fase aguda, citocinas, quimiocinas y otros componentes de la respuesta inmunitaria humoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">34,35</a>. La actividad de los TLR disminuye gradualmente durante las primeras semanas de vida, permitiendo la formación de una comunidad bacteriana intestinal constante. Además, la activación de los TLR por antígenos de la microbiota intestinal normal señala la represión de las respuestas inflamatorias y, por tanto, es necesaria para mantener la homeostasis intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">36</a>. Además, los receptores similares a los NOD (NLR) detectan moléculas específicas de los microbios y desencadenan el grupo de los inflamasomas, que pueden reconocer los patrones asociados a los daños. En particular, la deficiencia de NLPRP6 se ha correlacionado con alteraciones de la respuesta inmunitaria, disbiosis e hiperplasia intestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">37,38</a>. Se ha descubierto que la microbiota del tracto gastrointestinal regula la migración y la función de los neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">38</a>, así como la diferenciación de las poblaciones de células T en diferentes tipos de células auxiliares (Th) (Th1, Th2 y Th17) o en células Tregs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">39</a>. Las células Th17 constituyen un subconjunto de células TCD4+ que liberan diversas citoquinas (IL-22, IL-17A e IL-17F), con un enorme efecto sobre la homeostasis inmunitaria y la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">40,41</a>. Las células Th1 y Th2 mantienen un perfil de secreción estable después de la diferenciación, mientras que las células Th17 se definen por unos perfiles de expresión de citoquinas y funciones divergentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">42</a>.Curiosamente, la administración del polisacárido capsular purificado de la bacteria comensal B. fragilis reduce la producción de IL-17 y estimula a los linfocitos TCD4+ para que produzcan IL-10 con el fin de proteger la mucosa colónica contra los procesos inflamatorios desencadenados por los antígenos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">43</a>. Por otro lado, el medio colónico también regula la diferenciación de novo y la difusión de las Tregs derivadas periféricamente de las células T CD4+ naïve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">44</a>. Las Tregs son esenciales para la tolerancia inmunológica; pueden suprimir una reacción inflamatoria inapropiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">45</a>, mientras que su desregulación puede conducir a enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">46</a>. La inmunoglobulina A secretora (sIgA) es un componente importante de la respuesta inmunitaria local, que constituye una primera línea de defensa contra las toxinas y los patógenos. La producción de sIgA específica para diferentes antígenos de la mucosa se produce tras la captación de estos antígenos por parte de las células M de las placas de Peyer, la transformación por parte de las células dendríticas (CD), la activación de las células T y, finalmente, el cambio de clase de las células B en el tejido linfoide asociado al intestino y en los ganglios linfáticos mesentéricos (NML). La producción de pequeñas cantidades de sIgA es inducida por los antígenos comensales a través de la configuración de sus epítopos inmunodominantes, proporcionando una supremacía para la colonización intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">37</a>.La producción de IgA es estimulada por una cascada de citoquinas, entre las que se encuentran la IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y TGF-β. En particular, la IL-10 y el TGF-β son importantes para la tolerancia de la mucosa, lo que indica el fuerte vínculo existente entre la secreción de sIgA, la inmunidad y la homeostasis intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">47</a>. La reactividad inmunitaria podría ser regulada para mejorar el establecimiento de un estado más favorable en individuos con disbiosis intestinal. Esto podría lograrse mediante efectos específicos de sIgA, o efectos menos específicos de los efectores de la inmunidad innata (por ejemplo, defensinas) o alteraciones del medio local (es decir, diarrea). En la diarrea, las comunidades microbianas indeseables se eliminan para reformar los nichos intestinales para un proceso de recolonización con poblaciones microbianas óptimas con el fin de promover la curación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">48</a>. Además, la microbiota comensal del huésped inicia varias respuestas del epitelio, como la producción de varias lectinas antibacterianas (por ejemplo, RegIIIc, α-defensinas y angiogeninas). Estos efectores restringen el volumen de patógenos potenciales, proporcionando protección contra las respuestas inmunitarias patológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835">49,50</a>. En general, los productos microbianos pueden dar lugar a respuestas inmunitarias continuas y, por tanto, a una inflamación crónica no resolutiva y a la destrucción de los tejidos, especialmente después de una lesión de la mucosa.Herramientas para investigar el microbioma intestinalArrojar más luz sobre aspectos relacionados con la composición y la capacidad funcional del microbioma intestinal es un gran reto. La investigación en este campo está en continuo desarrollo y actualmente se están facilitando varios enfoques para determinar el fondo genético, la composición y la función de la microbiota intestinal. Para definir la composición del microbioma intestinal se han utilizado tradicionalmente técnicas basadas en el cultivo. Sin embargo, estos métodos se centraban principalmente en los patógenos «fáciles de cultivar» y poco a poco fueron perdiendo popularidad teniendo en cuenta que aproximadamente el 10-50% de las bacterias intestinales son cultivables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">51</a>. Obviamente, estas técnicas tienen limitaciones y no pueden proporcionar una visión general pragmática de la composición microbiana del intestino. A pesar de estas restricciones, algunos de los avances en este campo pueden atribuirse a la mayor disponibilidad de medios especializados para cultivar organismos fastidiosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">52</a>.Un estudio de Lagier et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">53</a> ha supuesto un avance en este ámbito de investigación y ha llevado a la introducción de la llamada «culturomía microbiana». Este enfoque introduce una serie de métodos de cultivo novedosos, unidos a la espectrometría de masas de desorción/ionización láser asistida por matriz (MS), para detectar una serie de microbiota del intestino no cultivada previamente. Curiosamente, esta técnica ha superado muchas de las limitaciones mencionadas y ha permitido reconocer 174 nuevas especies en el intestino humano.A pesar de estos avances recientes, sigue estando claro que los métodos independientes de los cultivos son más eficaces para proporcionar una visión general rápida de la microbiota intestinal. Una de las modalidades más revolucionarias ha sido el desarrollo y la aplicación de métodos de secuenciación de ADN rápidos y de bajo coste. Las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento (HTS) se han utilizado ampliamente para investigar el microbioma intestinal, debido a su velocidad, escala y precisión. El gen 16S rRNA ha sido el objetivo más común para el análisis de la composición, ya que está presente en todos los procariotas. Además, la existencia de dominios variables permite distinguir diferentes taxones. Aunque la mayoría de los informes sobre HTS se han basado en las plataformas de pirosecuenciación Roche 454, cada vez se prefieren más otras tecnologías de secuenciación (por ejemplo, las proporcionadas por Illumina [San Diego, CA, EE.UU.])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">54</a>.Los estudios del ARNr 16S proporcionan información sobre el estado microbiano de un ecosistema, pero no ofrecen datos directos en relación con la viabilidad microbiana o las funciones potenciales. Esta cuestión se aborda mediante estudios metagenómicos (o de secuenciación en escopeta), que pueden definir el contenido genético completo de una población microbiana y, por tanto, su capacidad funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865">55–58</a>.Además, el análisis de la expresión génica (metatranscriptómica), de los productos proteicos (metaproteómica) y de los perfiles metabólicos (metabolómica) es necesario para seguir reconociendo la actividad microbiana específica. Sin embargo, además de ser complejas, estas técnicas se encuentran todavía en las primeras fases de su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">59</a>.Alteraciones del microbioma intestinal en los trastornos inmunitarios sistémicos extraintestinalesLos patrones derivados de la microbiota intestinal se han correlacionado con enfermedades inmunomediadas extraintestinales como la EM, la AR y la EA. De forma característica, se ha demostrado que en los pacientes con AR de nueva aparición y sin tratamiento, que a menudo presentan escleritis (inflamación de la esclerótica), Prevotella copri está sustancialmente elevada en el tracto intestinal, mientras que las bacterias beneficiosas, como las especies de Bacteroides, están disminuidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">6</a>. Esta profusión de P. copri intestinal está inversamente asociada a la existencia de factores de riesgo genéticos asociados a la AR (los genes de «epítopos compartidos»), lo que indica que la AR no genética (la mayoría de los casos de AR) es notablemente más posible que esté asociada a este patrón específico de disbiosis intestinal que la AR genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">6</a>.Del mismo modo, en la EM que puede asociarse a una uveítis anterior o intermedia con vasculitis retiniana, se ha encontrado una disbiosis intestinal. En ese caso, se ha demostrado una depleción crucial en los grupos esenciales de Clostridia IV y XIVa (conocidos por promover la diferenciación de las Tregs)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">5</a>. En un estudio que facilitó el modelo de ratón remitente-recurrente de la encefalomielitis autoinmune experimental de desarrollo espontáneo, dos grupos han demostrado cómo los cambios en el microbioma intestinal afectan a la gravedad de la enfermedad. El primer grupo reveló que los ratones criados en un entorno libre de gérmenes no presentaban casi ninguna inflamación del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">60</a>, mientras que el otro grupo mostró una notable disminución de la inflamación del SNC cuando se administraron a los ratones antibióticos orales de amplio espectro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">61</a>. Estas observaciones sugieren que, en ausencia de agentes patógenos, la flora intestinal es fundamental para desencadenar los procesos inmunitarios, lo que conduce a un trastorno autoinmune remitente-recurrente impulsado por las células T CD4 (+) específicas de la mielina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">60</a>. Este último estudio informó de que los antibióticos orales de amplio espectro suprimían la inflamación del SNC al aumentar el número de Tregs en tejidos linfoides específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">60</a>. Otro estudio de Berer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">62</a> destacó que la inflamación del SNC se habilitó cuando se trasplantó a ratones la microbiota de pacientes con EM.Alteraciones del microbioma intestinal en la uveítis inmunomediadaEn el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), en condiciones normales, los patógenos potenciales son presentados por las células presentadoras de antígenos a las células Th (especialmente las células Th17), para promover la respuesta inflamatoria mediante la estimulación de la proliferación y la secreción de citoquinas inflamatorias (por ejemplo, IL-17). Por el contrario, las Tregs suspenden la respuesta inmunitaria hiperbólica e impiden la inflamación persistente. Como puede deducirse, existe un equilibrio dinámico entre Th17 y Tregs para preservar la homeostasis intestinal. Curiosamente, las bacterias comensales del intestino pueden modificar la inmunidad de la mucosa del tracto intestinal, incluido el equilibrio entre Th17 y Tregs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">63</a>. La disbiosis del microbioma intestinal puede causar importantes trastornos homeostáticos, afectar al equilibrio entre Th17 y Tregs (un aumento de la generación de Th17 y un descenso de la producción de Tregs), degradar el umbral de activación inmunitaria y, finalmente, provocar un amplio espectro de patologías inflamatorias intestinales y extraintestinales, como la uveítis autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910">64,65</a>.A diferencia de otros trastornos inmunitarios extraintestinales, el número de estudios sobre la correlación del microbioma intestinal en la patogénesis de la uveítis autoinmune (y otras patologías oftalmológicas) sigue siendo limitado. Nakamura et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">66</a>, investigaron la contribución de la microbiota intestinal a la patogénesis de la uveítis facilitando el método de la uveítis autoinmune experimental (EAU) en ratones B10.RIII. Su estudio demostró que la gravedad de la uveítis parece estar correlacionada con bacterias comensales específicas, mientras que el estado de la uveítis se asocia con cepas particulares de bacterias. Más concretamente, descubrieron que los antibióticos orales, pero no los intraperitoneales, reducían sustancialmente las puntuaciones clínicas medias de la uveítis en comparación con los animales tratados con agua. El metronidazol y la vancomicina por vía oral suprimieron la actividad inflamatoria, mientras que la ampicilina y la neomicina no afectaron a las puntuaciones medias de la uveítis. La administración de antibióticos de amplio espectro por vía oral dio lugar a un aumento de las Tregs en la lámina propia gastrointestinal al cabo de una semana, y posteriormente en los tejidos linfoides extraintestinales, mientras que las citoquinas inflamatorias y la Teff se redujeron. La secuenciación 16S del contenido gastrointestinal cambia el microbioma de los ratones inmunizados en comparación con los no inmunizados. Los ratones EAU también revelaron una agrupación de la diversidad microbiana intestinal asociada a la gravedad de la puntuación clínica. Estos resultados sugieren que los antibióticos orales pueden regular la gravedad de la EAU inducible y que puede haber una microbiota intestinal protectora y, por el contrario, potencialmente uveitogénica.Del mismo modo, Heissigerova et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">67</a>, informaron de que la presencia de la microbiota durante el reconocimiento del autoantígeno regula la respuesta inflamatoria al influir en la respuesta inmunitaria adaptativa en el modelo murino de EAU, ya que la cría sin gérmenes o el tratamiento con antibióticos orales (metronidazol y ciprofloxacina) condujeron a una reducción significativa de la gravedad de la uveítis. Otro estudio que utilizó un nuevo modelo de ratón de uveítis espontánea demostró que la activación de las células T específicas de la retina depende de la microbiota intestinal. Esto implicaba la señalización a través del receptor de células T autoreactivo (TCR) en respuesta a un antígeno no conocido en el intestino y era independiente del autoantígeno endógeno de la retina. Estos resultados indican que la activación de los TCR por los microbios comensales puede desencadenar la patogénesis de las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">68</a>.Un estudio más reciente de Nakamura et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">69</a> destacó que incluso durante la fase uveítica de cebado (antes de la inflamación ocular, una semana después de la inmunización), pueden producirse alteraciones de las bacterias intestinales. Algunos de estos cambios están asociados a la uveítis, mientras que otros se deben al adyuvante micobacteriano. Además, se producen alteraciones morfológicas en las criptas y submucosas intestinales, un cambio en la inmunidad de la mucosa intestinal (definido por una mayor expresión de zonulina intestinal, que es un marcador de permeabilidad intestinal) y un aumento de la producción de los péptidos antimicrobianos lipocalina y S100A8 en el intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">70</a>. También se ha destacado que 2 semanas después de la inmunización del antígeno micobacteriano (MTB) y del péptido retinal se observó un pico en el proceso inflamatorio. En ese mismo periodo, además de una mayor abundancia de varias bacterias intestinales, se observó un mayor tráfico de células T efectoras Th1 y Th17 entre el intestino y el bazo. Curiosamente, la cantidad de leucocitos procedentes del intestino detectada en el ojo se asoció con el grado de actividad uveítica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">69</a>. Por último, teniendo en cuenta todo lo anterior, se ha sugerido que el restablecimiento de los mecanismos homeostáticos inmunitarios mediante el fortalecimiento de la función de las Tregs puede desempeñar un papel clave en el tratamiento de la uveítis, ya sea mediante la manipulación de los metabolitos dietéticos de las bacterias comensales o mediante la alteración directa de las bacterias intestinales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935">69,70</a>.Observaciones en entidades clínicas específicas asociadas a la uveítisEnfermedad de BehçetLa enfermedad de Behçet es un trastorno multisistémico relacionado con el sistema inmunitario de etiología desconocida que se caracteriza por la aparición de úlceras orogenitales recurrentes, lesiones mucocutáneas y una grave afectación de órganos. Se ha propuesto que varios factores ambientales y otros desencadenantes están implicados en la aparición y las recaídas clínicas de la enfermedad de Behçet. El estrés parece ser un factor autodesencadenante común para la mayoría de estos pacientes. Estímulos como algunas sustancias alimenticias pueden activar las úlceras orales, y puede ser relevante el contenido de histamina de los alimentos. Los traumatismos orales/de la piel y la menstruación relacionados con factores hormonales agravan, mientras que la alergia/atopia parecen aliviar los síntomas del trastorno. Las infecciones se han asociado a la enfermedad de Behçet, ya que los estímulos microbianos pueden activar la inflamación en las superficies mucosas con un aumento de las respuestas Th1/Th17. Curiosamente, también se han notificado alteraciones en la diversidad y composición de los patrones del microbioma fecal y oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">71</a>. La asociación de la microbiota con la enfermedad de Behçet aún no se ha aclarado del todo.Consolandi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">72</a> compararon la microbiota fecal de 22 pacientes de Behçet con la de 16 controles sanos cohabitantes, facilitando la pirosecuenciación de las regiones hipervariables V3-V4 del gen 16 rDNA y los análisis bioquímicos. Sus resultados pusieron de manifiesto diferencias significativas en la microbiota intestinal de ambos grupos. Más concretamente, se demostró que los pacientes con enfermedad de Behçet presentaban una disminución significativa de los géneros Roseburia y Subdoligranulum, en comparación con los controles. Otro hallazgo importante de este estudio es la disminución de la producción de butirato en los pacientes de Behçet. Como el butirato promueve la diferenciación de las Tregs, un trastorno en su producción podría causar una reducción de las respuestas de las Tregs y también la activación de las respuestas inmunopatológicas de los efectores T.Otro estudio realizado por Seoudi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955">73</a> informó de diferencias en la composición microbiana de la saliva de 54 pacientes de Behçet, 8 sujetos afectados por estomatitis aftosa recurrente y 25 controles. En los individuos con Behçet, las cavidades orales no ulcerosas estaban colonizadas principalmente por Rothia denticariosa, mientras que las cavidades orales ulcerosas mostraban una mayor prevalencia de Streptococcus salivarius y Streptococcus sanguinis en comparación con las de los sujetos de los dos grupos de control. Basándose en la teoría de que la clase Clostridia incluye bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, que son importantes para el equilibrio entre las células Treg y las células Th17 auxiliares, se ha sugerido que los cambios en la composición bacteriana pueden conducir a bajas concentraciones de ácidos grasos de cadena corta intestinales y, por tanto, a trastornos inmunológicos en los pacientes de Behçet. Para explorar esta hipótesis, Shimizu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960">74</a> investigaron la composición de las especies y las funciones de los genes a partir de los datos del ARNr 16S utilizando el software PICRUSt. Se encontró que estos individuos tienen una abundancia relativa de Eggerthella lenta, especies de Acidaminococcus, Lactobacillus mucosae, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus iners, especies de Streptococcus y Lactobacillus salivarius. Por otro lado, la abundancia relativa de Megamonas hypermegale, especies de Butyrivibrio, Streptococcus infantis y especies de Filifactor aumentó notablemente en los controles en comparación con los pacientes de Behçet. Se destacó que en los pacientes con la enfermedad de Behçet se registraron funciones genéticas prevalentes de la vía de las pentosas fosfato y de la biosíntesis del monofosfato de inosina, lo que indicaba que los microbios intestinales afectaban a la síntesis de ácidos nucleicos y ácidos grasos. El mismo equipo realizó un análisis de metagenómica fecal en pacientes de Behçet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">75</a>. En estos pacientes, la comparación directa de la abundancia relativa de los taxones bacterianos mostró que los géneros Bifidobacterium y Eggerthella aumentaron notablemente y los géneros Megamonas y Prevotella disminuyeron sustancialmente. Además, se demostró que el filo Actinobacteria, incluido Bifidobacterium, y la familia Lactobacillaceae presentaban tamaños de efecto positivo mayores que otras bacterias en los pacientes con Behçet. Estos datos concuerdan con otro estudio metagenómico realizado por Ye et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970">76</a>, quienes informaron de que las muestras fecales de pacientes con Behçet activo estaban enriquecidas en Bilophila spp., Parabacteroides spp. y Paraprevotella spp. junto con un nivel menor de bacterias productoras de butirato (BPB) Clostridium spp. y metanógenos (Methanoculleus spp. Methanomethylophilus spp.). Sorprendentemente, el sistema de transporte de polisacáridos capsulares, el proceso de oxidación-reducción y los sistemas de secreción tipo III y tipo IV también se vieron agravados en los individuos con enfermedad activa. Además, el trasplante de microbiota fecal de pacientes humanos a animales de experimentación provocó una exacerbación de la actividad de la EAU y una elevada producción de citoquinas inflamatorias (IL-17, IFN-γ).Se ha observado otra asociación potencial interesante en relación con el papel patogénico del Helicobacter pylori en esta enfermedad. Curiosamente, existe una alta prevalencia de esta infección en zonas donde la enfermedad de Behçet es más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975">77–79</a>. Existen implicaciones de que la distribución geográfica del cáncer gástrico, que es la complicación más grave de esta infección, puede tener varias similitudes con la enfermedad de Behçet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990">80,81</a>. Los resultados de estudios recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000">82,83</a> indican que el H. pylori puede desempeñar un papel en la patogénesis de esta enfermedad multisistémica y que las características clínicas (por ejemplo, las úlceras orales y genitales, o las lesiones cutáneas) pueden mejorar tras la erradicación del H. pylori<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">83</a>.En consecuencia, los cambios desfavorables en la composición y la funcionalidad de la microbiota intestinal (disbiosis) pueden estar relacionados con las aberraciones inmunológicas y la fisiopatología de la enfermedad de Behçet.Uveítis anterior aguda asociada a HLA-B27La uveítis anterior aguda y las espondiloartropatías asociadas (es decir, la EA, la artritis relacionada con la entesitis en los niños, la artritis reactiva, la artritis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis psoriásica) se han incorporado al amplio espectro de enfermedades inflamatorias inmunomediadas que se han relacionado con la biología del microbioma intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">84</a>.Las espondiloartropatías están claramente relacionadas con la inflamación intestinal, que a menudo puede ser asintomática en una enfermedad como la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1015">85,86</a>. Los pacientes con EA parecen tener también una disbiosis intestinal, así como un aumento de la permeabilidad intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">87</a>, mientras que diversas infecciones entéricas, como la Salmonella, la Yersinia, la Shigella y el Campylobacter, pueden desencadenar una artritis reactiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030">88,89</a>.Las moléculas HLA regulan la respuesta inmunitaria en más de 100 enfermedades. Sin embargo, los mecanismos patogénicos exactos siguen siendo desconocidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040">90</a>. Curiosamente, la asociación entre el HLA-B27 y la espondiloartritis se considera una de las más fuertes. Se ha planteado la hipótesis de que las moléculas HLA afectan a la composición bacteriana intestinal. Más concretamente, estos individuos suelen definirse por el genotipo HLA-B27 y la uveítis anterior aguda puede darse hasta en un 30-40% de los casos. Un HLA-B27 positivo tiene también una notable correlación con el desarrollo de uveítis anterior aguda. Cabe destacar que una proporción significativa de pacientes con EA u otras espondiloartropatías presentan características subclínicas de inflamación gastrointestinal. Lin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">27</a> informaron del uso de un método independiente de cultivo para secuenciar un pequeño fragmento del gen 16S rRNA bacteriano. Este estudio demostró que las ratas transgénicas que expresaban el HLA-B27 humano presentaban una disbiosis que daba lugar a un aumento de las cantidades de Paraprevotella (un género bacteriano de la misma familia que Prevotella), y una disminución de las cantidades de bacterias de la familia Rikenellaceae. Curiosamente, en los pacientes con EA, el íleon terminal está enriquecido con cinco familias de bacterias, incluyendo Lachnospiraceae y Prevotellaceae<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">3</a>. También se ha sugerido que el HLA-B27 modifica los componentes microbianos intestinales, altera la permeabilidad intestinal y provoca una inflamación intestinal subclínica, lo que puede conducir a la fuga de componentes bacterianos que propician la inflamación en otros lugares anatómicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">91</a>. Esta hipótesis podría explicar probablemente cómo los pacientes con EA desarrollan uveítis, inflamación articular u otros trastornos relacionados con el HLA-B27.Para probar esta hipótesis se utilizaron datos adicionales, derivados de experimentos con ratas transgénicas HLA-B27<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">92</a>. Este modelo animal expresa múltiples copias de HLA-B27 junto con la cadena ligera invariante del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la microglobulina beta 2. Hace más de dos décadas, Taurog et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">93</a> describieron la espondiloartropatía que afecta a estas ratas. Los animales desarrollan diarrea en torno a los 2 o 4 meses de edad y posteriormente muchos de ellos desarrollan espondilitis, artritis periférica y erupciones psoriasiformes. La enfermedad intestinal y articular se reduce significativamente si las ratas se crían en un entorno libre de gérmenes, lo que demuestra que el microbioma desempeña un papel crucial en la fisiopatología de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">94</a>. Algunas bacterias (por ejemplo, Lactobacillus rhamnosus GG) contribuyen a mantener la remisión, mientras que otras conducen a la reaparición de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">95</a>. El HLA-B27 afecta claramente al microbioma intestinal de estas ratas. Una de las primeras alteraciones inmunológicas es que la regulación al alza de los péptidos antimicrobianos (por ejemplo, RegIIIγ y S100A8 [calprotectina]) en el colon de estos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">96</a> puede preceder al desarrollo de la disbiosis. Por lo tanto, se ha propuesto que las alteraciones del microbioma intestinal pueden ser un acontecimiento primario en la patogénesis de la espondiloartropatía y no un epifenómeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">84</a>. Se ha sugerido que la calprotectina sérica es un biomarcador de la artritis idiopática juvenil con uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">97</a>, la uveítis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080">98</a> y la enfermedad de Behçet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">99</a>. Hay pruebas de que el CMH puede modificar la microbiota y, por lo tanto, predisponer a diversas enfermedades inmunológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1090">100,101</a>.En cuanto al posible papel del H. pylori en la patogénesis de los trastornos inflamatorios, los estudios de Bae y Kim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">102</a> y Otasevic et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105">103</a> han investigado la asociación entre la seropositividad al H. pylori y la uveítis anterior aguda HLA-B27-positiva, y el primer estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">96</a> sugiere una asociación inversa.Se han propuesto varios mecanismos para explicar cómo el HLA-B27 puede conducir a la pérdida de tolerancia ocular y a la uveitogénesis, muchos de los cuales pueden ser también relevantes para la pérdida de tolerancia intestinal que acompaña a varias formas de espondiloartropatías. Sin embargo, estos mecanismos no son mutuamente excluyentes. Los mecanismos dependientes de B27 pueden afectar al intestino y/o al propio ojo, donde la pérdida de tolerancia podría contribuir a la manifestación de la uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">81</a>. Algunos de los modelos en los que el microbioma intestinal es un componente clave de la patogénesis de la uveítis anterior aguda incluyen el modelo de uveítis dependiente o independiente del antígeno propio. Sin embargo, estos mecanismos y modelos no pueden discutirse a fondo en el contexto de esta revisión y, por lo tanto, se remite a los lectores a los estudios de Rosenbaum et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010">84,104,105</a>.Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)La enfermedad VKH es una patología autoinmune multisistémica asociada a una panuveítis granulomatosa. Se ha propuesto que el microbioma intestinal desempeña un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. Ye et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120">106</a> informaron de la detección de bacterias productoras de butirato, bacterias productoras de lactato y metanógenos agotados y de bacterias gramnegativas enriquecidas en pacientes con la enfermedad VKH activa. Curiosamente, las alteraciones del microbioma intestinal se restablecieron parcialmente en estos pacientes tras administrarles un tratamiento inmunosupresor. Además, el genotipo de susceptibilidad a la enfermedad HLA-DRA se correlacionó con Bacteroides sp.2.1.33B, Paraprevotella clara, Alistipes finegoldii y Eubacterium eligens. Sobre la base de un modelo animal experimental, se demostró que la transferencia del microbioma intestinal de los pacientes de VKH podía conducir a una exacerbación significativa (clínica y patológica) de la actividad de la enfermedad en los ratones receptores. Los resultados de este estudio también indican que el desarrollo de perfiles de marcadores microbianos podría ser útil para distinguir a los pacientes de VKH de los controles sanos, así como para predecir la eficacia del tratamiento.Posibles objetivos terapéuticos del microbioma intestinal para la inflamación ocularEn primer lugar, la focalización en bacterias causantes específicas podría facilitarse mediante técnicas inteligentes definidas por su alta especificidad. Por ejemplo, esto podría lograrse diseñando inmunoglobulinas que se dirijan a bacterias específicas o a componentes/metabolitos bacterianos que se hayan relacionado con la condición inflamatoria, pero sin afectar al estado de otras bacterias beneficiosas. Okai et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125">107</a> informaron de un efecto beneficioso en modelos de colitis en ratones.Otro enfoque para dirigirse al microbioma intestinal podría ser la administración oral de cepas bacterianas vivas que han demostrado promover la homeostasis inmunitaria (por ejemplo, potenciando la diferenciación de las células Tregs). Aunque este método parece tener un gran potencial, es fundamental diseñar los probióticos de manera que puedan maximizar la colonización en el intestino humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1130">108,109</a>.Una tercera estrategia podría emplear lo que se considera ampliamente como medicamentos químicos. Por ejemplo, utilizar antibióticos que no sean de amplio espectro, sino que sean productos químicos dirigidos a vías metabólicas específicas de una sola comunidad de bacterias. Esto podría contribuir en parte a un enfoque terapéutico que se basa en la administración de bacterias beneficiosas en forma de probióticos listos para la colonización después de los antibióticos, a fin de restablecer el equilibrio inmunológico y la homeostasis intestinal. En las últimas décadas se ha utilizado la focalización en las bacterias intestinales para el tratamiento de enfermedades reumáticas sistémicas. El diseño de agonistas de los receptores de la superficie celular de los ácidos grasos de cadena corta o de análogos de los componentes de las bacterias beneficiosas podría ser otro método de terapia farmacológica. Se ha demostrado que la administración oral de B. fragilis (polisacárido del comensal humano) tenía una acción protectora contra una enfermedad desmielinizante del SNC similar a la EM en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135">109</a>, mientras que los ácidos grasos de cadena corta orales pueden mejorar la uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">69</a>.Un cuarto enfoque consiste en modificaciones de la dieta, como la exposición a una dieta rica en fibras no digeribles para potenciar la producción de ácidos grasos de cadena corta endógenos por parte de la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">70</a>.Una última estrategia terapéutica consiste en sustituir toda una comunidad de bacterias intestinales por una comunidad normal mediante un trasplante microbiano fecal. Este método ha dado resultados favorables en la colitis por Clostridium difficile resistente a los antibióticos en grandes ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140">110</a>. Sin embargo, este método puede tener que superar varios retos, como la definición de donantes sanos o apropiados o el establecimiento de normas para el análisis del material de los donantes para evitar complicaciones en el trasplante.Tendencias futurasSe espera que la investigación sobre el microbioma arroje luz sobre varias patologías dentro de la oftalmología y otras especialidades. El perfeccionamiento de las técnicas de laboratorio y experimentales en la última década ha permitido a los investigadores definir parámetros importantes sobre la composición y la función de las microbiotas. Más concretamente, los nuevos ensayos y la bioinformática han permitido un análisis más detallado de las interacciones entre el huésped y la microbiota, mientras que los estudios longitudinales a gran escala han indicado nuevos conocimientos sobre el efecto de las microbiotas en diversos mecanismos patogenéticos. Además, los ensayos clínicos han sido esenciales para investigar las microbiotas como posibles biomarcadores y su posible papel en la prevención o el tratamiento de enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1145">111,112</a>.A pesar de la existencia de hallazgos provisionales sobre los vínculos entre el microbioma y las patologías oculares, constituye un nuevo campo de investigación para los investigadores en oftalmología. Por lo tanto, aún está por definir cómo esta aprehensión se traducirá gradualmente en intervenciones con significado clínico <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155">113–115</a>. La aplicación de métodos del campo más amplio de la investigación del microbioma (por ejemplo, la expresión de proteínas, el perfil de actividad transcripcional o los subproductos metabólicos de las microbiotas) sería extremadamente útil para investigar las enfermedades oftalmológicas.Además, es esencial comprender la biología del huésped mediante medidas funcionales. Estos métodos pueden contribuir a comprender si los microorganismos están presentes de forma temporal y se inactivan rápidamente o si son más persistentes y forman comunidades activas más permanentes. Otro parámetro importante es encontrar formas de implicar a los modelos animales gnotobióticos en la investigación oftalmológica, teniendo en cuenta su importancia en la investigación del microbioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170">116</a>. La coyuntura entre la ciencia básica y la investigación observacional es sustancial y exige nuevas técnicas experimentales, de modo que puedan diseñarse nuevos ensayos clínicos a mayor escala.Una elaboración experimental continua en esta dirección no solo proporcionará respuestas a las preguntas actuales, sino que también puede indicar otras asociaciones entre el microbioma extraocular y las enfermedades oculares, o incluso intervenciones oftálmicas que potencialmente afectan a la microbiota ocular.ConclusiónCada vez hay más pruebas de que la disbiosis intestinal tiene un gran impacto en las patologías inmunomediadas extraintestinales asociadas a la uveítis. La microbiota intestinal puede ser un vínculo importante entre los antecedentes genéticos y los factores ambientales que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. Se necesitan estudios más amplios para definir la interacción exacta de la microbiota intestinal y en qué fase de la enfermedad son más cruciales estas alteraciones. Arrojar más luz sobre estos desconcertantes mecanismos fisiopatológicos nos permitirá diseñar estrategias terapéuticas específicas para restablecer la homeostasis intestinal e inmunitaria y evitar la progresión de la enfermedad.FinanciaciónTodos los autores declaran no haber recibido financiación para este estudio.Conflicto de interesesTodos los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses." 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Materiales y métodosSe realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura en la base de datos PubMed. Se realizó una búsqueda adicional en Google Scholar para completar los elementos recopilados. ResultadosDebido a las complejas interacciones con la genética del huésped y otros factores, la disbiosis intestinal se ha relacionado con varios trastornos inmunomediados. En particular, el papel de la microbiota intestinal en la patogenia de la uveítis ha sido demostrado por varios estudios, lo que indica que los cambios en el microbioma pueden desencadenar procesos inflamatorios oculares autoinmunes o afectar su gravedad. ConclusionesEsta revisión resume cómo las alteraciones en la microbiota intestinal pueden conducir a patologías oculares inmunomediadas y cómo el microbioma puede ser dirigido para formar nuevos enfoques terapéuticos para tratar estas condiciones severas y potencialmente cegadoras." 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In particular, the role of intestinal microbiota in the pathogenesis of uveitis has been demonstrated by several studies, indicating that changes in the microbiome can trigger autoimmune ocular inflammatory processes or affect their severity. ConclusionsThis review summarizes how alterations in the intestinal microbiota can conduce to immune-mediated ocular pathologies and how microbiome can be targeted in order to form novel therapeutic approaches to treat these severe and potentially blinding conditions." 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Revisión

La asociación entre microbioma intestinal y uveítis autoinmune

The association between intestinal microbiome and autoimmune uveitis

D. Kalogeropoulosa,

Autor para correspondencia

dkalog1990@gmail.com

Autor para correspondencia.

, R. Barryb,c, C. Kalogeropoulosa

a Department of Ophthalmology, Faculty of Medicine, School of Health Sciences, University of Ioannina, Ioannina, Grecia

b Institute of Clinical Sciences, University of Birmingham, College of Medical and Dental Sciences, Birmingham, Reino Unido

c Department of Ophthalmology, Birmingham & Midland Eye Centre, Sandwell & West Birmingham Hospitals NHS Trust, Birmingham, Reino Unido

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el metabolismo de los medicamentos&#44; etc&#46; Estas bacterias est&#225;n afiliadas a los filos Bacteroidetes y Firmicutes&#44; que junto con las Actinobacterias y las Proteobacterias constituyen el 90&#37; de la microbiota intestinal&#46; Las fluctuaciones del microbioma central en cuanto a abundancia&#44; diversidad y funcionalidad con respecto al microbioma sano-controlado se denominan &#171;disbiosis&#187; &#40;es decir&#44; desequilibrio de los organismos comensales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En particular&#44; la disbiosis intestinal se ha relacionado con trastornos del sistema inmunitario que acaban provocando diversas enfermedades como las espondiloartropat&#237;as&#44; la artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#44; la espondilitis anquilosante &#40;EA&#41; y la esclerosis m&#250;ltiple &#40;EM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46; Muchas de estas entidades cl&#237;nicas tambi&#233;n est&#225;n asociadas a la uve&#237;tis&#44; pero la patog&#233;nesis de la uve&#237;tis no infecciosa &#40;o inmunomediada&#41; sigue siendo indefinida&#46; En realidad&#44; la mayor&#237;a de los casos de uve&#237;tis no atribuidos a un traumatismo quir&#250;rgico o accidental consisten en manifestaciones de entidades cl&#237;nicas infecciosas o inmunomediadas&#46; Aproximadamente entre el 30&#37; y el 45&#37; de los casos de uve&#237;tis est&#225;n asociados a una enfermedad sist&#233;mica subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; En particular&#44; la uve&#237;tis autoinmune es un grupo de patolog&#237;as inflamatorias intraoculares que se producen sin etiolog&#237;a infecciosa conocida&#46; La inflamaci&#243;n del tracto uveal puede producirse en el contexto de un s&#237;ndrome autoinmune sist&#233;mico como la enfermedad de Beh&#231;et&#44; la sarcoidosis sist&#233;mica y la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada &#40;VKH&#41;&#46; Sin embargo&#44; en otras afecciones&#44; como la uve&#237;tis idiop&#225;tica&#44; la oftalmia simp&#225;tica y la retinocoroidopat&#237;a en perdigonada&#44; el ojo puede ser el &#250;nico objetivo&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los individuos con uve&#237;tis autoinmune suelen presentar respuestas de memoria reconocibles a prote&#237;nas retinianas espec&#237;ficas &#40;por ejemplo&#44; la arrestina retiniana y la prote&#237;na de uni&#243;n a retinoides interfotorreceptores - IRBP&#41;&#44; que se expresan en las c&#233;lulas fotorreceptoras y participan en el proceso visual&#46; Varios tipos de uve&#237;tis se han correlacionado con determinados haplotipos HLA &#40;por ejemplo&#44; A29&#44; B27&#44; B51&#44; DR4&#44; DQ4&#41;&#44; lo que refuerza el concepto de los mecanismos patogen&#233;ticos autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Aunque se ha sugerido que algunos tipos de uve&#237;tis pueden estar relacionados con infecciones microbianas sist&#233;micas&#44; nuestros conocimientos siguen siendo limitados&#46; Estudios anteriores con datos procedentes de seres humanos y modelos animales propusieron un papel causal de la microbiota intestinal en la patog&#233;nesis de las enfermedades autoinmunes y la uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El objetivo de este informe es revisar las pruebas de que el microbioma intestinal puede desencadenar mecanismos inmunol&#243;gicos que conducen al desarrollo de uve&#237;tis no infecciosa &#40;o autoinmune&#41; y c&#243;mo puede ser potencialmente objeto de desarrollo de enfoques terap&#233;uticos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica exhaustiva en la base de datos PubMed&#46; Se realiz&#243; una b&#250;squeda adicional en Google Scholar para completar los art&#237;culos recogidos&#46; Se utilizaron las siguientes palabras clave&#58; &#171;microbioma&#47;microbiota y autoinmunidad&#187;&#44; &#171;microbioma&#47;microbiota y uve&#237;tis autoinmune&#187;&#44; &#171;microbioma&#47;microbiota y enfermedad autoinmune&#187;&#44; &#171;microbioma&#47;microbiota intestinal y uve&#237;tis&#47;autoinmune&#187;&#46; Se excluyeron los estudios que estaban escritos en cualquier otro idioma que no fuera el ingl&#233;s&#46; Tambi&#233;n se excluyeron los estudios irrelevantes y los incompletos&#46; En total se incluyeron 118 referencias fechadas entre 1989 y 2020&#59; la gran mayor&#237;a de ellas publicadas despu&#233;s de 2004 &#40;109 de 118&#41;&#46; Se observa un creciente inter&#233;s por la correlaci&#243;n entre el microbioma intestinal y la uve&#237;tis autoinmune a partir de 2016&#46; Se hizo especial hincapi&#233; en aquellos estudios que se centran en la uve&#237;tis autoinmune&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se analizaron otros estudios que abordan el papel de la microbiota intestinal en la patog&#233;nesis de los trastornos autoinmunes&#44; as&#237; como datos de estudios experimentales&#44; y se incluyeron en esta revisi&#243;n para apoyar nuestro estudio&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Entender la uve&#237;tis</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uve&#237;tis est&#225; asociada a aproximadamente el 10-15&#37; de todos los casos de ceguera en los Estados Unidos&#44; y constituye la quinta causa de p&#233;rdida visual en el mundo desarrollado&#44; siendo responsable de hasta el 20&#37; de la ceguera legal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El deterioro de la visi&#243;n tiene un impacto crucial en la calidad de vida y la productividad de las personas que sufren uve&#237;tis en todo el mundo&#46; Por lo tanto&#44; hay una necesidad inmediata de mejorar la comprensi&#243;n de la uve&#237;tis&#44; para desarrollar enfoques diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos m&#225;s eficaces y sofisticados&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tracto uveal se define como un tejido fibroso suelto&#44; pigmentado y altamente vascular&#44; que puede dividirse en tres regiones anat&#243;micas distintas&#58; el iris &#40;en la parte anterior&#41;&#44; el cuerpo ciliar &#40;en la parte central&#41; &#40;subdividido en <span class="elsevierStyleItalic">pars plicata</span> en la parte anterior y <span class="elsevierStyleItalic">pars plana</span> en la posterior&#41; y la coroides &#40;en la posterior&#41;&#46; La uve&#237;tis es un t&#233;rmino general que describe un grupo de trastornos inflamatorios que afectan a cualquiera de estas estructuras&#44; y que tambi&#233;n pueden afectar a otros tejidos circundantes como la escler&#243;tica&#44; la retina y el nervio &#243;ptico&#46; La clasificaci&#243;n de la uve&#237;tis seg&#250;n el lugar predominante de la inflamaci&#243;n puede contribuir a acotar el diagn&#243;stico diferencial&#46; Seg&#250;n lo establecido por el grupo de trabajo SUN <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Standardization of Uveitis Nomenclature&#41;</span>&#44; la divisi&#243;n anat&#243;mica del tracto uveal facilita la clasificaci&#243;n de las uve&#237;tis en uve&#237;tis anterior &#40;iritis&#44; ciclitis anterior&#44; iridociclitis&#41;&#44; uve&#237;tis intermedia&#44; uve&#237;tis posterior &#40;coroiditis focal&#44; multifocal o difusa&#44; retinocoroiditis o neurouve&#237;tis con inflamaci&#243;n del nervio &#243;ptico&#41; y panuve&#237;tis &#40;inflamaci&#243;n intraocular generalizada&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas anat&#243;micas y fisiol&#243;gicas &#250;nicas del ojo humano hacen que el tratamiento de la uve&#237;tis sea a&#250;n m&#225;s complicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Actualmente&#44; a pesar de los recursos diagn&#243;sticos disponibles&#44; m&#225;s del 30&#37; de los casos no tienen un diagn&#243;stico etiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> definitivo&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas de la uve&#237;tis pueden proporcionar pistas cruciales para establecer el diagn&#243;stico y detectar las etiolog&#237;as infecciosas&#44; inflamatorias o neopl&#225;sicas&#46; Por lo tanto&#44; la uve&#237;tis requiere una evaluaci&#243;n oftalmol&#243;gica exhaustiva&#46; La biomicroscopia con l&#225;mpara de hendidura sigue siendo la piedra angular de la evaluaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; pero las im&#225;genes de la retina &#40;por ejemplo&#44; la tomograf&#237;a de coherencia &#243;ptica &#91;OCT&#93;&#44; la angiograf&#237;a con fluoresce&#237;na &#91;FA&#93; o la fotograf&#237;a del fondo de ojo&#41; pueden proporcionar informaci&#243;n importante no solo durante la primera evaluaci&#243;n&#44; sino tambi&#233;n para el seguimiento del paciente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Entender el microbioma</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El intestino humano&#44; que nace desprovisto de microorganismos&#44; se va colonizando paulatinamente con un complejo espectro de bacterias&#44; arqueas&#44; eucariotas y virus que forman comunidades&#44; a las que se denomina colectivamente microbiota intestinal&#46; Su presencia es crucial en varios aspectos de la fisiolog&#237;a del hu&#233;sped&#44; como la adquisici&#243;n y el suministro de nutrientes&#44; la resistencia a los pat&#243;genos invasores y la educaci&#243;n del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Aunque el inter&#233;s por los microbios que colonizan nuestro cuerpo ha llegado a su punto &#225;lgido&#44; parece que este campo lleva recibiendo atenci&#243;n cient&#237;fica desde hace m&#225;s de un siglo&#46; De hecho&#44; Elie Metchnikoff estaba fascinado por el efecto potencial de este complejo ecosistema en los estados fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos de nuestro sistema inmunitario&#46; Esta noci&#243;n se correlaciona con la forma en que las bacterias promotoras de la salud &#40;probi&#243;ticos&#41; se han implementado en los enfoques terap&#233;uticos a principios del siglo XX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto de microbioma es muy importante&#44; sobre todo si tenemos en cuenta que los microorganismos comensales colonizan todas las superficies expuestas del cuerpo humano y superan en n&#250;mero a las c&#233;lulas humanas en al menos 10 a 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Si traducimos esto en t&#233;rminos de informaci&#243;n gen&#233;tica&#44; significa que hay una diferencia superior a 100 veces&#44; ya que un solo humano comprende 23&#46;000 genes del hu&#233;sped&#44; mientras que los microbios que residen en nuestro cuerpo abarcan m&#225;s de 3&#46;000&#46;000 de genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Una parte importante del microbioma humano se encuentra en el tracto gastrointestinal&#44; donde tambi&#233;n se asienta una parte importante del sistema inmunitario del cuerpo humano&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema inmunitario humano est&#225; muy influido por el desarrollo de la microbiota temprana&#44; mientras que la insuficiente colonizaci&#243;n normal del tracto gastrointestinal en los beb&#233;s &#40;como ocurre en el parto por ces&#225;rea en comparaci&#243;n con el parto vaginal&#41; puede predisponer a enfermedades inmunomediadas en etapas posteriores de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado anteriormente&#44; la patog&#233;nesis de la uve&#237;tis no infecciosa &#40;o inmunomediada&#41; no se conoce por completo&#46; Muchas entidades uve&#237;ticas est&#225;n asociadas a v&#237;as inflamatorias espec&#237;ficas de citoquinas&#46; Los datos derivados del estudio del suero o de los fluidos oculares de individuos con uve&#237;tis inmunomediada de diversas causas han mostrado un aumento de los niveles de interleucina-6 &#40;IL- 6&#41;&#44; IL-17&#44; IL-23 o factor de necrosis tumoral-alfa&#46; Curiosamente&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; la gran mayor&#237;a de las dianas terap&#233;uticas han implicado a estas v&#237;as con diversos grados de &#233;xito&#44; pero siguen exigiendo una mayor investigaci&#243;n de su eficacia&#46; Los factores desencadenantes de la uve&#237;tis y los mecanismos patog&#233;nicos que conducen a la elevaci&#243;n de los niveles de citoquinas no siempre son evidentes&#46; Adem&#225;s&#44; los tratamientos dirigidos al restablecimiento de la homeostasis inmunitaria siguen siendo insuficientemente explorados&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descubierto que la microbiota comensal desempe&#241;a un papel fundamental en los trastornos inmunitarios&#44; ya sea promoviendo o inhibiendo el proceso inflamatorio&#46; Por lo tanto&#44; una mejor comprensi&#243;n y manipulaci&#243;n del microbioma puede contribuir a reconocer nuevos mecanismos patog&#233;nicos y&#44; en consecuencia&#44; nuevos enfoques terap&#233;uticos&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complejas interacciones entre el sistema inmunitario humano y el microbioma del tracto gastrointestinal pueden producirse incluso a nivel de los cambios espec&#237;ficos de las cepas del dep&#243;sito de c&#233;lulas inmunitarias&#46; Por ejemplo&#44; la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T helper 17 &#40;Th17&#41; en el intestino puede ser promovida por ciertas cepas bacterianas&#44; bacterias filamentosas segmentadas f detectadas en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y cepas bacterianas an&#225;logas detectadas en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Cuando las Th17 se convierten en pat&#243;genas&#44; se asocian significativamente con enfermedades autoinmunes&#44; incluida la uve&#237;tis&#46; Por otro lado&#44; otras bacterias &#40;por ejemplo&#44; ciertos tipos de <span class="elsevierStyleItalic">Clostridia</span> y la especie bacteriana <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides fragilis</span>&#41; pueden aumentar la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T reguladoras &#40;Tregs&#41; col&#243;nicas y&#44; por tanto&#44; contribuir a la homeostasis inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el equilibrio de la microbiota puede conducir a la patog&#233;nesis de los trastornos inmunol&#243;gicos&#44; se ha descubierto que la gen&#233;tica del hu&#233;sped&#44; como el tipo de HLA&#44; puede afectar al marco microbiano del intestino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Otros aspectos del microbioma humano &#40;por ejemplo&#44; el microbioma oral&#44; cut&#225;neo&#44; pulmonar u ocular&#41; pueden ser&#44; en efecto&#44; sustanciales para la patog&#233;nesis de la enfermedad&#44; pero no se analizar&#225;n en el contexto de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Microbiota intestinal y desarrollo del sistema inmunitario</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema inmunitario de las mucosas se define por su alta especializaci&#243;n y muchas de sus funciones son bastante independientes del sistema inmunitario sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; mientras que sufre importantes alteraciones tras la colonizaci&#243;n bacteriana del tracto intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Los microorganismos comensales contribuyen a la maduraci&#243;n del sistema inmunitario&#44; que se &#171;entrena&#187; para distinguir las bacterias comensales de las pat&#243;genas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Este reconocimiento diferencial est&#225; mediado por los receptores tipo Toll &#40;TLR&#41;&#44; que se detectan en la membrana de las c&#233;lulas epiteliales y linfoides del intestino delgado y desempe&#241;an un papel fundamental en el desarrollo del sistema inmunitario normal de la mucosa intestinal&#46; Los TLR suprimen las respuestas inflamatorias y promueven la tolerancia inmunol&#243;gica a los componentes normales de la microbiota&#46; Tambi&#233;n identifican diferentes patrones moleculares generales asociados a la microbiota &#40;MAMP&#41; que contienen varios ant&#237;genos bacterianos &#40;como polisac&#225;ridos capsulares y lipopolisac&#225;ridos&#44; componentes del peptidoglicano-&#225;cido mur&#225;mico&#44; flagelina y motivos CpG de ADN bacteriano no metilado&#41; y desencadenan la inmunidad intestinal innata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Tras la estimulaci&#243;n&#44; una compleja oleada de se&#241;ales conduce a la liberaci&#243;n del factor nuclear kappa-cadena ligera- potenciador de las c&#233;lulas B activadas &#40;NF-kB&#41;&#44; activando un amplio espectro de genes que codifican prote&#237;nas de fase aguda&#44; citocinas&#44; quimiocinas y otros componentes de la respuesta inmunitaria humoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; La actividad de los TLR disminuye gradualmente durante las primeras semanas de vida&#44; permitiendo la formaci&#243;n de una comunidad bacteriana intestinal constante&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de los TLR por ant&#237;genos de la microbiota intestinal normal se&#241;ala la represi&#243;n de las respuestas inflamatorias y&#44; por tanto&#44; es necesaria para mantener la homeostasis intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los receptores similares a los NOD &#40;NLR&#41; detectan mol&#233;culas espec&#237;ficas de los microbios y desencadenan el grupo de los inflamasomas&#44; que pueden reconocer los patrones asociados a los da&#241;os&#46; En particular&#44; la deficiencia de NLPRP6 se ha correlacionado con alteraciones de la respuesta inmunitaria&#44; disbiosis e hiperplasia intestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Se ha descubierto que la microbiota del tracto gastrointestinal regula la migraci&#243;n y la funci&#243;n de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; as&#237; como la diferenciaci&#243;n de las poblaciones de c&#233;lulas T en diferentes tipos de c&#233;lulas auxiliares &#40;Th&#41; &#40;Th1&#44; Th2 y Th17&#41; o en c&#233;lulas Tregs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Las c&#233;lulas Th17 constituyen un subconjunto de c&#233;lulas TCD4&#43; que liberan diversas citoquinas &#40;IL-22&#44; IL-17A e IL-17F&#41;&#44; con un enorme efecto sobre la homeostasis inmunitaria y la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Las c&#233;lulas Th1 y Th2 mantienen un perfil de secreci&#243;n estable despu&#233;s de la diferenciaci&#243;n&#44; mientras que las c&#233;lulas Th17 se definen por unos perfiles de expresi&#243;n de citoquinas y funciones divergentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Curiosamente&#44; la administraci&#243;n del polisac&#225;rido capsular purificado de la bacteria comensal <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; fragilis</span> reduce la producci&#243;n de IL-17 y estimula a los linfocitos TCD4&#43; para que produzcan IL-10 con el fin de proteger la mucosa col&#243;nica contra los procesos inflamatorios desencadenados por los ant&#237;genos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el medio col&#243;nico tambi&#233;n regula la diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y la difusi&#243;n de las Tregs derivadas perif&#233;ricamente de las c&#233;lulas T CD4&#43; na&#239;ve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Las Tregs son esenciales para la tolerancia inmunol&#243;gica&#59; pueden suprimir una reacci&#243;n inflamatoria inapropiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; mientras que su desregulaci&#243;n puede conducir a enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; La inmunoglobulina A secretora &#40;sIgA&#41; es un componente importante de la respuesta inmunitaria local&#44; que constituye una primera l&#237;nea de defensa contra las toxinas y los pat&#243;genos&#46; La producci&#243;n de sIgA espec&#237;fica para diferentes ant&#237;genos de la mucosa se produce tras la captaci&#243;n de estos ant&#237;genos por parte de las c&#233;lulas M de las placas de Peyer&#44; la transformaci&#243;n por parte de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41;&#44; la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T y&#44; finalmente&#44; el cambio de clase de las c&#233;lulas B en el tejido linfoide asociado al intestino y en los ganglios linf&#225;ticos mesent&#233;ricos &#40;NML&#41;&#46; La producci&#243;n de peque&#241;as cantidades de sIgA es inducida por los ant&#237;genos comensales a trav&#233;s de la configuraci&#243;n de sus ep&#237;topos inmunodominantes&#44; proporcionando una supremac&#237;a para la colonizaci&#243;n intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producci&#243;n de IgA es estimulada por una cascada de citoquinas&#44; entre las que se encuentran la IL-4&#44; IL-5&#44; IL-6&#44; IL-10 y TGF-&#946;&#46; En particular&#44; la IL-10 y el TGF-&#946; son importantes para la tolerancia de la mucosa&#44; lo que indica el fuerte v&#237;nculo existente entre la secreci&#243;n de sIgA&#44; la inmunidad y la homeostasis intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; La reactividad inmunitaria podr&#237;a ser regulada para mejorar el establecimiento de un estado m&#225;s favorable en individuos con disbiosis intestinal&#46; Esto podr&#237;a lograrse mediante efectos espec&#237;ficos de sIgA&#44; o efectos menos espec&#237;ficos de los efectores de la inmunidad innata &#40;por ejemplo&#44; defensinas&#41; o alteraciones del medio local &#40;es decir&#44; diarrea&#41;&#46; En la diarrea&#44; las comunidades microbianas indeseables se eliminan para reformar los nichos intestinales para un proceso de recolonizaci&#243;n con poblaciones microbianas &#243;ptimas con el fin de promover la curaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la microbiota comensal del hu&#233;sped inicia varias respuestas del epitelio&#44; como la producci&#243;n de varias lectinas antibacterianas &#40;por ejemplo&#44; RegIIIc&#44; &#945;-defensinas y angiogeninas&#41;&#46; Estos efectores restringen el volumen de pat&#243;genos potenciales&#44; proporcionando protecci&#243;n contra las respuestas inmunitarias patol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; En general&#44; los productos microbianos pueden dar lugar a respuestas inmunitarias continuas y&#44; por tanto&#44; a una inflamaci&#243;n cr&#243;nica no resolutiva y a la destrucci&#243;n de los tejidos&#44; especialmente despu&#233;s de una lesi&#243;n de la mucosa&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Herramientas para investigar el microbioma intestinal</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Arrojar m&#225;s luz sobre aspectos relacionados con la composici&#243;n y la capacidad funcional del microbioma intestinal es un gran reto&#46; La investigaci&#243;n en este campo est&#225; en continuo desarrollo y actualmente se est&#225;n facilitando varios enfoques para determinar el fondo gen&#233;tico&#44; la composici&#243;n y la funci&#243;n de la microbiota intestinal&#46; Para definir la composici&#243;n del microbioma intestinal se han utilizado tradicionalmente t&#233;cnicas basadas en el cultivo&#46; Sin embargo&#44; estos m&#233;todos se centraban principalmente en los pat&#243;genos &#171;f&#225;ciles de cultivar&#187; y poco a poco fueron perdiendo popularidad teniendo en cuenta que aproximadamente el 10-50&#37; de las bacterias intestinales son cultivables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Obviamente&#44; estas t&#233;cnicas tienen limitaciones y no pueden proporcionar una visi&#243;n general pragm&#225;tica de la composici&#243;n microbiana del intestino&#46; A pesar de estas restricciones&#44; algunos de los avances en este campo pueden atribuirse a la mayor disponibilidad de medios especializados para cultivar organismos fastidiosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio de Lagier et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> ha supuesto un avance en este &#225;mbito de investigaci&#243;n y ha llevado a la introducci&#243;n de la llamada &#171;culturom&#237;a microbiana&#187;&#46; Este enfoque introduce una serie de m&#233;todos de cultivo novedosos&#44; unidos a la espectrometr&#237;a de masas de desorci&#243;n&#47;ionizaci&#243;n l&#225;ser asistida por matriz &#40;MS&#41;&#44; para detectar una serie de microbiota del intestino no cultivada previamente&#46; Curiosamente&#44; esta t&#233;cnica ha superado muchas de las limitaciones mencionadas y ha permitido reconocer 174 nuevas especies en el intestino humano&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estos avances recientes&#44; sigue estando claro que los m&#233;todos independientes de los cultivos son m&#225;s eficaces para proporcionar una visi&#243;n general r&#225;pida de la microbiota intestinal&#46; Una de las modalidades m&#225;s revolucionarias ha sido el desarrollo y la aplicaci&#243;n de m&#233;todos de secuenciaci&#243;n de ADN r&#225;pidos y de bajo coste&#46; Las tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n de alto rendimiento &#40;HTS&#41; se han utilizado ampliamente para investigar el microbioma intestinal&#44; debido a su velocidad&#44; escala y precisi&#243;n&#46; El gen 16S rRNA ha sido el objetivo m&#225;s com&#250;n para el an&#225;lisis de la composici&#243;n&#44; ya que est&#225; presente en todos los procariotas&#46; Adem&#225;s&#44; la existencia de dominios variables permite distinguir diferentes taxones&#46; Aunque la mayor&#237;a de los informes sobre HTS se han basado en las plataformas de pirosecuenciaci&#243;n Roche 454&#44; cada vez se prefieren m&#225;s otras tecnolog&#237;as de secuenciaci&#243;n &#40;por ejemplo&#44; las proporcionadas por Illumina &#91;San Diego&#44; CA&#44; EE&#46;UU&#46;&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios del ARNr 16S proporcionan informaci&#243;n sobre el estado microbiano de un ecosistema&#44; pero no ofrecen datos directos en relaci&#243;n con la viabilidad microbiana o las funciones potenciales&#46; Esta cuesti&#243;n se aborda mediante estudios metagen&#243;micos &#40;o de secuenciaci&#243;n en escopeta&#41;&#44; que pueden definir el contenido gen&#233;tico completo de una poblaci&#243;n microbiana y&#44; por tanto&#44; su capacidad funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">55&#8211;58</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; el an&#225;lisis de la expresi&#243;n g&#233;nica &#40;metatranscript&#243;mica&#41;&#44; de los productos proteicos &#40;metaprote&#243;mica&#41; y de los perfiles metab&#243;licos &#40;metabol&#243;mica&#41; es necesario para seguir reconociendo la actividad microbiana espec&#237;fica&#46; Sin embargo&#44; adem&#225;s de ser complejas&#44; estas t&#233;cnicas se encuentran todav&#237;a en las primeras fases de su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Alteraciones del microbioma intestinal en los trastornos inmunitarios sist&#233;micos extraintestinales</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los patrones derivados de la microbiota intestinal se han correlacionado con enfermedades inmunomediadas extraintestinales como la EM&#44; la AR y la EA&#46; De forma caracter&#237;stica&#44; se ha demostrado que en los pacientes con AR de nueva aparici&#243;n y sin tratamiento&#44; que a menudo presentan escleritis &#40;inflamaci&#243;n de la escler&#243;tica&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella copri</span> est&#225; sustancialmente elevada en el tracto intestinal&#44; mientras que las bacterias beneficiosas&#44; como las especies de <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides</span>&#44; est&#225;n disminuidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esta profusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; copri</span> intestinal est&#225; inversamente asociada a la existencia de factores de riesgo gen&#233;ticos asociados a la AR &#40;los genes de &#171;ep&#237;topos compartidos&#187;&#41;&#44; lo que indica que la AR no gen&#233;tica &#40;la mayor&#237;a de los casos de AR&#41; es notablemente m&#225;s posible que est&#233; asociada a este patr&#243;n espec&#237;fico de disbiosis intestinal que la AR gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo&#44; en la EM que puede asociarse a una uve&#237;tis anterior o intermedia con vasculitis retiniana&#44; se ha encontrado una disbiosis intestinal&#46; En ese caso&#44; se ha demostrado una depleci&#243;n crucial en los grupos esenciales de <span class="elsevierStyleItalic">Clostridia</span> IV y XIVa &#40;conocidos por promover la diferenciaci&#243;n de las Tregs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En un estudio que facilit&#243; el modelo de rat&#243;n remitente-recurrente de la encefalomielitis autoinmune experimental de desarrollo espont&#225;neo&#44; dos grupos han demostrado c&#243;mo los cambios en el microbioma intestinal afectan a la gravedad de la enfermedad&#46; El primer grupo revel&#243; que los ratones criados en un entorno libre de g&#233;rmenes no presentaban casi ninguna inflamaci&#243;n del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; mientras que el otro grupo mostr&#243; una notable disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n del SNC cuando se administraron a los ratones antibi&#243;ticos orales de amplio espectro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Estas observaciones sugieren que&#44; en ausencia de agentes pat&#243;genos&#44; la flora intestinal es fundamental para desencadenar los procesos inmunitarios&#44; lo que conduce a un trastorno autoinmune remitente-recurrente impulsado por las c&#233;lulas T CD4 &#40;&#43;&#41; espec&#237;ficas de la mielina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Este &#250;ltimo estudio inform&#243; de que los antibi&#243;ticos orales de amplio espectro suprim&#237;an la inflamaci&#243;n del SNC al aumentar el n&#250;mero de Tregs en tejidos linfoides espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Otro estudio de Berer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> destac&#243; que la inflamaci&#243;n del SNC se habilit&#243; cuando se trasplant&#243; a ratones la microbiota de pacientes con EM&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Alteraciones del microbioma intestinal en la uve&#237;tis inmunomediada</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tejido linfoide asociado al intestino &#40;GALT&#41;&#44; en condiciones normales&#44; los pat&#243;genos potenciales son presentados por las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos a las c&#233;lulas Th &#40;especialmente las c&#233;lulas Th17&#41;&#44; para promover la respuesta inflamatoria mediante la estimulaci&#243;n de la proliferaci&#243;n y la secreci&#243;n de citoquinas inflamatorias &#40;por ejemplo&#44; IL-17&#41;&#46; Por el contrario&#44; las Tregs suspenden la respuesta inmunitaria hiperb&#243;lica e impiden la inflamaci&#243;n persistente&#46; Como puede deducirse&#44; existe un equilibrio din&#225;mico entre Th17 y Tregs para preservar la homeostasis intestinal&#46; Curiosamente&#44; las bacterias comensales del intestino pueden modificar la inmunidad de la mucosa del tracto intestinal&#44; incluido el equilibrio entre Th17 y Tregs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; La disbiosis del microbioma intestinal puede causar importantes trastornos homeost&#225;ticos&#44; afectar al equilibrio entre Th17 y Tregs &#40;un aumento de la generaci&#243;n de Th17 y un descenso de la producci&#243;n de Tregs&#41;&#44; degradar el umbral de activaci&#243;n inmunitaria y&#44; finalmente&#44; provocar un amplio espectro de patolog&#237;as inflamatorias intestinales y extraintestinales&#44; como la uve&#237;tis autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de otros trastornos inmunitarios extraintestinales&#44; el n&#250;mero de estudios sobre la correlaci&#243;n del microbioma intestinal en la patog&#233;nesis de la uve&#237;tis autoinmune &#40;y otras patolog&#237;as oftalmol&#243;gicas&#41; sigue siendo limitado&#46; Nakamura et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; investigaron la contribuci&#243;n de la microbiota intestinal a la patog&#233;nesis de la uve&#237;tis facilitando el m&#233;todo de la uve&#237;tis autoinmune experimental &#40;EAU&#41; en ratones B10&#46;RIII&#46; Su estudio demostr&#243; que la gravedad de la uve&#237;tis parece estar correlacionada con bacterias comensales espec&#237;ficas&#44; mientras que el estado de la uve&#237;tis se asocia con cepas particulares de bacterias&#46; M&#225;s concretamente&#44; descubrieron que los antibi&#243;ticos orales&#44; pero no los intraperitoneales&#44; reduc&#237;an sustancialmente las puntuaciones cl&#237;nicas medias de la uve&#237;tis en comparaci&#243;n con los animales tratados con agua&#46; El metronidazol y la vancomicina por v&#237;a oral suprimieron la actividad inflamatoria&#44; mientras que la ampicilina y la neomicina no afectaron a las puntuaciones medias de la uve&#237;tis&#46; La administraci&#243;n de antibi&#243;ticos de amplio espectro por v&#237;a oral dio lugar a un aumento de las Tregs en la l&#225;mina propia gastrointestinal al cabo de una semana&#44; y posteriormente en los tejidos linfoides extraintestinales&#44; mientras que las citoquinas inflamatorias y la Teff se redujeron&#46; La secuenciaci&#243;n 16S del contenido gastrointestinal cambia el microbioma de los ratones inmunizados en comparaci&#243;n con los no inmunizados&#46; Los ratones EAU tambi&#233;n revelaron una agrupaci&#243;n de la diversidad microbiana intestinal asociada a la gravedad de la puntuaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Estos resultados sugieren que los antibi&#243;ticos orales pueden regular la gravedad de la EAU inducible y que puede haber una microbiota intestinal protectora y&#44; por el contrario&#44; potencialmente uveitog&#233;nica&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo&#44; Heissigerova et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; informaron de que la presencia de la microbiota durante el reconocimiento del autoant&#237;geno regula la respuesta inflamatoria al influir en la respuesta inmunitaria adaptativa en el modelo murino de EAU&#44; ya que la cr&#237;a sin g&#233;rmenes o el tratamiento con antibi&#243;ticos orales &#40;metronidazol y ciprofloxacina&#41; condujeron a una reducci&#243;n significativa de la gravedad de la uve&#237;tis&#46; Otro estudio que utiliz&#243; un nuevo modelo de rat&#243;n de uve&#237;tis espont&#225;nea demostr&#243; que la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T espec&#237;ficas de la retina depende de la microbiota intestinal&#46; Esto implicaba la se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s del receptor de c&#233;lulas T autoreactivo &#40;TCR&#41; en respuesta a un ant&#237;geno no conocido en el intestino y era independiente del autoant&#237;geno end&#243;geno de la retina&#46; Estos resultados indican que la activaci&#243;n de los TCR por los microbios comensales puede desencadenar la patog&#233;nesis de las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio m&#225;s reciente de Nakamura et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> destac&#243; que incluso durante la fase uve&#237;tica de cebado &#40;antes de la inflamaci&#243;n ocular&#44; una semana despu&#233;s de la inmunizaci&#243;n&#41;&#44; pueden producirse alteraciones de las bacterias intestinales&#46; Algunos de estos cambios est&#225;n asociados a la uve&#237;tis&#44; mientras que otros se deben al adyuvante micobacteriano&#46; Adem&#225;s&#44; se producen alteraciones morfol&#243;gicas en las criptas y submucosas intestinales&#44; un cambio en la inmunidad de la mucosa intestinal &#40;definido por una mayor expresi&#243;n de zonulina intestinal&#44; que es un marcador de permeabilidad intestinal&#41; y un aumento de la producci&#243;n de los p&#233;ptidos antimicrobianos lipocalina y S100A8 en el intestino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha destacado que 2 semanas despu&#233;s de la inmunizaci&#243;n del ant&#237;geno micobacteriano &#40;MTB&#41; y del p&#233;ptido retinal se observ&#243; un pico en el proceso inflamatorio&#46; En ese mismo periodo&#44; adem&#225;s de una mayor abundancia de varias bacterias intestinales&#44; se observ&#243; un mayor tr&#225;fico de c&#233;lulas T efectoras Th1 y Th17 entre el intestino y el bazo&#46; Curiosamente&#44; la cantidad de leucocitos procedentes del intestino detectada en el ojo se asoci&#243; con el grado de actividad uve&#237;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; teniendo en cuenta todo lo anterior&#44; se ha sugerido que el restablecimiento de los mecanismos homeost&#225;ticos inmunitarios mediante el fortalecimiento de la funci&#243;n de las Tregs puede desempe&#241;ar un papel clave en el tratamiento de la uve&#237;tis&#44; ya sea mediante la manipulaci&#243;n de los metabolitos diet&#233;ticos de las bacterias comensales o mediante la alteraci&#243;n directa de las bacterias intestinales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Observaciones en entidades cl&#237;nicas espec&#237;ficas asociadas a la uve&#237;tis</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Enfermedad de Beh&#231;et</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Beh&#231;et es un trastorno multisist&#233;mico relacionado con el sistema inmunitario de etiolog&#237;a desconocida que se caracteriza por la aparici&#243;n de &#250;lceras orogenitales recurrentes&#44; lesiones mucocut&#225;neas y una grave afectaci&#243;n de &#243;rganos&#46; Se ha propuesto que varios factores ambientales y otros desencadenantes est&#225;n implicados en la aparici&#243;n y las reca&#237;das cl&#237;nicas de la enfermedad de Beh&#231;et&#46; El estr&#233;s parece ser un factor autodesencadenante com&#250;n para la mayor&#237;a de estos pacientes&#46; Est&#237;mulos como algunas sustancias alimenticias pueden activar las &#250;lceras orales&#44; y puede ser relevante el contenido de histamina de los alimentos&#46; Los traumatismos orales&#47;de la piel y la menstruaci&#243;n relacionados con factores hormonales agravan&#44; mientras que la alergia&#47;atopia parecen aliviar los s&#237;ntomas del trastorno&#46; Las infecciones se han asociado a la enfermedad de Beh&#231;et&#44; ya que los est&#237;mulos microbianos pueden activar la inflamaci&#243;n en las superficies mucosas con un aumento de las respuestas Th1&#47;Th17&#46; Curiosamente&#44; tambi&#233;n se han notificado alteraciones en la diversidad y composici&#243;n de los patrones del microbioma fecal y oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; La asociaci&#243;n de la microbiota con la enfermedad de Beh&#231;et a&#250;n no se ha aclarado del todo&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consolandi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> compararon la microbiota fecal de 22 pacientes de Beh&#231;et con la de 16 controles sanos cohabitantes&#44; facilitando la pirosecuenciaci&#243;n de las regiones hipervariables V3-V4 del gen 16 rDNA y los an&#225;lisis bioqu&#237;micos&#46; Sus resultados pusieron de manifiesto diferencias significativas en la microbiota intestinal de ambos grupos&#46; M&#225;s concretamente&#44; se demostr&#243; que los pacientes con enfermedad de Beh&#231;et presentaban una disminuci&#243;n significativa de los g&#233;neros <span class="elsevierStyleItalic">Roseburia</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Subdoligranulum</span>&#44; en comparaci&#243;n con los controles&#46; Otro hallazgo importante de este estudio es la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de butirato en los pacientes de Beh&#231;et&#46; Como el butirato promueve la diferenciaci&#243;n de las Tregs&#44; un trastorno en su producci&#243;n podr&#237;a causar una reducci&#243;n de las respuestas de las Tregs y tambi&#233;n la activaci&#243;n de las respuestas inmunopatol&#243;gicas de los efectores T&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio realizado por Seoudi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> inform&#243; de diferencias en la composici&#243;n microbiana de la saliva de 54 pacientes de Beh&#231;et&#44; 8 sujetos afectados por estomatitis aftosa recurrente y 25 controles&#46; En los individuos con Beh&#231;et&#44; las cavidades orales no ulcerosas estaban colonizadas principalmente por <span class="elsevierStyleItalic">Rothia denticariosa</span>&#44; mientras que las cavidades orales ulcerosas mostraban una mayor prevalencia de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus salivarius</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus sanguinis</span> en comparaci&#243;n con las de los sujetos de los dos grupos de control&#46; Bas&#225;ndose en la teor&#237;a de que la clase <span class="elsevierStyleItalic">Clostridia</span> incluye bacterias productoras de &#225;cidos grasos de cadena corta&#44; que son importantes para el equilibrio entre las c&#233;lulas Treg y las c&#233;lulas Th17 auxiliares&#44; se ha sugerido que los cambios en la composici&#243;n bacteriana pueden conducir a bajas concentraciones de &#225;cidos grasos de cadena corta intestinales y&#44; por tanto&#44; a trastornos inmunol&#243;gicos en los pacientes de Beh&#231;et&#46; Para explorar esta hip&#243;tesis&#44; Shimizu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> investigaron la composici&#243;n de las especies y las funciones de los genes a partir de los datos del ARNr 16S utilizando el software PICRUSt&#46; Se encontr&#243; que estos individuos tienen una abundancia relativa de <span class="elsevierStyleItalic">Eggerthella lenta</span>&#44; especies <span class="elsevierStyleItalic">de Acidaminococcus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus mucosae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Bifidobacterium bifidum</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus iners</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">especies de Streptococcus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus salivarius</span>&#46; Por otro lado&#44; la abundancia relativa de <span class="elsevierStyleItalic">Megamonas hypermegale</span>&#44; especies de <span class="elsevierStyleItalic">Butyrivibrio</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus infantis</span> y especies de <span class="elsevierStyleItalic">Filifactor</span> aument&#243; notablemente en los controles en comparaci&#243;n con los pacientes de Beh&#231;et&#46; Se destac&#243; que en los pacientes con la enfermedad de Beh&#231;et se registraron funciones gen&#233;ticas prevalentes de la v&#237;a de las pentosas fosfato y de la bios&#237;ntesis del monofosfato de inosina&#44; lo que indicaba que los microbios intestinales afectaban a la s&#237;ntesis de &#225;cidos nucleicos y &#225;cidos grasos&#46; El mismo equipo realiz&#243; un an&#225;lisis de metagen&#243;mica fecal en pacientes de Beh&#231;et<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; En estos pacientes&#44; la comparaci&#243;n directa de la abundancia relativa de los taxones bacterianos mostr&#243; que los g&#233;neros <span class="elsevierStyleItalic">Bifidobacterium</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Eggerthella</span> aumentaron notablemente y los g&#233;neros <span class="elsevierStyleItalic">Megamonas</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella</span> disminuyeron sustancialmente&#46; Adem&#225;s&#44; se demostr&#243; que el filo <span class="elsevierStyleItalic">Actinobacteria</span>&#44; incluido <span class="elsevierStyleItalic">Bifidobacterium</span>&#44; y la familia <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillaceae</span> presentaban tama&#241;os de efecto positivo mayores que otras bacterias en los pacientes con Beh&#231;et&#46; Estos datos concuerdan con otro estudio metagen&#243;mico realizado por Ye et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; quienes informaron de que las muestras fecales de pacientes con Beh&#231;et activo estaban enriquecidas en <span class="elsevierStyleItalic">Bilophila</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Parabacteroides</span> spp&#46; y <span class="elsevierStyleItalic">Paraprevotella</span> spp&#46; junto con un nivel menor de bacterias productoras de butirato &#40;BPB&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium</span> spp&#46; y metan&#243;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Methanoculleus</span> spp&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Methanomethylophilus</span> spp&#46;&#41;&#46; Sorprendentemente&#44; el sistema de transporte de polisac&#225;ridos capsulares&#44; el proceso de oxidaci&#243;n-reducci&#243;n y los sistemas de secreci&#243;n tipo III y tipo IV tambi&#233;n se vieron agravados en los individuos con enfermedad activa&#46; Adem&#225;s&#44; el trasplante de microbiota fecal de pacientes humanos a animales de experimentaci&#243;n provoc&#243; una exacerbaci&#243;n de la actividad de la EAU y una elevada producci&#243;n de citoquinas inflamatorias &#40;IL-17&#44; IFN-&#947;&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado otra asociaci&#243;n potencial interesante en relaci&#243;n con el papel patog&#233;nico del <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span> en esta enfermedad&#46; Curiosamente&#44; existe una alta prevalencia de esta infecci&#243;n en zonas donde la enfermedad de Beh&#231;et es m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">77&#8211;79</span></a>&#46; Existen implicaciones de que la distribuci&#243;n geogr&#225;fica del c&#225;ncer g&#225;strico&#44; que es la complicaci&#243;n m&#225;s grave de esta infecci&#243;n&#44; puede tener varias similitudes con la enfermedad de Beh&#231;et<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#46; Los resultados de estudios recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a> indican que el <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> puede desempe&#241;ar un papel en la patog&#233;nesis de esta enfermedad multisist&#233;mica y que las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas &#40;por ejemplo&#44; las &#250;lceras orales y genitales&#44; o las lesiones cut&#225;neas&#41; pueden mejorar tras la erradicaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consecuencia&#44; los cambios desfavorables en la composici&#243;n y la funcionalidad de la microbiota intestinal &#40;disbiosis&#41; pueden estar relacionados con las aberraciones inmunol&#243;gicas y la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad de Beh&#231;et&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Uve&#237;tis anterior aguda asociada a HLA-B27</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uve&#237;tis anterior aguda y las espondiloartropat&#237;as asociadas &#40;es decir&#44; la EA&#44; la artritis relacionada con la entesitis en los ni&#241;os&#44; la artritis reactiva&#44; la artritis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis psori&#225;sica&#41; se han incorporado al amplio espectro de enfermedades inflamatorias inmunomediadas que se han relacionado con la biolog&#237;a del microbioma intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las espondiloartropat&#237;as est&#225;n claramente relacionadas con la inflamaci&#243;n intestinal&#44; que a menudo puede ser asintom&#225;tica en una enfermedad como la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46; Los pacientes con EA parecen tener tambi&#233;n una disbiosis intestinal&#44; as&#237; como un aumento de la permeabilidad intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; mientras que diversas infecciones ent&#233;ricas&#44; como la <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella&#44;</span> la <span class="elsevierStyleItalic">Yersinia&#44;</span> la <span class="elsevierStyleItalic">Shigella</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">Campylobacter&#44;</span> pueden desencadenar una artritis reactiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mol&#233;culas HLA regulan la respuesta inmunitaria en m&#225;s de 100 enfermedades&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos patog&#233;nicos exactos siguen siendo desconocidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Curiosamente&#44; la asociaci&#243;n entre el HLA-B27 y la espondiloartritis se considera una de las m&#225;s fuertes&#46; Se ha planteado la hip&#243;tesis de que las mol&#233;culas HLA afectan a la composici&#243;n bacteriana intestinal&#46; M&#225;s concretamente&#44; estos individuos suelen definirse por el genotipo HLA-B27 y la uve&#237;tis anterior aguda puede darse hasta en un 30-40&#37; de los casos&#46; Un HLA-B27 positivo tiene tambi&#233;n una notable correlaci&#243;n con el desarrollo de uve&#237;tis anterior aguda&#46; Cabe destacar que una proporci&#243;n significativa de pacientes con EA u otras espondiloartropat&#237;as presentan caracter&#237;sticas subcl&#237;nicas de inflamaci&#243;n gastrointestinal&#46; Lin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> informaron del uso de un m&#233;todo independiente de cultivo para secuenciar un peque&#241;o fragmento del gen 16S rRNA bacteriano&#46; Este estudio demostr&#243; que las ratas transg&#233;nicas que expresaban el HLA-B27 humano presentaban una disbiosis que daba lugar a un aumento de las cantidades de <span class="elsevierStyleItalic">Paraprevotella</span> &#40;un g&#233;nero bacteriano de la misma familia que <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella</span>&#41;&#44; y una disminuci&#243;n de las cantidades de bacterias de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Rikenellaceae</span>&#46; Curiosamente&#44; en los pacientes con EA&#44; el &#237;leon terminal est&#225; enriquecido con cinco familias de bacterias&#44; incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">Lachnospiraceae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotellaceae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que el HLA-B27 modifica los componentes microbianos intestinales&#44; altera la permeabilidad intestinal y provoca una inflamaci&#243;n intestinal subcl&#237;nica&#44; lo que puede conducir a la fuga de componentes bacterianos que propician la inflamaci&#243;n en otros lugares anat&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Esta hip&#243;tesis podr&#237;a explicar probablemente c&#243;mo los pacientes con EA desarrollan uve&#237;tis&#44; inflamaci&#243;n articular u otros trastornos relacionados con el HLA-B27&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para probar esta hip&#243;tesis se utilizaron datos adicionales&#44; derivados de experimentos con ratas transg&#233;nicas HLA-B27<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Este modelo animal expresa m&#250;ltiples copias de HLA-B27 junto con la cadena ligera invariante del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;MHC&#41;&#44; la microglobulina beta 2&#46; Hace m&#225;s de dos d&#233;cadas&#44; Taurog et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> describieron la espondiloartropat&#237;a que afecta a estas ratas&#46; Los animales desarrollan diarrea en torno a los 2 o 4 meses de edad y posteriormente muchos de ellos desarrollan espondilitis&#44; artritis perif&#233;rica y erupciones psoriasiformes&#46; La enfermedad intestinal y articular se reduce significativamente si las ratas se cr&#237;an en un entorno libre de g&#233;rmenes&#44; lo que demuestra que el microbioma desempe&#241;a un papel crucial en la fisiopatolog&#237;a de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Algunas bacterias &#40;por ejemplo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus rhamnosus GG</span>&#41; contribuyen a mantener la remisi&#243;n&#44; mientras que otras conducen a la reaparici&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; El HLA-B27 afecta claramente al microbioma intestinal de estas ratas&#46; Una de las primeras alteraciones inmunol&#243;gicas es que la regulaci&#243;n al alza de los p&#233;ptidos antimicrobianos &#40;por ejemplo&#44; RegIII&#947; y S100A8 &#91;calprotectina&#93;&#41; en el colon de estos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a> puede preceder al desarrollo de la disbiosis&#46; Por lo tanto&#44; se ha propuesto que las alteraciones del microbioma intestinal pueden ser un acontecimiento primario en la patog&#233;nesis de la espondiloartropat&#237;a y no un epifen&#243;meno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Se ha sugerido que la calprotectina s&#233;rica es un biomarcador de la artritis idiop&#225;tica juvenil con uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#44; la uve&#237;tis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a> y la enfermedad de Beh&#231;et<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Hay pruebas de que el CMH puede modificar la microbiota y&#44; por lo tanto&#44; predisponer a diversas enfermedades inmunol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al posible papel del <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> en la patog&#233;nesis de los trastornos inflamatorios&#44; los estudios de Bae y Kim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a> y Otasevic et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a> han investigado la asociaci&#243;n entre la seropositividad al <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; pylori</span> y la uve&#237;tis anterior aguda HLA-B27-positiva&#44; y el primer estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a> sugiere una asociaci&#243;n inversa&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuesto varios mecanismos para explicar c&#243;mo el HLA-B27 puede conducir a la p&#233;rdida de tolerancia ocular y a la uveitog&#233;nesis&#44; muchos de los cuales pueden ser tambi&#233;n relevantes para la p&#233;rdida de tolerancia intestinal que acompa&#241;a a varias formas de espondiloartropat&#237;as&#46; Sin embargo&#44; estos mecanismos no son mutuamente excluyentes&#46; Los mecanismos dependientes de B27 pueden afectar al intestino y&#47;o al propio ojo&#44; donde la p&#233;rdida de tolerancia podr&#237;a contribuir a la manifestaci&#243;n de la uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Algunos de los modelos en los que el microbioma intestinal es un componente clave de la patog&#233;nesis de la uve&#237;tis anterior aguda incluyen el modelo de uve&#237;tis dependiente o independiente del ant&#237;geno propio&#46; Sin embargo&#44; estos mecanismos y modelos no pueden discutirse a fondo en el contexto de esta revisi&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; se remite a los lectores a los estudios de Rosenbaum et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;104&#44;105</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada &#40;VKH&#41;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad VKH es una patolog&#237;a autoinmune multisist&#233;mica asociada a una panuve&#237;tis granulomatosa&#46; Se ha propuesto que el microbioma intestinal desempe&#241;a un papel importante en la patog&#233;nesis de esta enfermedad&#46; Ye et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a> informaron de la detecci&#243;n de bacterias productoras de butirato&#44; bacterias productoras de lactato y metan&#243;genos agotados y de bacterias gramnegativas enriquecidas en pacientes con la enfermedad VKH activa&#46; Curiosamente&#44; las alteraciones del microbioma intestinal se restablecieron parcialmente en estos pacientes tras administrarles un tratamiento inmunosupresor&#46; Adem&#225;s&#44; el genotipo de susceptibilidad a la enfermedad HLA-DRA se correlacion&#243; con <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides</span> sp&#46;2&#46;1&#46;33B&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Paraprevotella clara</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Alistipes finegoldii</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Eubacterium eligens</span>&#46; Sobre la base de un modelo animal experimental&#44; se demostr&#243; que la transferencia del microbioma intestinal de los pacientes de VKH pod&#237;a conducir a una exacerbaci&#243;n significativa &#40;cl&#237;nica y patol&#243;gica&#41; de la actividad de la enfermedad en los ratones receptores&#46; Los resultados de este estudio tambi&#233;n indican que el desarrollo de perfiles de marcadores microbianos podr&#237;a ser &#250;til para distinguir a los pacientes de VKH de los controles sanos&#44; as&#237; como para predecir la eficacia del tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Posibles objetivos terap&#233;uticos del microbioma intestinal para la inflamaci&#243;n ocular</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; la focalizaci&#243;n en bacterias causantes espec&#237;ficas podr&#237;a facilitarse mediante t&#233;cnicas inteligentes definidas por su alta especificidad&#46; Por ejemplo&#44; esto podr&#237;a lograrse dise&#241;ando inmunoglobulinas que se dirijan a bacterias espec&#237;ficas o a componentes&#47;metabolitos bacterianos que se hayan relacionado con la condici&#243;n inflamatoria&#44; pero sin afectar al estado de otras bacterias beneficiosas&#46; Okai et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> informaron de un efecto beneficioso en modelos de colitis en ratones&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro enfoque para dirigirse al microbioma intestinal podr&#237;a ser la administraci&#243;n oral de cepas bacterianas vivas que han demostrado promover la homeostasis inmunitaria &#40;por ejemplo&#44; potenciando la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas Tregs&#41;&#46; Aunque este m&#233;todo parece tener un gran potencial&#44; es fundamental dise&#241;ar los probi&#243;ticos de manera que puedan maximizar la colonizaci&#243;n en el intestino humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una tercera estrategia podr&#237;a emplear lo que se considera ampliamente como medicamentos qu&#237;micos&#46; Por ejemplo&#44; utilizar antibi&#243;ticos que no sean de amplio espectro&#44; sino que sean productos qu&#237;micos dirigidos a v&#237;as metab&#243;licas espec&#237;ficas de una sola comunidad de bacterias&#46; Esto podr&#237;a contribuir en parte a un enfoque terap&#233;utico que se basa en la administraci&#243;n de bacterias beneficiosas en forma de probi&#243;ticos listos para la colonizaci&#243;n despu&#233;s de los antibi&#243;ticos&#44; a fin de restablecer el equilibrio inmunol&#243;gico y la homeostasis intestinal&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas se ha utilizado la focalizaci&#243;n en las bacterias intestinales para el tratamiento de enfermedades reum&#225;ticas sist&#233;micas&#46; El dise&#241;o de agonistas de los receptores de la superficie celular de los &#225;cidos grasos de cadena corta o de an&#225;logos de los componentes de las bacterias beneficiosas podr&#237;a ser otro m&#233;todo de terapia farmacol&#243;gica&#46; Se ha demostrado que la administraci&#243;n oral de <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; fragilis</span> &#40;polisac&#225;rido del comensal humano&#41; ten&#237;a una acci&#243;n protectora contra una enfermedad desmielinizante del SNC similar a la EM en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#44; mientras que los &#225;cidos grasos de cadena corta orales pueden mejorar la uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un cuarto enfoque consiste en modificaciones de la dieta&#44; como la exposici&#243;n a una dieta rica en fibras no digeribles para potenciar la producci&#243;n de &#225;cidos grasos de cadena corta end&#243;genos por parte de la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una &#250;ltima estrategia terap&#233;utica consiste en sustituir toda una comunidad de bacterias intestinales por una comunidad normal mediante un trasplante microbiano fecal&#46; Este m&#233;todo ha dado resultados favorables en la colitis por <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium difficile</span> resistente a los antibi&#243;ticos en grandes ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este m&#233;todo puede tener que superar varios retos&#44; como la definici&#243;n de donantes sanos o apropiados o el establecimiento de normas para el an&#225;lisis del material de los donantes para evitar complicaciones en el trasplante&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tendencias futuras</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se espera que la investigaci&#243;n sobre el microbioma arroje luz sobre varias patolog&#237;as dentro de la oftalmolog&#237;a y otras especialidades&#46; El perfeccionamiento de las t&#233;cnicas de laboratorio y experimentales en la &#250;ltima d&#233;cada ha permitido a los investigadores definir par&#225;metros importantes sobre la composici&#243;n y la funci&#243;n de las microbiotas&#46; M&#225;s concretamente&#44; los nuevos ensayos y la bioinform&#225;tica han permitido un an&#225;lisis m&#225;s detallado de las interacciones entre el hu&#233;sped y la microbiota&#44; mientras que los estudios longitudinales a gran escala han indicado nuevos conocimientos sobre el efecto de las microbiotas en diversos mecanismos patogen&#233;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; los ensayos cl&#237;nicos han sido esenciales para investigar las microbiotas como posibles biomarcadores y su posible papel en la prevenci&#243;n o el tratamiento de enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la existencia de hallazgos provisionales sobre los v&#237;nculos entre el microbioma y las patolog&#237;as oculares&#44; constituye un nuevo campo de investigaci&#243;n para los investigadores en oftalmolog&#237;a&#46; Por lo tanto&#44; a&#250;n est&#225; por definir c&#243;mo esta aprehensi&#243;n se traducir&#225; gradualmente en intervenciones con significado cl&#237;nico <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">113&#8211;115</span></a>&#46; La aplicaci&#243;n de m&#233;todos del campo m&#225;s amplio de la investigaci&#243;n del microbioma &#40;por ejemplo&#44; la expresi&#243;n de prote&#237;nas&#44; el perfil de actividad transcripcional o los subproductos metab&#243;licos de las microbiotas&#41; ser&#237;a extremadamente &#250;til para investigar las enfermedades oftalmol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; es esencial comprender la biolog&#237;a del hu&#233;sped mediante medidas funcionales&#46; Estos m&#233;todos pueden contribuir a comprender si los microorganismos est&#225;n presentes de forma temporal y se inactivan r&#225;pidamente o si son m&#225;s persistentes y forman comunidades activas m&#225;s permanentes&#46; Otro par&#225;metro importante es encontrar formas de implicar a los modelos animales gnotobi&#243;ticos en la investigaci&#243;n oftalmol&#243;gica&#44; teniendo en cuenta su importancia en la investigaci&#243;n del microbioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; La coyuntura entre la ciencia b&#225;sica y la investigaci&#243;n observacional es sustancial y exige nuevas t&#233;cnicas experimentales&#44; de modo que puedan dise&#241;arse nuevos ensayos cl&#237;nicos a mayor escala&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una elaboraci&#243;n experimental continua en esta direcci&#243;n no solo proporcionar&#225; respuestas a las preguntas actuales&#44; sino que tambi&#233;n puede indicar otras asociaciones entre el microbioma extraocular y las enfermedades oculares&#44; o incluso intervenciones oft&#225;lmicas que potencialmente afectan a la microbiota ocular&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclusi&#243;n</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez hay m&#225;s pruebas de que la disbiosis intestinal tiene un gran impacto en las patolog&#237;as inmunomediadas extraintestinales asociadas a la uve&#237;tis&#46; La microbiota intestinal puede ser un v&#237;nculo importante entre los antecedentes gen&#233;ticos y los factores ambientales que contribuyen a la patog&#233;nesis de la enfermedad&#46; Se necesitan estudios m&#225;s amplios para definir la interacci&#243;n exacta de la microbiota intestinal y en qu&#233; fase de la enfermedad son m&#225;s cruciales estas alteraciones&#46; Arrojar m&#225;s luz sobre estos desconcertantes mecanismos fisiopatol&#243;gicos nos permitir&#225; dise&#241;ar estrategias terap&#233;uticas espec&#237;ficas para restablecer la homeostasis intestinal e inmunitaria y evitar la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiaci&#243;n</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores declaran no haber recibido financiaci&#243;n para este estudio&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores declaran que no existe ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2021.01.019

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