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Posibilidad de terapia génica en pacientes con enfermedades retinianas hereditarias
Possibility of genetic therapy for inherited retinal conditions
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Algunos estudios han descrito que estas corresponden hasta al 29,6% de las causas de ceguera en niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Hoy en día se cuenta con técnicas de diagnóstico genético que permiten detectar nuevos genes y variantes asociadas a distintas enfermedades oftalmológicas hereditarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Actualmente se han identificado más de 270 genes asociados a este grupo de enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los mecanismos más usados en terapia génica consiste en la modificación del ácido desoxirribonucleico defectuoso en distintos tejidos para restablecer la función adecuada. Por lo general se utiliza una copia funcionante del gen defectuoso dentro de un vector (virus modificado), asociado a un promotor que controla la expresión génica. En enfermedades recesivas con pérdida de función, se busca la producción de la proteína correcta que la célula no está logrando producir, mientras que en enfermedades dominantes se requiere suprimir la expresión de un gen disfuncional que produce una proteína aberrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ojo se considera un órgano blanco atractivo para la terapia génica. Es fácilmente accesible a través de inyecciones o cirugías, se puede evaluar funcional y estructuralmente con exámenes no invasivos y tiene privilegio inmune (barreras celulares estrechas, un ambiente inhibitorio a la acción de células inmunitarias, la regulación activa de la respuesta inmune sistémica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El desarrollo de técnicas diagnósticas para las enfermedades oculares genéticas abre un nuevo horizonte terapéutico. El descubrimiento de terapias génicas novedosas trae consigo nuevos desafíos como evaluar su alcance y eficacia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de este trabajo es determinar la posibilidad de terapia génica en pacientes con enfermedades oculares hereditarias en una cohorte de pacientes chilenos con diagnóstico genético establecido. Los objetivos secundarios son revisar la tasa de diagnóstico genético en nuestra cohorte y hacer una actualización de los genes para los cuales hay estudios clínicos o preclínicos en curso que pudieran permitir la terapia génica.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico fue aprobado por el comité de ética local y se adhiere a los principios de la declaración de Helsinki. Se incluyeron 146 pacientes diagnosticados con enfermedad ocular hereditaria. Los pacientes fueron evaluados entre agosto de 2014 y julio de 2022 por un médico, quien les ofreció estudio genético (autofinanciado). Tras el examen oftalmológico completo, los pacientes recibieron consejo genético y se obtuvo consentimiento informado. Las muestras de cada paciente y sus padres fueron enviadas a laboratorios extranjeros certificados (CLIA - Clinical Laboratory Improvement Amendments) (Molecular Vision Laboratory, Hillsboro, OR, EE. UU.; Invitae, San Francisco, CA, EE. UU.; Centogene, Alemania) dependiendo del tipo de estudio requerido.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras recibir los resultados, se revisó la literatura para identificar los genes específicos y variantes que previamente han demostrado ser causantes de enfermedades oculares hereditarias. Las variantes de significado incierto también fueron revisadas y categorizadas en patogénicas, probablemente patogénicas, significado incierto, probablemente benignas y benignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con estos resultados se hizo una búsqueda exhaustiva de la literatura para identificar a aquellos pacientes que pudieran beneficiarse de terapia génica. Se realizó una búsqueda de los genes de nuestra cohorte en <a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www.clinicaltrials.gov</a>. Además, se llevó a cabo una búsqueda de artículos disponibles en distintas bases de datos como Pubmed, Lilacs, Embase y Epistemonikos usando conceptos clave y sus combinaciones: «Inherited Retinal Dystrophies», «Gene Therapy», «Inherited ocular conditions», «genetic testing», «Lebeŕs congenital amaurosis», «Retinitis pigmentosa», «Achromatopsia», «Usher Syndrome», «X-linked Retinoschisis»; además de buscar individualmente cada gen con variante detectada en nuestra cohorte.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De 177 pacientes con estudio genético realizado, se incluyeron 146: 76 pertenecientes a la categoría clínica de enfermedad retiniana infantil, 48 pertenecientes al grupo de distrofia retiniana del adulto, 10 con enfermedades del espectro de microftalmia, anoftalmia y coloboma, y 12 se clasificaron como «otros» (aniridia, atrofia óptica autosómica dominante, vitreorretinopatía exudativa familiar, neuropatía óptica de Leber, síndrome de Soto, síndrome de Wolfram, anomalía de Peters). Se excluyeron 31 pacientes del análisis (10 con catarata congénita, 9 con retinoblastoma, 6 con disgenesia del segmento anterior, 3 con microftalmia posterior, 2 con déficit de cobalamina C y uno por toxicidad por antiviral). De los 146 pacientes incluidos, 75 (51,3%) fueron de sexo masculino.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 117 pacientes se detectó un genotipo específico (tasa global de detección de variantes patogénicas del 80,1%). De los pacientes con variantes patogénicas detectadas, 75 (64,1%) presentaron variantes en un gen para el cual hay un estudio para su terapia génica. Se encontraron variantes patogénicas en 47 genes diferentes, siendo los más comunes <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> (21 casos; 17,9%) y <span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span> (14 casos; 11,9%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra el detalle de la tasa de detección de variantes y tasa de genes potencialmente tratables por categoría clínica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad retiniana hereditaria más prevalente en nuestra cohorte fue la amaurosis congénita de Leber con 26 casos, representando el 34% del grupo de enfermedad retiniana infantil. En segundo lugar, la enfermedad de Stargardt con 16 casos en total (10,9% del total de la cohorte). De estos pacientes, 12 pertenecían al grupo de enfermedad retiniana infantil, representando un 15% de este grupo. Por otro lado, 4 pacientes con enfermedad de Stargardt pertenecían al grupo de distrofia retiniana del adulto, conformando un 8% de este. El tercer diagnóstico más frecuente fue la retinitis pigmentosa, con 12 casos en el grupo de distrofia retiniana del adulto, representando un 25% de este. En el grupo de enfermedad retiniana infantil, solo 3 pacientes presentaron el diagnóstico de retinitis pigmentosa, lo que representó un 3% del grupo.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al evaluar el grupo de pacientes con enfermedades no retinianas, destacó que solo un paciente presentó una variante patogénica en un gen potencialmente tratable. Este paciente estaba diagnosticado de atrofia óptica autosómica dominante, con variante en el gen <span class="elsevierStyleItalic">OPA1</span>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lista de genes de nuestra cohorte con estudios clínicos y preclínicos se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El propósito de este estudio fue determinar la posibilidad de terapia génica en una cohorte de pacientes chilenos con enfermedades oculares hereditarias y diagnóstico genético confirmado.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra cohorte, un 64,1% de los pacientes con diagnóstico genético serían potenciales candidatos a terapia génica. Es relevante destacar que, dentro de este grupo, la terapia para el segundo gen en que se detectó más variantes <span class="elsevierStyleItalic">(CRB1)</span> se encuentra en fase preclínica por lo que aún no ha sido estudiada en humanos. De esta manera, más de un tercio (37%) de los pacientes dentro del grupo que fue considerado como tratable presenta variantes en genes para los cuales aún no hay estudios en fase clínica. En consecuencia, de esta cohorte de pacientes se obtiene que un 40,1% de los pacientes con diagnóstico genético podrían optar a una terapia génica en fase clínica. Es necesario considerar que a pesar de que algunos pacientes puedan ser genéticamente candidatos, los estudios presentan estrictos criterios de selección e inclusión que finalmente determinarán el ingreso a estos.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento diagnóstico de testeo genético es altamente sensible en grupos como el de las enfermedades retinianas infantiles (92,1% sensibilidad). Esto es concordante con lo reportado en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A pesar de la alta sensibilidad diagnóstica, es necesario considerar el porcentaje de estos pacientes que podrán recibir tratamiento y la verdadera posibilidad de mejoría con estos. En cohortes que evalúan la eficacia de terapia génica a largo plazo se han obtenido resultados variables. El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados para amaurosis congénita de Leber con variante de <span class="elsevierStyleItalic">RPE65</span> no mostró cambios significativos en agudeza visual (AV) para todos los pacientes. Al evaluar la evolución de la AV (cartilla ETDRS) en pacientes con AV basal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 o ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 letras (equivalente Snellen<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20/640 o ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20/100), no se observaron cambios en la AV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. De esta manera, se hace necesario ofrecer información para adecuar expectativas del paciente en cuanto a los posibles beneficios de la terapia génica, considerando los altos costos de estos tratamientos.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio genético permite realizar consejo genético, esto es, explicar el patrón de herencia de su diagnóstico específico y establecer la necesidad de cribado para otros familiares en riesgo. Además, tener un diagnóstico genético brinda la oportunidad de estudiar el campo de la terapia génica y así ofrecer esta a pacientes candidatos. En algunos casos se puede incluso determinar el pronóstico. De esta manera, es posible adecuar las expectativas respecto a la evolución natural de la enfermedad y de las opciones de tratamiento disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Un ejemplo de esto se presenta en la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Pacientes con variantes específicas como la 11.778 se asocian a un deterioro visual más rápido y un peor pronóstico de recuperación visual al compararlo a pacientes con la variante 14.484 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se cuenta con distintos métodos para realizar terapia génica. Por un lado, existen enfermedades como las autosómicas recesivas o las enfermedades recesivas ligadas al X donde existe una mutación que confiere una pérdida de función. Para estos casos es necesario suplir la falta de producción de determinada proteína. Esto se logra mediante la aumentación de genes. Por otro lado, en la mayoría de las enfermedades autosómicas dominantes, la mutación confiere una ganancia de función. En estos casos, el material genético alterado produce alguna proteína aberrante o alteración de una subunidad que interfiere con el funcionamiento normal de una proteína. Para detener este fenómeno se puede realizar silenciación de genes que se puede acompañar o no de una aumentación. Para lograr esta edición genética, se cuenta con distintas herramientas como es el uso de la edición del ácido desoxirribonucleico con Crispr/Cas9, silenciación con el uso de mARN, uso de ribozimas, silenciación con ARN interferente, el uso de oligonucleótidos antisentido o a través de la silenciación de la transcripción, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veintinueve (19,8%) pacientes de nuestra cohorte permanecen sin diagnóstico genético. Esto se podría explicar porque presentan mutaciones en sitios no codificantes, muestran un fenotipo atípico que no permitió guiar correctamente el estudio o por otros mecanismos patogénicos como epigenética. Cuarenta y dos (35,8%) pacientes en los que se detectó una variante no cuentan con estudios pasados o en curso para su terapia génica. El diagnóstico genético para estos pacientes permite ofrecer los otros beneficios del diagnóstico genético descritos anteriormente. Al ser un área en constante evolución, la terapia para estos pacientes podría ser desarrollada en el futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio molecular, al ser autofinanciado determina un sesgo de selección en nuestra cohorte. Solo se incluyeron en este estudio a pacientes que podían financiar su estudio genético. El alto costo y la falta de cobertura por parte de las compañías aseguradoras significan una limitante de acceso, incluso en países desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Estas dificultades se presentan de forma más frecuente en países en vías de desarrollo donde el ingreso per cápita es menor y los exámenes deben enviarse al extranjero.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rápido progreso que vive el campo de la terapia génica trae consigo nuevos desafíos. A medida que se desarrollan nuevas terapias génicas, se hace necesario evaluar su seguridad, eficacia y resultados a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, cerca de dos tercios de los pacientes de nuestra cohorte (64,1%) presenta enfermedades oculares hereditarias con variantes en genes para los cuales se ha investigado una posible terapia génica. De estos, los genes más frecuentes fueron <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span>. Ambos han sido estudiados como blancos de terapia génica, pero <span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span> se encuentra aún en estudios preclínicos. Esto se traduce en la importancia de comunicar y adecuar las expectativas de los pacientes que son sometidos a muestreo genético, ya que muchas veces el objetivo será otro: confirmar una sospecha diagnóstica, realizar consejo genético, determinar el pronóstico, entre otras. Futuros estudios sobre nuevos blancos terapéuticos serán útiles para aumentar la proporción de pacientes candidatos a terapia génica, abriendo nuevos horizontes en el manejo de enfermedades oculares hereditarias.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1856101" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1613950" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1856100" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1613949" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-09-06" "fechaAceptado" => "2022-10-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1613950" "palabras" => array:4 [ 0 => "Distrofias retinianas hereditarias" 1 => "Enfermedades oculares hereditarias" 2 => "Estudio genético" 3 => "Terapia génica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1613949" "palabras" => array:4 [ 0 => "Inherited retinal dystrophies" 1 => "Inherited ocular conditions" 2 => "Genetic testing" 3 => "Gene therapy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluar la posibilidad de terapia génica en pacientes con enfermedades oculares hereditarias con diagnóstico genético establecido. Los objetivos secundarios son revisar la tasa de diagnóstico genético y hacer una actualización de los genes para los cuales hay estudios clínicos o preclínicos en curso que pudieran permitir la terapia génica.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico de 177 pacientes con enfermedades oculares hereditarias a quienes se realizó estudio genético.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">De 177 pacientes con estudio genético, se incluyeron 146. Se identificaron variantes causantes de enfermedad en 117 pacientes con lo que se obtuvo una tasa de detección de variantes del 80,1%. Se encontraron variantes patogénicas en 47 genes, siendo <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> el gen más común (17,9%), seguido por <span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span> (11,9%). De los pacientes con diagnóstico genético, el 64,1% tienen una variante en un gen para el cual se ha estudiado terapia génica y solo el 40,1% presentan una variante en genes con estudios para su terapia génica en fase clínica.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El estudio genético ha abierto nuevos horizontes en el manejo de pacientes con enfermedades oculares hereditarias. Cerca de dos tercios de los pacientes presentó variantes patogénicas en genes para los cuales se ha evaluado la posibilidad de terapia génica. Sin embargo, muchos estudios se encuentran en fase preclínica. Se debe adecuar las expectativas de los pacientes sometidos a estudio genético y sus familias.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To evaluate the possibility of gene therapy in patients with inherited ocular conditions and established genetic diagnosis. The secondary objectives were to determine the genetic diagnostic rate and to update the list of genes for which there are ongoing clinical trials or preclinical studies that could allow for gene therapy.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Observational, retrospective, multicentric study of 177 patients with inherited ocular conditions that underwent genetic testing.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Of 177 patients with genetic testing, 146 were enrolled for this study. Disease-causing variants were identified in 117 patients (variant detection rate of 80.1%). Pathogenic variants were found in 47 genes, with <span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> being the most common gene (17.9%), followed by <span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span> (11.9%). 64.1% of patients with a genetic diagnosis have a variant in genes for which gene therapy has been studied and only 40.1% have a variant in genes with studies for gene therapy in clinical phase.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Genetic testing has opened new horizons in the management of patients with hereditary ocular diseases. About two-thirds of the patients had pathogenic variants in genes for which gene therapy has been evaluated. However, many studies are in the pre-clinical phase. The expectations of patients undergoing genetic study and their families should be managed accordingly.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 605 "Ancho" => 805 "Tamanyo" => 48845 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fotografía retiniana que muestra alteraciones asociadas a variantes en gen <span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span>, incluyendo pigmentación macular numular (flecha roja), drusas de nervio óptico (flecha blanca) y preservación paraarteriolar del epitelio pigmentario (flecha amarilla)<span class="elsevierStyleItalic">.</span></p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MAC: espectro microftalmia-anoftalmia-coloboma</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Categoría clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de detección de mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de pacientes con mutaciones tratables \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Distrofia retiniana del adulto (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75%(36 / 48) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55,5%(20 / 36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad retiniana infantil (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">92,1%(70 / 76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77,1%(54 / 70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espectro MAC (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30%(3 / 10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0%(0 / 3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66,6%(8 / 12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,5%(1 / 8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de categorías clínicas y variantes detectadas</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retinitis pigmentosa ligada al X (XLRP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RPGR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II / III (NCT04671433) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Usher \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">USH2A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II / III (NCT05158296) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Stargardt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ABCA4</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT01367444) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detenido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acromatopsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CNGB3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT02599922) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acromatopsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CNGA3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT02610582) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retinosquisis ligada al X (XLRS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RS1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT02317887) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Activo, no reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Usher \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MYO7A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT02065011) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Activo, no reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retinitis pigmentosa (RP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PDE6A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT04611503) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amaurosis congénita de Leber \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GUCY2D</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I / II (NCT03920007) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Activo, no reclutando \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amaurosis congénita de Leber \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CRB1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amaurosis congénita de Leber \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NMNAT1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amaurosis congénita de Leber \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RDH12</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amaurosis congénita de Leber \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">LCA5</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atrofia óptica tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">OPA1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad de Best \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BEST1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Genes con estudios clínicos y preclínicos</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:19 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Causes of blindness and severe visual impairment in children in Chile" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C.E. 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