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Los hallazgos oculares relacionados con el uso de bisfosfonatos orales
The ocular findings related to oral bisphosphonate use
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A. Puntaje H-score de <span class="elsevierStyleItalic">OVOL1.</span> B. Puntaje H-score de c-Myc. La curva de radiooperador para <span class="elsevierStyleItalic">OVOL1,</span> en la diferenciación de las lesiones escamosas preinvasivas del carcinoma escamoso, muestra que con un H-score<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35 la sensibilidad es del 83,3% y la especificidad del 100%. ConINs: neoplasia escamosa intraepitelial conjuntival; ConNT: conjuntiva no tumoral; PAP: papiloma; sqCA: carcinoma escamoso.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "S. Terán, F. Ahumada, F. Vergara, J. Meza, P. Zoroquiain" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Terán" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "Ahumada" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "Vergara" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Meza" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "P." 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B) El mismo paciente de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>A sin ptosis mecánica y reducción del tamaño del chalación después de tres sesiones de terapia con IPL. C) Paciente con dos chalaciones en el párpado superior izquierdo antes de la terapia IPL. D) Paciente de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>C después de una sesión de terapia con IPL con regresión de ambos chalaciones. E) Paciente con un chalación en el párpado superior izquierdo antes de la terapia con IPL. F) Resolución total del chalación después de una sesión con IPL aplicada al paciente de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>E. G) Paciente con un chalación en el párpado superior izquierdo antes de la terapia IPL. H) Resolución total del chalación después de una sesión de IPL aplicada al paciente de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>G. I) Paciente con un chalación en el párpado inferior derecho antes de la terapia con IPL<span class="elsevierStyleBold">.</span> J) Resolución total del chalación después de una sesión de IPL aplicada al paciente de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>I.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A. Caravaca, J.L. Alió del Barrio, M.C. Martínez Hergueta, M.A. Amesty" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Caravaca" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J.L." "apellidos" => "Alió del Barrio" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M.C." 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En la remodelación ósea normal, la resorción y la formación ósea están acopladas. Los BP suprimen la resorción ósea debido a que perjudican la capacidad de los osteoclastos al unirse a la hidroxiapatita ósea y reducen la actividad de los osteoclastos al disminuir el desarrollo y reclutamiento de progenitores de osteoclastos y al promover su apoptosis. La formación ósea también disminuye debido al efecto indirecto de la inhibición de la resorción ósea por parte de los BP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos de los BP incluyen fiebre transitoria de bajo grado y cefalea, síntomas gastrointestinales, como dolor de estómago y esofagitis, mialgias y artralgias, raramente osteonecrosis de la mandíbula y fracturas subtrocantéricas con el uso a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Otros efectos son la hipocalcemia asintomática, la hipofosfatemia y la hipomagnesemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Pueden aparecer efectos secundarios oculares, como dolor, visión borrosa, conjuntivitis, uveítis y escleritis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración ocular o sistémica de fármacos puede causar afectación ocular debido a mecanismos autoinmunes o a efectos tóxicos directos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se cree que los síntomas oculares tras el uso de los BP son el resultado de mecanismos proinflamatorios. En el mecanismo de la afectación ocular, se cree que el bloqueo de la vía del mevalonato desempeña un papel que conduce a la acumulación previa de citocinas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La acumulación de compuestos que podrían asociarse al daño provoca la activación de las células T γ-δ <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La activación de las células T γ-δprovoca un aumento de la IL-6, del factor de necrosis tumoral α y de la proteína C reactiva y, por tanto, de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos oculares de los BP asociados a la afectación ocular se han comunicado en informes de casos. Los estudios de cohorte que investigan la inflamación ocular debida a los BP i.v. tienen resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>. Este estudio tuvo por objetivo investigar retrospectivamente los hallazgos de afectación ocular en pacientes femeninas con osteoporosis que utilizaban BP orales.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y métodos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio cumplió con todos los principios pertinentes de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Ética Institucional regional. En el estudio se revisaron los datos de los pacientes de forma retrospectiva, según su historia clínica, entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de enero de 2020 en el Departamento de Medicina Física y Rehabilitación de un hospital público de referencia terciario. Se incluyó en el estudio a 51 pacientes femeninas diagnosticadas de osteoporosis con edades comprendidas entre los 50 y los 75 años que utilizaban BP orales durante al menos un año y a 64 pacientes femeninas sin osteoporosis emparejadas por edad que no utilizaban BP orales en sus registros y también a las que tenían problemas de visión cuando ingresaron por primera vez. Los valores de densidad mineral ósea (DMO) de las pacientes del grupo de estudio y del grupo de control se clasificaron según los criterios de la Organización Mundial de la Salud para la clasificación de la osteopenia y la osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En el grupo de estudio se excluyó a las pacientes que tenían antecedentes de inflamación ocular antes del uso de la BP y a las que tenían una puntuación T de la DMO superior a –2,5 DE. En el grupo de control se excluyó a las pacientes que tenían una DMO inferior a –1 DE. En ambos grupos fueron excluidas las pacientes con antecedentes de enfermedades comórbidas (diabetes mellitus, hipertensión, etc.) y a las que usaban fármacos sistémicos u oculares que pudieran causar inflamación ocular, a aquellas cuyos resultados del examen ocular estuvieran registrados de forma incompleta, a las que habían sido intervenidas de cirugía ocular o habían tenido un traumatismo y a las que no estaban en los resultados de la medición cuantitativa del fotómetro de destellos láser.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los registros de los exámenes oftalmológicos del grupo de estudio consistían en pacientes que recibían BP por vía oral debido a la osteoporosis y pacientes del grupo de control a las que se les había diagnosticado fibromialgia y no se les había diagnosticado osteoporosis anteriormente y que fueron remitidas a la consulta de oftalmología debido a síntomas relacionados con los ojos, como escozor, ardor, picor, sensibilidad a la luz y visión borrosa. En el grupo de estudio, se anotó la duración y el tipo de uso de la BP. Se anotó el examen con lámpara de hendidura y la inclusión del examen de párpados, la presión intraocular (mmHg, por tonometría de aplanación de Goldmann), el examen del fondo de ojo, el tiempo de rotura de la lágrima (en segundos, con fluoresceína) y la prueba de Schirmer (mm/5 min). Los valores obtenidos de las mediciones cuantitativas que se habían realizado mediante el fotómetro de destellos láser (aumento de proteínas en la cámara anterior) se anotaron como fotones por milisegundo (ph/ms) en todos los pacientes. En principio, la fotometría de destello láser utiliza un rayo láser que explora una ventana de medición proyectada en la cámara anterior. La luz dispersada por las partículas proteicas del humor acuoso es detectada por un fotomultiplicador y procesada por un ordenador. La cantidad de luz retrodispersada es proporcional a la concentración y el tamaño de las proteínas en el humor acuoso. La media de las señales obtenidas desde fuera de la ventana de medición (señales de fondo) se resta de la señal procedente del interior de la ventana de medición y el resultado se expresa en recuentos de fotones por milisegundo (ph/ms). En la fotometría de destellos láser FC-2000 (KOWA Company, Tokio, Japón) se utiliza un láser de diodo semiconductor (635<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm), una ventana de medición del mismo tamaño (vertical 0,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, horizontal 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm), el mismo tiempo de exploración (0,5 s) y se opera según el mismo principio. Por lo general, se realizan 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mediciones, se descartan los valores más altos y más bajos, y la máquina calcula automáticamente la media y la desviación estándar de las 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lecturas restantes. Se ha observado la evaluación de la morfología de la válvula de las glándulas de Meibomio (DGM) y la producción y calidad de la secreción con la presión digital.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Análisis estadístico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los análisis se realizaron con el programa SPSS 25.0 para Windows. Las variables se investigaron mediante métodos analíticos (Kolmogorov-Smirnov) para determinar si estaban distribuidas normalmente o no. Para las comparaciones entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos se utilizó la prueba t de Student para las variables numéricas independientes con distribución normal y la prueba U de Mann-Whitney para las variables numéricas independientes sin distribución normal. Para las comparaciones entre los múltiples grupos, se utilizó el ANOVA de una vía. Las comparaciones entre grupos de variables categóricas se calcularon mediante las pruebas de χ<span class="elsevierStyleSup">2</span> y de Fisher. Se tomaron valores de <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 para denotar significación estadística.</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de los pacientes era de 66,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6,39 años en el grupo de estudio y de 65,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5,40 en el grupo de control. Todo el estudio estaba formado por pacientes de sexo femenino. No hubo diferencias significativas entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos en cuanto a la edad (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,524). La duración media del uso de la BP fue de 3,96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,02 años (rango: 2-5). De los casos, 19 utilizaban alendronato, 24 ibandronato y 8 risedronato. El tiempo medio de exposición al alendronato fue de 3,78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,08 años, al ibandronato de 4,29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,95 años y al risedronato de 3,37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,74 años.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo de estudio se detectaron bordes de párpado eritematoso, irregular y engrosado o telangiectasia alrededor del orificio glandular en 7/102 ojos (afectación ocular unilateral en 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes), mientras que 12/128 ojos (afectación ocular unilateral en 12 pacientes) del grupo de control tenían un borde de párpado eritematoso, irregular y engrosado o telangiectasia alrededor del orificio glandular. En estas pacientes se detectó una secreción de Meibomio reducida y turbia. No hubo una diferencia significativa entre los grupos (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,492). Con estos hallazgos, el 57,1% (4/7) de las pacientes tenían disfunción de las DGM en el grupo de estudio y el 66,6% (8/12) en el grupo de control (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,678).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detectó DGM en una de las pacientes que utilizaban alendronato (5,2%), en una de las que utilizaban risedronato (12,5%) y en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de las que utilizaban ibandronato (8,3%). La tasa de DGM (4/51) fue del 7,8% en el grupo de estudio y del 12,5% en el grupo de control. No hubo una diferencia significativa entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,430).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ninguno de los grupos se detectó conjuntivitis, epiescleritis, uveítis, escleritis, iritis ni signos de degeneración macular. Tampoco se observaron hallazgos patológicos en el examen del fondo de ojo en ninguno de los grupos.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se compararon las medias de presión intraocular, tiempo de rotura de la lágrima y test de Schirmer de los grupos de estudio y de control. No hubo diferencia significativa entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha informado de que la edad avanzada influye en el aumento de los valores medios de la exacerbación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Aunque no hubo una diferencia de edad significativa entre los grupos, según los registros del fotómetro de destello láser obtenidos, 18/51 pacientes del grupo de estudio tuvieron una exacerbación superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ph/ms, mientras que 10/64 pacientes del grupo de control tuvieron una exacerbación superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ph/ms. Hubo una diferencia significativa entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,026). Cuando se analizan las cifras de exacerbación detectadas, se detectó que 33/102 ojos tenían una exacerbación superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ph/ms en el grupo de estudio, mientras que 17/128 ojos tenían una exacerbación superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ph/ms en el grupo de control. Hubo una diferencia significativa entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se compararon las mediciones realizadas con el fotómetro de destello láser, hubo una diferencia significativa entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Las pacientes que utilizaban BP se compararon entre sí y con el grupo de control, según los valores medios. Solo hubo una diferencia significativa entre las pacientes que utilizaban ibandronato con el grupo de control y también entre las que utilizaban alendronato y las pacientes del grupo de control (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusión</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta donde sabemos, se trata de uno de los primeros estudios que demuestran efectos secundarios oculares notables, como el DGM y el <span class="elsevierStyleItalic">flare</span>, al comparar los tipos de BP orales comúnmente utilizados con controles sanos, a diferencia de los efectos secundarios oculares mostrados en usuarios de BP anteriores.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BP son derivados químicamente estables del pirofosfato inorgánico que inhiben tanto la formación como la disolución de los cristales de fosfato de calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La clasificación distingue los BP en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos: los que contienen nitrógeno y los que no lo contienen. Los BP que contienen nitrógeno son también conocidos como células primarias productoras de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Se ha demostrado que la respuesta de fase aguda es el resultado de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral α y la IL-6 activadas por las células T γ-δ. Se cree que la inflamación ocular, que es el tipo más común de afectación ocular, se produce debido al proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han obtenido datos preocupantes sobre los efectos secundarios oculares de los BP en varios casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3,11-16</span></a>. Se cree que los efectos secundarios oculares se desarrollan debido a los efectos proinflamatorios de los BP detectados en casos posteriores a la comercialización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Tres grandes estudios de cohortes que investigaron la afectación ocular, en particular la inflamación, tras el uso de BP obtuvieron resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de cohorte farmacoepidemiológico de Canadá, compuesto por 934.147 personas, entre las que se encontraban 10.827 usuarios de BP noveles, la tasa de incidencia fue de 29/10.000 personas-año para la uveítis y de 63/10.000 personas-año para la escleritis entre los usuarios de BP noveles. Sin embargo, las tasas de incidencia fueron de 20/10.000 personas-año para la uveítis y de 36/10.000 personas-año para la escleritis entre los no usuarios. En este estudio, el número necesario para causar uveítis fue de 1.100 y para la escleritis de 370<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Se comprobó que los usuarios noveles de BP tenían un riesgo elevado tanto de uveítis como de escleritis. En nuestro estudio, no encontramos datos de pacientes que hubieran sido diagnosticadas de uveítis, escleritis u otra afectación ocular en ambos grupos. Esto puede deberse a que nuestro estudio contiene un grupo de estudio de tamaño reducido y fue un estudio transversal, no un estudio de cohortes.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de cohorte de veteranos de EE. UU., que incluía a 35.252 nuevos usuarios de BP, también se investigó para identificar nuevos diagnósticos de uveítis/escleritis tras el inicio de la BP. Se descubrió que la tasa global era de 6,5 casos de uveítis/escleritis por cada 10.000 individuos. Menos de la mitad de los pacientes con uveítis/escleritis han sido diagnosticados de una enfermedad que puede causar una afectación ocular inflamatoria. La prevalencia de la inflamación ocular fue baja y las tasas de uveítis/escleritis fueron similares en usuarios y no usuarios de BP. Las tasas no difirieron significativamente en función de la vía de administración (oral o parenteral) o tras el ajuste por edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de las células inflamatorias o de las proteínas en la cámara anterior puede provocar un brote o <span class="elsevierStyleItalic">flare</span> como resultado de la alteración de la barrera hematoacuosa debido a la inflamación. Se han descrito casos de brotes después de uveítis, diabetes mellitus, uso de fármacos tópicos y cirugía ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. La medición fotométrica del brote es un método de medición objetivo que, según los informes, se ve afectado por la edad y el sexo, pero no por los cambios diarios, debido al aumento de proteínas en la cámara anterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9,20-22</span></a>. En la búsqueda bibliográfica no se encontró ningún informe de brote en pacientes que utilizaran BP oral o en infusión. En nuestro estudio, en los pacientes que utilizaban BP oral con tasas de brote, que se consideran hallazgos de inflamación ocular, se encontró que eran significativamente mayores que en el grupo de control, aunque no había diagnósticos clínicos, como uveítis y escleritis. Esto indica que puede ser beneficioso un seguimiento de las molestias oculares desde el principio en los pacientes que utilizan BP oral, antes de que se desarrollen los hallazgos clínicos.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pazianas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> estimaron la tasa de incidencia de la inflamación ocular en pacientes con osteoporosis utilizando una cohorte basada en un registro vinculado a datos de prescripción y datos hospitalarios en Dinamarca. Descubrieron que a 4.769 pacientes (5,4%) se les prescribieron esteroides oculares tópicos durante el primer año de tratamiento de la osteoporosis (BP orales y no BP). Las tasas de tratamiento con esteroides oculares tópicos en el primer año de tratamiento fue de 44 para el alendronato, 40 para el etidronato, 45 para el risedronato, 32 para el raloxifeno y 64 para el ranelato de estroncio por cada 1.000 pacientes-año. Se concluyó que no había diferencias significativas entre las distintas clases de fármacos (BP frente a no BP) tras el ajuste por enfermedad subyacente y edad para el riesgo de inflamación ocular que requería esteroides oculares tópicos. En esta cohorte no se analizaron los casos leves, que se manejaron con AINE u otro tratamiento. En nuestro estudio, la edad media de ambos grupos era de 65 años o más, y se excluyó el uso de fármacos para la enfermedad mórbida, la inflamación ocular previa o por este motivo, para centrarse en los efectos oculares de la BP oral. Según los datos del promedio de brotes de 51 pacientes que obtuvimos en estas condiciones, se encontró una diferencia significativa en las pacientes que utilizaron ibandronato y alendronato en comparación con el grupo de control, pero no se encontró ninguna diferencia significativa con el risedronato.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> investigaron los efectos secundarios oculares tras la infusión de ácido zoledrónico: 14/1.054 participantes informaron de síntomas oculares en los 3 meses posteriores a la infusión de placebo o zoledronato diagnosticados por un oftalmólogo. Se descubrió que la incidencia de uveítis anterior aguda y epiescleritis en el grupo de zoledronato fue del 1,1 y del 0,1%, respectivamente. Se comprobó que el tiempo medio después de la infusión era de 3 días para los síntomas oculares. No se informó de pérdida de visión ni de secuelas a largo plazo en ninguno de los participantes. Nuestros pacientes llevaban una media de 3,96 años utilizando BP oral. En los pacientes que utilizaban la forma oral de BP, que tiene una biodisponibilidad diferente a la de las formas infundidas, se observaron lesiones en la conjuntiva y el párpado en solo 7 pacientes, aunque no fue significativamente diferente del grupo de control.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamación crónica debida a los BP puede conducir a la disfunción de la glándula y causar la obstrucción del canal. Al mismo tiempo, los efectos de los BP sobre el metabolismo de los lípidos pueden causar la DGM, ya que provocarán cambios en la estructura de los lípidos en el contenido de la secreción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Como resultado de nuestro estudio, solo se detectó DGM en 4/51 pacientes (uno de los pacientes que utilizaba alendronato, 5%, y uno de los que utilizaba risedronato, 12,5%, y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de los pacientes que utilizaban ibandronato, 8,3%). A pesar de los efectos de los BP, que pueden causar disfunción glandular, la tasa de DGM en nuestro estudio (7,8%) no resultó ser mayor que la frecuencia en la población. En los estudios poblacionales realizados para determinar la frecuencia de DGM, la prevalencia se sitúa entre el 3,5% y el 69,3%, y muestra una clara variación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24-27</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra tasa de DGM puede haber resultado baja debido al pequeño número de pacientes y a la exclusión de pacientes con enfermedades comórbidas. Los factores de riesgo terapéuticos identificados para la DGM entre los fármacos antiandrógenos, antidepresivos y antihistamínicos, el ácido retinoico utilizado en el tratamiento del acné, los fármacos utilizados en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y la terapia hormonal posmenopáusica fueron factores influyentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. Con el ojo seco, excepto el ácido retinoico, no se han estudiado directamente los fármacos meibomianos, que se sabe que están relacionados con sus efectos sobre la estructura glandular. Como resultado de nuestro estudio puede ser valioso detectar por primera vez la DGM en pacientes que utilizan BP. Sin embargo, se necesita un estudio prospectivo para determinar si existe una relación directa entre los BP y la DGM.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los efectos secundarios de los BP, también se evaluó la eficacia terapéutica en el ojo. Nagai et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> descubrieron que el alendronato intraperitoneal suprime significativamente la neovascularización coroidea inducida por la fotocoagulación con láser en ratones. Afirmaron que el alendronato puede mostrar esta eficacia inhibiendo directamente la proliferación de las células endoteliales vasculares o regulando la expresión génica angiogénica.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los BP puede provocar la aparición de síntomas, como enrojecimiento del ojo, ardor y visión borrosa debido a la inflamación. Cuando se evalúan los efectos sobre el ojo, parece que su efecto inflamatorio es más dominante que el efecto antiangiogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5,6,30</span></a>. Como resultado del presente estudio, se ha demostrado que el uso de BP a largo plazo puede causar DGM y reagudización.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos relativos a los efectos secundarios oculares de los BP se han obtenido a partir de varios informes de casos y estudios de cohortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3,6-16</span></a>. Se ha pensado que los efectos secundarios oculares se desarrollan debido a los efectos proinflamatorios de los BP detectados en la poscomercialización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. También se ha demostrado que los casos de inflamación ocular asociados a los BP se resuelven sin secuelas y pueden no estar contraindicados para la siguiente administración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23,31</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones del presente estudio son su carácter retrospectivo, la evaluación solo de mujeres con osteoporosis, la exclusión de aquellas con enfermedades comórbidas y la imposibilidad de acceder a los expedientes de los usuarios de BP parenteral. El número de pacientes incluidas en el estudio debido a los criterios de eliminación puede ser insuficiente para alcanzar un resultado significativo. Sin embargo, la presencia de reagudización en las pacientes que utilizan BP oral puede ser interesante en la investigación para futuros estudios prospectivos.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio es valioso, ya que es el primero que muestra el brote que puede estar asociado a la inflamación crónica en pacientes que utilizan alendronato e ibandronato orales como BP en el tratamiento de la osteoporosis, y también muestra que los BP orales pueden causar efectos secundarios oculares similares a los de los BP i.v. Debe tenerse en cuenta que los BP, uno de los agentes comúnmente utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, pueden estar asociados con la inflamación ocular y el paciente debe ser informado de esta posibilidad. Los pacientes con quejas o hallazgos oculares deben ser remitidos al oftalmólogo lo antes posible. Durante el tratamiento de los síntomas oculares, si es posible, debe interrumpirse el tratamiento médico, pero no debe perderse el tratamiento adecuado para evitar complicaciones de la osteoporosis.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiación</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de organismos de financiación del sector público, comercial o ni sin ánimo de lucro.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés. 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Se anotaron el tipo de BP y el tiempo de exposición. Se evaluaron los resultados del examen oftálmico de las pacientes que recibieron BP oral por osteoporosis y de las controles.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La duración media del uso de BP fue de 3,96 años. Se detectó que 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de 51 pacientes fueron diagnosticadas con disfunción de la glándula de Meibomio (7,8%), 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de 102 ojos tenían margen palpebral eritematoso, irregular, engrosado o telangiectasia alrededor de los orificios glandulares. No hubo hallazgos patológicos en el examen del fondo de ojo. El valor medio de las medidas del brote (ph/ms) fue de 7,90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7,96 en el grupo de estudio y de 5,02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,81 en el grupo de control. Cuando se compararon los valores medios, hubo una diferencia significativa entre los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Se encontró una diferencia significativa en el valor medio de las mediciones del flare entre las pacientes que usaban alendronato e ibandronato y las del grupo de control (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,005, respectivamente).</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nuestro estudio mostró que el <span class="elsevierStyleItalic">flare</span> de la cámara anterior asociado con la inflamación crónica del ojo se puede observar con mayor frecuencia en pacientes que usan alendronato e ibandronato por vía oral en comparación con aquellos que no lo hacen. Además, se puede decir que BP oral puede provocar efectos secundarios oculares similares a los de la BP intravascular.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We aimed to investigate ocular involvement findings in female osteoporosis patients using oral bisphosphonate (BP).</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of 51 female osteoporosis patients aged 50-75 years using oral BP for at least one year for the study group and 64 age-matched non-osteoporosis female patients for the control group were included in the study. The BP type and exposure time were noted. The ophthalmic examination findings and measurements of the flare of the patients who received oral BP due to osteoporosis and the controls were evaluated.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The mean duration of BP use was 3.96 years. In the study group, it was detected 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>of 51 patients were diagnosed with meibomian gland dysfunction (MGD) (7.8%), 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>of 102 eyes had erythematous, irregular, thickened lid margin or telangiectasia around the glandular orifices. There were no pathological findings on fondus examination. The mean value of measurements of the flare (ph/ms) was 7.90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7.96 in the study group, and 5.02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.81 in the control group. When the mean values were compared, there was a significant difference between the 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>groups (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.001). A significant difference was found in the mean value of measurements of the flare between the patients using alendronate, and ibandronate with the control group (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.001; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.005, respectively).</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our study showed that the flare in the anterior chamber associated with chronic ocular inflammation can be seen higher rate in patients using oral alendronate, and ibandronate compared to those who do not. Morever it can be said that oral BPs may cause similar ocular side effects like as intravascular BPs.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DE: desviación estándar; PIO: presión intraocular; TBUT: tiempo de rotura de la lágrima.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PIO (±DE) (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TBUT (±DE) (s) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba de Schirmer (±DE) (mm) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,73 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">p</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,281 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,348 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,384 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valores medios de presión intraocular, prueba del tiempo de rotura de la lágrima y la prueba de Schirmer, y valores <span class="elsevierStyleItalic">p</span></p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">†</span> One-Way ANOVA.</p>" "tablatextoimagen" => array:2 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Media (ph/ms) (±DE) [mín.-máx.] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7,96 [5-60] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Alendronato</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8,20 [5-60] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ibandronato</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9,11 [5-48] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Risedronato</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,75 [5-12] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,81 [3-11] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] 1 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio-control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,001</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alendronato-control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,001†</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ibandronato-control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,005†</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Risedronato-control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,972†</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alendronato-ibandronato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,955†</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alendronato-risedronato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,272†</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ibandronato-risedronato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">0,559†</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mediciones medias de la bengala de 2 grupos y subgrupos, y valores <span class="elsevierStyleItalic">p</span></p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:31 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Bisphosphonates: Mechanism of action and role in clinical practice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M.T. 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| 2024 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2023 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Enero | 4 | 0 | 4 |
| 2022 Diciembre | 9 | 0 | 9 |
| 2022 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2022 Octubre | 6 | 0 | 6 |
| 2022 Septiembre | 60 | 7 | 67 |
