Afectación iatrogénica de la motilidad ocular por fármacos antitumorales inhibidores de los puntos de control | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

array:23 ["pii" => "S0365669123001983" "issn" => "03656691" "doi" => "10.1016/j.oftal.2023.10.010" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2024-04-01" "aid" => "2178" "copyright" => "Sociedad Española de Oftalmología" "copyrightAnyo" => "2023" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Arch Soc Esp Oftalmol. 2024;99:158-64" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0365669124000029" "issn" => "03656691" "doi" => "10.1016/j.oftal.2023.12.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2024-04-01" "aid" => "2197" "copyright" => "Sociedad Española de Oftalmología" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Arch Soc Esp Oftalmol. 2024;99:165-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Comunicación corta" "titulo" => "Cavitación coroidea asociada a coloboma macular. 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Adyacente se encuentra la cavitación intracoroidea. b)En un corte en otra localización se identifican estructuras hiperreflectivas en el lecho y la pared del coloboma con hiporreflectividad posterior que corresponden a las zonas hiperpigmentadas de la retinografía y podría corresponder a EPR hipertrófico o hiperplásico. c)Imagen en face que permite una visión panorámica de la extensión de la cavitación en torno al coloboma." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "N. Ruiz del Rio, F. García Ibor, D. Hernández Pérez, A.M. Duch Samper" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "N." "apellidos" => "Ruiz del Rio" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "García Ibor" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "D." "apellidos" => "Hernández Pérez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "A.M." 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A) Control a las 24 h de la cirugía. B) Control a los 5 días de la cirugía. C) Control a las 24 h de la segunda cirugía. D) Control al mes de la segunda cirugía." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A. Arnaiz Camacho, S. Martín Nalda, T. Pablos Jiménez, S. García Hidalgo, A. Pairó Salvador, M.A. Zapata Victori" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Arnaiz Camacho" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Martín Nalda" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "T." "apellidos" => "Pablos Jiménez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "García Hidalgo" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "A." 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Los inhibidores inmunológicos de puntos de control (immune checkpoint inhibitors [ICI]) son anticuerpos diseñados para contrarrestar el microentorno tumoral inmunosupresor que impide al sistema inmunitario eliminar las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">2</a>. De esta forma los linfocitosT pueden atacar antígenos tumorales. Los ICI funcionan eliminando los reguladores clave de la tolerancia inmunológica; por lo tanto, su toxicidad se ha relacionado en gran medida con fenómenos inflamatorios y de tipo autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">3</a>. Actualmente, la Food and Drug Administration (FDA) los divide en varios tipos según su mecanismo de acción (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">4</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Dirigidos contra la proteína de muerte celular programada1 (anti-PD-1): nivolumab, pembrolizumab y cemiplimab</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Dirigidos contra el ligando de la proteína de muerte celular programada1 o ligando de la misma (anti-PD-L1): atezolizumab, avelumab y durvalumab.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Dirigidos contra el antígeno4 de linfocitosT citotóxicos (CTLA-4), llamados anti-CTLA- 4): ipilimumab.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4.Dirigidos contra PD-L1 y PD-1: carellizumab.</li></ul><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Los ICI actúan potenciando la acción citolítica de los linfocitosT, y debido a esto tienen la capacidad de desencadenar numerosos efectos adversos inmunomediados y atacar estructuras oculares. Estas nuevas terapias tienen la capacidad de estimular los linfocitosT contra autoantígenos; por lo tanto, el desarrollo de los ICI ha provocado la aparición de nuevas formas de iatrogenia ocular (IO). El privilegio inmunológico que concede la barrera hematorretiniana hace que la IO de estos fármacos tenga características específicas.Los anti-PD-1 y anti-PD-L1 están en plena expansión, y sus indicaciones aumentan continuamente debido a sus buenos resultados sobre la esperanza de vida. Sin embargo, este uso creciente también hace que la IO sea un fenómeno de incidencia, de gravedad y de complejidad crecientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">5</a>. Se hace imprescindible para el ejercicio de la oftalmología comprender los eventos adversos relacionados con el tratamiento de estos nuevos medicamentos. Por ende, a las diferentes formas de IO de cada fármaco se añaden las posibles interacciones entre los mismos.Se debe tener también en cuenta que la afectación ocular es múltiple, abarcando potencialmente a todas las estructuras y anejos oculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">6</a>. Todas estas consideraciones hacen necesario un abordaje integral oftalmológico para estos pacientes, así como un manejo específico de los datos para identificar eficazmente las complicaciones y la gestión del riesgo-beneficio de estos tratamientos. Así, el papel del oftalmólogo es tanto hacer un diagnóstico correcto y ofrecer el mejor tratamiento posible, como también participar de la decisión de interrumpir o no el tratamiento oncológico.Se considera que hasta el 44% de pacientes con tumores hematológicos o metastásicos pueden beneficiarse de la terapia ICI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">7</a>. Estos tratamientos son necesarios durante largos periodos de tiempo, por lo que aumenta también la probabilidad de efectos adversos. Hasta el 80-90% de los pacientes con estos tratamientos presentan efectos adversos, la mayoría leves y autolimitados, pero en ocasiones son graves e incapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">8</a>. Cuando aparecen, es necesario ponderar los riesgos del tratamiento (incluidos los efectos permanentes) frente a los objetivos de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">9</a>.Las manifestaciones más frecuentes de IO son ojo seco y uveítis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), aunque se ha descrito afectación de todas las estructuras orbitarias. El listado de IO publicado en la literatura comprende<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">10</a>: ojo seco, uveítis anterior, intermedia y posterior, neuropatía óptica, miopatía periocular, paresias oculomotoras, orbitopatía inflamatoria, vasculitis y edema macular.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Entre los efectos adversos sobre la motilidad ocular encontramos: paresias oculomotoras, síndromes miasteniformes, pseudo-orbitopatía tiroidea, síndrome del ápex orbitario e hipofisitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">8</a>. Todos ellos se manifestarán con diplopía binocular si la agudeza visual lo permite, así como con limitaciones y tropías evidentes en la exploración de la motilidad ocular.Debemos tener en cuenta, por tanto, que la IO no tratada puede conducir a la pérdida permanente de visión. Sin embargo, todas estas patologías oculares similares a la IO también pueden surgir como resultado del propio tumor primario (p.ej., infecciones, metástasis, síndromes paraneoplásicos, etc.), así como a partir de una enfermedad autoinmune preexistente. Estas consideraciones, unidas al desconocimiento generalizado de la IO inducida por ICI, hacen que el diagnóstico diferencial resulte especialmente complicado.Material y métodoSe realizó una búsqueda sistemática en Pubmed, LILACS y Embase con los siguientes términos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">1.Diplopia [mesh] AND immune related adverse effects (efectos adversos inmunomediados): 7 resultados, 3 relevantes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">2.Cranial nerve palsy [mesh] AND immune related adverse effects: 85 resultados, 7 relevantes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">3.Ophthalmoplegia [mesh] AND immune related adverse effects: 7 resultados, 4 relevantes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">4.Nivolumab OR Pembrolizumab OR Cemiplimab OR Atezolizumab OR Avelumab OR Durvalumab OR Ipilimumab OR Carellizumab AND «diplopia» [Mesh]: 5 resultados, 5 relevantes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">5.Immune Checkpoint Inhibitors AND diplopia: 40 resultados, 18 relevantes.</li></ul>El objetivo era encontrar todo tipo de estudios sobre la IO inducida por ICI, desde ensayos clínicos o metaanálisis a casos aislados. Se encontraron 33 estudios relevantes para el objetivo de este trabajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">1-33</a>; los demás fueron descartados por tratar sobre otras complicaciones u otros fármacos. La mayoría de los estudios fueron reportes de casos aislados o series cortas retrospectivas de pocos pacientes. Se encontraron también grandes series de casos basadas en búsquedas retrospectivas de bases de datos nacionales (IRIS registry, Mayo Clinic, French Refence Center, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">11,12</a>.Se aceptaron para su análisis los trabajos escritos en inglés, en español y en francés, sin restricciones de edad o de género. Se descartaron las publicaciones imprecisas o con datos incompletos.La relevancia de los estudios se tuvo en cuenta según la probabilidad de relación causal entre los fármacos y el efecto adverso reportado. Para aceptar la relación causal entre un fármaco y un determinado efecto adverso se deben cumplir ciertos criterios. Los más aceptados actualmente son los de la Organización Mundial de la Salud (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Estos criterios, sin embargo, son considerablemente subjetivos y al final podemos asumir que en la mayoría de los casos se presentarán dudas sobre la causa real del evento clínico estudiado.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ResultadosLa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resume algunos de los casos clínicos más representativos reportados de forma aislada, con el fármaco implicado, el efecto adverso y la actitud tomada.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Todos estos trabajos reportan efectos adversos sobre la motilidad ocular en relación probable con un tratamiento ICI. Tanto los pares craneales como los núcleos oculomotores y las vías supranucleares pueden afectarse, tal y como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. Tampoco parece haber una clara relación entre un ICI determinado y una mayor probabilidad de afectación clínica, siendo la presentación clínica muy variable, y parece que puede ocurrir con todos los ICI actualmente en el mercado. Los efectos adversos inducidos por los ICI en el sistema nervioso central y periférico se observaron en aproximadamente el 1-3% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">24</a>. Según el Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, la afectación de pares craneales por agentes antitumorales comprende 4 grados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">13</a>. Esta clasificación es de gran relevancia clínica, porque guía la pauta de actuación respecto del tratamiento oncológico. Ante eventos grado3 se considera necesario interrumpir temporalmente el tratamiento oncológico hasta que desaparezca el efecto adverso, y en caso de eventos grado4, la interrupción definitiva (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">25</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Según estas recomendaciones, la mayoría de los efectos adversos neuro-oftalmológicos se encuadrarían en el grado3, requiriendo interrupción temporal del tratamiento con ICI. En un estudio retrospectivo de pacientes en el Registro IRIS (Intelligent Research in Sight) se encontró una incidencia de IO hasta 40 veces mayor en pacientes tratados con ICI que en el resto de pacientes del registro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">26</a>. En concreto, los pacientes de raza negra tenían una incidencia hasta 3 veces superior de IO (9,7% vs 3,5%). La monoterapia con ipilimumab o combinación de ipilimumab más nivolumab tenía la mayor probabilidad de uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">27</a>.Las paresias aisladas o combinadas de varios pares craneales causan diplopía más o menos incapacitante, pero no son una amenaza para la vida. Una de las complicaciones descritas más graves es el síndrome miasteniforme, por su potencial riesgo de depresión respiratoria y muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">28-31</a>. La fisiopatología de este síndrome se ha intentado explicar por dos mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">18</a>: bien por infiltración directa de linfocitosT en las fibras musculares, o bien por anticuerpos dirigidos contra dichas fibras musculares.El síndrome miasteniforme parece tener la presentación más grave, con una tasa de mortalidad cercana al 20%, aparición temprana (mediana de 29días) y asociación frecuente con miositis y miocarditis (16 y 10%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">11</a>. El protocolo ante un efecto adverso neurológico inmunomediado debe incluir ingreso hospitalario, prueba de neuroimagen (preferiblemente resonancia magnética), electromiografía y cribado de miocarditis (electrocardiograma, troponina sérica…)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">5</a>. Se considera un síndrome miasteniforme cuando se presenta una diplopía variable que afecta a la motilidad ocular sin signos característicos de un solo par craneal. Su principal diferencia es la remisión o la mejoría al interrumpir el tratamiento con ICI, y la presentación clínica es similar a la miastenia gravis primaria. El diagnóstico clínico suele basarse en un electromiograma sugestivo y un nivel elevado de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">17</a>. En estos casos es imprescindible una pauta agresiva de tratamiento con interrupción de la terapia con ICI, ingreso hospitalario en cuidados intensivos, tratamiento con corticoides sistémicos a altas dosis, inhibidores de la colinesterasa (piridostigmina) y plasmaféresis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">5</a>.El análisis de bases de datos IRIS registry y Vigibase (base de datos de la Organización Mundial de la Salud) reporta una incidencia anual de efectos adversos neuro-oftalmológicos entre el 1 y el 5%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">8,10</a> y un riesgo de recurrencia de entre el 25 y el 34% al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">8</a>. El 80% de la IO ocurre en las primeras 16semanas del tratamiento (media de comienzo a las 9semanas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">3,32</a>. El análisis retrospectivo de estas bases de datos internacionales compara la probabilidad de sufrir un efecto adverso en pacientes tratados con ICI y la incidencia global de toda la base de datos, resultando un riesgo relativo de (1,16% vs 0,67%, p<0,05) para los primeros. También se ha observado un incremento de la incidencia de IO en combinaciones de fármacos: nivolumab +ipilimumab e ipilimumab +pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">10</a>.Para el diagnóstico diferencial de la IO con los síndromes paraneoplásicos debemos considerar que estos últimos tienen un comienzo más gradual y no respetan la relación temporal con el inicio del tratamiento farmacológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">33</a>. No obstante, la prueba de interrupción del tratamiento puede ayudar también en el diagnóstico diferencial, pues el síndrome paraneoplásico no remitirá tras la interrupción.La IO no parece afectar por igual a todos los pacientes en tratamiento con ICI. Dentro de los pacientes oncológicos, los tratados por melanoma y cáncer de pulmón tienen el mayor riesgo de IO que en otro tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">8</a>. La raza negra también parece ser un factor de riesgo, así como el sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">10</a>.En los casos aislados documentados la mayoría son «probables», puesto que no se documenta la recidiva del efecto adverso al reintroducir el fármaco.ConclusionesLa eficacia mostrada por los ICI en el aumento de la supervivencia de pacientes oncológicos hace necesario un diagnóstico y un manejo efectivos de la toxicidad inducida por los mismos. La calidad de vida de los pacientes sometidos a estos tratamientos depende en gran medida del correcto desempeño del oftalmólogo. Es de esperar que los ensayos clínicos proporcionen datos más precisos sobre la incidencia y los factores de riesgo, y por ello es fundamental la labor del oftalmólogo en los ensayos clínicos y las guías de práctica clínica de los ICI. Un área prometedora de investigación son los estudios traslacionales destinados a desarrollar biomarcadores predictivos validados para la identificación temprana de pacientes en riesgo, desde marcadores genéticos del tumor a marcadores del paciente.Los datos existentes hasta la fecha basados en registros nacionales e internacionales de pacientes tienen varias limitaciones. Primero, el reporte de los efectos adversos es voluntario, lo que introduce un sesgo en la disposición del clínico a reportarlos. Segundo, no está disponible información detallada de cada caso. Tercero, no está disponible la evolución en el tiempo, haciendo difícil extraer conclusiones sobre cómo manejar a estos pacientes.No existe un tratamiento estandarizado para estos pacientes; por lo tanto, las respuestas deben ser individualizadas y basadas en la experiencia del clínico. Las grandes preguntas a responder por el oftalmólogo ante casos de iatrogenia ocular inmunomediada son: ¿se puede manejar esta complicación sin interrumpir el tratamiento oncológico ? En caso afirmativo, ¿cuáles serían las consecuencias para el ojo? Los síndromes miasteniformes parecen ser los efectos más graves, pues suponen riesgo vital, y las neuritis ópticas pueden suponer riesgo para la visión. La afectación de la motilidad ocular en principio solo requiere una interrupción temporal del tratamiento oncológico y en general responde bien al tratamiento con corticoides sistémicos; sin embargo, se ha reportado un caso de secuelas permanentes.El oftalmólogo general y el neuro-oftalmólogo deben estar atentos a los ICI como causa de la diplopía e interrogar específicamente por el tipo de tratamiento oncológico que sigue el paciente. En el caso de estar en tratamiento con ICI, lo más importante es descartar un síndrome miasteniforme, susceptible de precisar ingreso y tratamiento precoz para evitar depresión respiratoria. El resto de diplopías pueden ser manejadas de manera conservadora, suspendiendo temporalmente el fármaco responsable y prescribiendo corrección prismática. Al cabo de 4-6semanas podría plantearse la inyección de toxina botulínica en el músculo antagonista, y al cabo de 6meses, si persiste la paresia y tiene una desviación estable, podría plantearse la intervención quirúrgica.Sería muy interesante protocolizar criterios objetivos para interrumpir el tratamiento con ICI, ya que estos han demostrado alargar la supervivencia a estos pacientes.El minado de datos y el deep learning han sido ampliamente utilizados para este propósito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">27</a>. El elevado número de variables (epidemiológicas, comorbilidades, inmunología, interacciones farmacológicas, manifestaciones oncológicas, etc.) que afectan a estos casos hace especialmente útil el empleo de la inteligencia artificial para el estudio de los mismos. Futuros estudios podrían ir dirigidos hacia alimentar bases de datos con este tipo de efectos adversos, para que permitieran un diagnóstico precoz y una decisión terapéutica lo más acertada posible.FinanciaciónNinguna.Conflicto de interesesNinguno." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2117990" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1804150" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2117989" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1804151" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y método" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-08-08" "fechaAceptado" => "2023-10-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1804150" "palabras" => array:3 [ 0 => "Diplopía" 1 => "Neuro-oftalmología" 2 => "Inhibidores del punto de control" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1804151" "palabras" => array:3 [ 0 => "Diplopia" 1 => "Neuro-ophthalmology" 2 => "Immune checkpoint inhibitors" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La terapia contra el cáncer cuenta con los nuevos inhibidores de puntos de fijación (ICI), que producen respuestas antitumorales duraderas y alargan la supervivencia pero provocan toxicidad de tipo autoinmune. Las características clínicas inducidas por ICI no están bien caracterizadas hasta la fecha y se requiere una cuidadosa recogida de datos clínicos que permitan definir con precisión su perfil de seguridad.Realizamos una búsqueda en la literatura en los principales buscadores clínicos para identificar iatrogenia farmacológica de los ICI relacionada con la motilidad ocular.Se encontraron 4 revisiones sistemáticas que incluían este tipo de iatrogenia ocular, así como numerosos reportes de casos aislados. Los efectos adversos reportados comprenden: paresias oculomotoras, neuropatía óptica, atrofia óptica, síndromes miasteniformes, pseudo-orbitopatía tiroidea, síndrome del ápex orbitario e hipofisitis. La mayoría se manejaron sin interrupción o con interrupción parcial del tratamiento oncológico. Se requirieron tratamientos sistémicos agresivos para el manejo adecuado de la iatrogenia ocular.Es imprescindible que el oftalmólogo se familiarice con los nuevos tratamientos oncológicos ICI, capaces de provocar iatrogenia sobre la motilidad ocular grave e incapacitante para el paciente. La comunicación de efectos adversos con los tratamientos empleados puede ayudar al manejo más adecuado de estos pacientes. La investigación debe ir orientada al diagnóstico diferencial complejo y a optimizar las decisiones sobre los tratamientos oncológicos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Cancer therapy relies on new antitumoral drugs called immune checkpoint inhibitors (ICI), which produce long-lasting anti-tumor responses and lengthen survival, but cause autoimmune-type toxicity. The clinical characteristics induced by ICI are not well characterized to date and careful collection of clinical data is required to accurately define its safety profile.We conducted a literature search in the main clinical search engines to identify pharmacological ocular iatrogenic events of ICIs related to ocular motility. Four systematic reviews were found that included this type of ocular iatrogenesis as well as numerous isolated case reports. Reported adverse effects include: oculomotor paresis, optic neuropathy, optic atrophy, myastheniform syndromes, thyroid pseudo-orbitopathy, orbital apex syndrome, and hypophysitis. Most were managed without interruption or with partial interruption of cancer treatment. Aggressive systemic treatments were required for adequate management of ocular iatrogenic events.It is essential that the ophthalmologist become familiar with the new ICI oncological treatments, capable of causing severe and disabling motilidad ocular iatrogenesis for the patient. The communication of adverse effects and the report of the treatments used can help the most appropriate management of these patients. Research should be oriented towards complex differential diagnosis and to optimize decisions on cancer treatments." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 938 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 84962 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de los antígenos y anticuerpos implicados en el mecanismo de acción de los inhibidores del punto de fijación. Se representa la interacción entre los antígenos de la célula tumoral (PD-1 y PD-L1) y sus anticuerpos específicos (ANTI-PD-1 y ANTI-PD-L1), así como el antígeno leucocitario (CTLA-4) y su anticuerpo circulante (anti-CTLA-4)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2695 "Ancho" => 2341 "Tamanyo" => 356974 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución por frecuencias y región anatómica de los efectos adversos neuro-oftalmológicos de los inhibidores del punto de fijación." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cierta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuando un evento clínico (incluida una anomalía en una prueba de laboratorio) tiene una relación temporal plausible con la administración del fármaco y no puede explicarse por una enfermedad concurrente u otros fármacos o sustancias químicas. Debe demostrarse una respuesta clínica plausible (esperada) a la retirada del medicamento y, si es posible, también debe demostrarse la respuesta clínica a la reintroducción del medicamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Probable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuando un evento clínico tiene una relación temporal razonable con la administración del fármaco y es poco probable que se deba a alguna enfermedad concurrente o a otros fármacos o productos químicos. Debe demostrarse una respuesta clínica plausible a la retirada del medicamento, pero no a su reinicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incierta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cuando ocurre un evento clínico tiene una relación temporal razonable a la administración del fármaco, pero que podría explicarse por una enfermedad concurrente u otros fármacos o sustancias químicas. La información sobre la retirada o reintroducción de fármacos puede faltar o ser poco clara \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3501849.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios de causalidad para efectos adversos farmacológicos según la Organización Mundial de la Salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">13</a>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tumor primario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto adverso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuroimagen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evolución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">14</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma metastásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Miositis orbitaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Captación selectiva recto lateral derecho T2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab/Ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">15</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mama \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ptosis y paresia VI bilateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. +piridostigmina +micofenolato mofetilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">16</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paresia bilateral VI par \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. +piridostigmina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">17</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carcinoma vejiga \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome miasteniforme \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paresia VI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inespecífica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">19</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carcinoma células renales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oftalmoplejía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. +piridostigmina +micofenolato mofetilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">20</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paresia VI par \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corticoides orales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">21</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Célunas renales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oftalmoplejía +ptosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperintensidad rectos medio, inferior y oblicuo superior ambos ojos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Corticoides orales e interrupción temporal de ICI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carelizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">22</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenocarcinoma esofágico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paresia VI par \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Realce en el segmento cisternal del VI par derecho \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resuelta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avelumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">23</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carcinoma células Merkel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome del uno y medio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona i.v. +Micofenolato +plasmaféresis +infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3501847.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de casos clínicos con patología neuro-oftalmológica inmunomediada" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Grado 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Grado 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Grado 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Grado 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Grado 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intermitente, sin necesidad de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sintomático pero no interfiere las actividades cotidianas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sintomático e interfiere las actividades cotidianas. Requiere tratamiento quirúrgico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhabilitante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallecimiento por esta causa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3501848.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Escala de gravedad de la diplopía como efecto adverso del tratamiento oncológico" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:33 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immune-related ocular toxicities in solid tumor patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "O. 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Estadísticas

Revisión

Afectación iatrogénica de la motilidad ocular por fármacos antitumorales inhibidores de los puntos de control

Iatrogenic impairment of ocular motility by immune checkpoint inhibitors

H. Fernández Jiménez-Ortiza, B. Maroto Rodrígueza, R. Lapuente Monjasa,

Autor para correspondencia

ralpmjsyc@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, R. Sampedro Yáñeza, I. Sánchez Santosb, N. Toledano Fernándeza

a Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Fuenlabrada, Madrid, España

b Clínica Oftalmológica AVER, Madrid, España

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De esta forma los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T pueden atacar ant&#237;genos tumorales&#46; Los ICI funcionan eliminando los reguladores clave de la tolerancia inmunol&#243;gica&#59; por lo tanto&#44; su toxicidad se ha relacionado en gran medida con fen&#243;menos inflamatorios y de tipo autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Actualmente&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; los divide en varios tipos seg&#250;n su mecanismo de acci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dirigidos contra la prote&#237;na de muerte celular programada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#40;anti-PD-1&#41;&#58; nivolumab&#44; pembrolizumab y cemiplimab</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dirigidos contra el ligando de la prote&#237;na de muerte celular programada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 o ligando de la misma &#40;anti-PD-L1&#41;&#58; atezolizumab&#44; avelumab y durvalumab&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dirigidos contra el ant&#237;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T citot&#243;xicos &#40;CTLA-4&#41;&#44; llamados anti-CTLA- 4&#41;&#58; ipilimumab&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dirigidos contra PD-L1 y PD-1&#58; carellizumab&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ICI act&#250;an potenciando la acci&#243;n citol&#237;tica de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; y debido a esto tienen la capacidad de desencadenar numerosos efectos adversos inmunomediados y atacar estructuras oculares&#46; Estas nuevas terapias tienen la capacidad de estimular los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T contra autoant&#237;genos&#59; por lo tanto&#44; el desarrollo de los ICI ha provocado la aparici&#243;n de nuevas formas de iatrogenia ocular &#40;IO&#41;&#46; El privilegio inmunol&#243;gico que concede la barrera hematorretiniana hace que la IO de estos f&#225;rmacos tenga caracter&#237;sticas espec&#237;ficas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anti-PD-1 y anti-PD-L1 est&#225;n en plena expansi&#243;n&#44; y sus indicaciones aumentan continuamente debido a sus buenos resultados sobre la esperanza de vida&#46; Sin embargo&#44; este uso creciente tambi&#233;n hace que la IO sea un fen&#243;meno de incidencia&#44; de gravedad y de complejidad crecientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se hace imprescindible para el ejercicio de la oftalmolog&#237;a comprender los eventos adversos relacionados con el tratamiento de estos nuevos medicamentos&#46; Por ende&#44; a las diferentes formas de IO de cada f&#225;rmaco se a&#241;aden las posibles interacciones entre los mismos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe tener tambi&#233;n en cuenta que la afectaci&#243;n ocular es m&#250;ltiple&#44; abarcando potencialmente a todas las estructuras y anejos oculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Todas estas consideraciones hacen necesario un abordaje integral oftalmol&#243;gico para estos pacientes&#44; as&#237; como un manejo espec&#237;fico de los datos para identificar eficazmente las complicaciones y la gesti&#243;n del riesgo-beneficio de estos tratamientos&#46; As&#237;&#44; el papel del oftalm&#243;logo es tanto hacer un diagn&#243;stico correcto y ofrecer el mejor tratamiento posible&#44; como tambi&#233;n participar de la decisi&#243;n de interrumpir o no el tratamiento oncol&#243;gico&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que hasta el 44&#37; de pacientes con tumores hematol&#243;gicos o metast&#225;sicos pueden beneficiarse de la terapia ICI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estos tratamientos son necesarios durante largos periodos de tiempo&#44; por lo que aumenta tambi&#233;n la probabilidad de efectos adversos&#46; Hasta el 80-90&#37; de los pacientes con estos tratamientos presentan efectos adversos&#44; la mayor&#237;a leves y autolimitados&#44; pero en ocasiones son graves e incapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Cuando aparecen&#44; es necesario ponderar los riesgos del tratamiento &#40;incluidos los efectos permanentes&#41; frente a los objetivos de la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones m&#225;s frecuentes de IO son ojo seco y uve&#237;tis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; aunque se ha descrito afectaci&#243;n de todas las estructuras orbitarias&#46; El listado de IO publicado en la literatura comprende<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#58; ojo seco&#44; uve&#237;tis anterior&#44; intermedia y posterior&#44; neuropat&#237;a &#243;ptica&#44; miopat&#237;a periocular&#44; paresias oculomotoras&#44; orbitopat&#237;a inflamatoria&#44; vasculitis y edema macular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los efectos adversos sobre la motilidad ocular encontramos&#58; paresias oculomotoras&#44; s&#237;ndromes miasteniformes&#44; pseudo-orbitopat&#237;a tiroidea&#44; s&#237;ndrome del &#225;pex orbitario e hipofisitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Todos ellos se manifestar&#225;n con diplop&#237;a binocular si la agudeza visual lo permite&#44; as&#237; como con limitaciones y trop&#237;as evidentes en la exploraci&#243;n de la motilidad ocular&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos tener en cuenta&#44; por tanto&#44; que la IO no tratada puede conducir a la p&#233;rdida permanente de visi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; todas estas patolog&#237;as oculares similares a la IO tambi&#233;n pueden surgir como resultado del propio tumor primario &#40;p&#46;ej&#46;&#44; infecciones&#44; met&#225;stasis&#44; s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos&#44; etc&#46;&#41;&#44; as&#237; como a partir de una enfermedad autoinmune preexistente&#46; Estas consideraciones&#44; unidas al desconocimiento generalizado de la IO inducida por ICI&#44; hacen que el diagn&#243;stico diferencial resulte especialmente complicado&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todo</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda sistem&#225;tica en Pubmed&#44; LILACS y Embase con los siguientes t&#233;rminos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diplopia &#91;mesh&#93; AND immune related adverse effects &#40;efectos adversos inmunomediados&#41;&#58; 7 resultados&#44; 3 relevantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cranial nerve palsy &#91;mesh&#93; AND immune related adverse effects&#58; 85 resultados&#44; 7 relevantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ophthalmoplegia &#91;mesh&#93; AND immune related adverse effects&#58; 7 resultados&#44; 4 relevantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nivolumab OR Pembrolizumab OR Cemiplimab OR Atezolizumab OR Avelumab OR Durvalumab OR Ipilimumab OR Carellizumab AND &#171;diplopia&#187; &#91;Mesh&#93;&#58; 5 resultados&#44; 5 relevantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Immune Checkpoint Inhibitors AND diplopia&#58; 40 resultados&#44; 18 relevantes&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo era encontrar todo tipo de estudios sobre la IO inducida por ICI&#44; desde ensayos cl&#237;nicos o metaan&#225;lisis a casos aislados&#46; Se encontraron 33 estudios relevantes para el objetivo de este trabajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">1-33</span></a>&#59; los dem&#225;s fueron descartados por tratar sobre otras complicaciones u otros f&#225;rmacos&#46; La mayor&#237;a de los estudios fueron reportes de casos aislados o series cortas retrospectivas de pocos pacientes&#46; Se encontraron tambi&#233;n grandes series de casos basadas en b&#250;squedas retrospectivas de bases de datos nacionales &#40;IRIS registry&#44; Mayo Clinic&#44; French Refence Center&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aceptaron para su an&#225;lisis los trabajos escritos en ingl&#233;s&#44; en espa&#241;ol y en franc&#233;s&#44; sin restricciones de edad o de g&#233;nero&#46; Se descartaron las publicaciones imprecisas o con datos incompletos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relevancia de los estudios se tuvo en cuenta seg&#250;n la probabilidad de relaci&#243;n causal entre los f&#225;rmacos y el efecto adverso reportado&#46; Para aceptar la relaci&#243;n causal entre un f&#225;rmaco y un determinado efecto adverso se deben cumplir ciertos criterios&#46; Los m&#225;s aceptados actualmente son los de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Estos criterios&#44; sin embargo&#44; son considerablemente subjetivos y al final podemos asumir que en la mayor&#237;a de los casos se presentar&#225;n dudas sobre la causa real del evento cl&#237;nico estudiado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resume algunos de los casos cl&#237;nicos m&#225;s representativos reportados de forma aislada&#44; con el f&#225;rmaco implicado&#44; el efecto adverso y la actitud tomada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos trabajos reportan efectos adversos sobre la motilidad ocular en relaci&#243;n probable con un tratamiento ICI&#46; Tanto los pares craneales como los n&#250;cleos oculomotores y las v&#237;as supranucleares pueden afectarse&#44; tal y como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Tampoco parece haber una clara relaci&#243;n entre un ICI determinado y una mayor probabilidad de afectaci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo la presentaci&#243;n cl&#237;nica muy variable&#44; y parece que puede ocurrir con todos los ICI actualmente en el mercado&#46; Los efectos adversos inducidos por los ICI en el sistema nervioso central y perif&#233;rico se observaron en aproximadamente el 1-3&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Seg&#250;n el <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Therapy Evaluation Program&#44; Common Terminology Criteria for Adverse Events</span>&#44; la afectaci&#243;n de pares craneales por agentes antitumorales comprende 4 grados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Esta clasificaci&#243;n es de gran relevancia cl&#237;nica&#44; porque gu&#237;a la pauta de actuaci&#243;n respecto del tratamiento oncol&#243;gico&#46; Ante eventos grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 se considera necesario interrumpir temporalmente el tratamiento oncol&#243;gico hasta que desaparezca el efecto adverso&#44; y en caso de eventos grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44; la interrupci&#243;n definitiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n estas recomendaciones&#44; la mayor&#237;a de los efectos adversos neuro-oftalmol&#243;gicos se encuadrar&#237;an en el grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; requiriendo interrupci&#243;n temporal del tratamiento con ICI&#46; En un estudio retrospectivo de pacientes en el Registro IRIS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Intelligent Research in Sight&#41;</span> se encontr&#243; una incidencia de IO hasta 40 veces mayor en pacientes tratados con ICI que en el resto de pacientes del registro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En concreto&#44; los pacientes de raza negra ten&#237;an una incidencia hasta 3 veces superior de IO &#40;9&#44;7&#37; vs 3&#44;5&#37;&#41;&#46; La monoterapia con ipilimumab o combinaci&#243;n de ipilimumab m&#225;s nivolumab ten&#237;a la mayor probabilidad de uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las paresias aisladas o combinadas de varios pares craneales causan diplop&#237;a m&#225;s o menos incapacitante&#44; pero no son una amenaza para la vida&#46; Una de las complicaciones descritas m&#225;s graves es el s&#237;ndrome miasteniforme&#44; por su potencial riesgo de depresi&#243;n respiratoria y muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">28-31</span></a>&#46; La fisiopatolog&#237;a de este s&#237;ndrome se ha intentado explicar por dos mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#58; bien por infiltraci&#243;n directa de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T en las fibras musculares&#44; o bien por anticuerpos dirigidos contra dichas fibras musculares&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome miasteniforme parece tener la presentaci&#243;n m&#225;s grave&#44; con una tasa de mortalidad cercana al 20&#37;&#44; aparici&#243;n temprana &#40;mediana de 29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#41; y asociaci&#243;n frecuente con miositis y miocarditis &#40;16 y 10&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El protocolo ante un efecto adverso neurol&#243;gico inmunomediado debe incluir ingreso hospitalario&#44; prueba de neuroimagen &#40;preferiblemente resonancia magn&#233;tica&#41;&#44; electromiograf&#237;a y cribado de miocarditis &#40;electrocardiograma&#44; troponina s&#233;rica&#8230;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se considera un s&#237;ndrome miasteniforme cuando se presenta una diplop&#237;a variable que afecta a la motilidad ocular sin signos caracter&#237;sticos de un solo par craneal&#46; Su principal diferencia es la remisi&#243;n o la mejor&#237;a al interrumpir el tratamiento con ICI&#44; y la presentaci&#243;n cl&#237;nica es similar a la miastenia gravis primaria&#46; El diagn&#243;stico cl&#237;nico suele basarse en un electromiograma sugestivo y un nivel elevado de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En estos casos es imprescindible una pauta agresiva de tratamiento con interrupci&#243;n de la terapia con ICI&#44; ingreso hospitalario en cuidados intensivos&#44; tratamiento con corticoides sist&#233;micos a altas dosis&#44; inhibidores de la colinesterasa &#40;piridostigmina&#41; y plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de bases de datos IRIS registry y Vigibase &#40;base de datos de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#41; reporta una incidencia anual de efectos adversos neuro-oftalmol&#243;gicos entre el 1 y el 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10</span></a> y un riesgo de recurrencia de entre el 25 y el 34&#37; al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El 80&#37; de la IO ocurre en las primeras 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas del tratamiento &#40;media de comienzo a las 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;32</span></a>&#46; El an&#225;lisis retrospectivo de estas bases de datos internacionales compara la probabilidad de sufrir un efecto adverso en pacientes tratados con ICI y la incidencia global de toda la base de datos&#44; resultando un riesgo relativo de &#40;1&#44;16&#37; vs 0&#44;67&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; para los primeros&#46; Tambi&#233;n se ha observado un incremento de la incidencia de IO en combinaciones de f&#225;rmacos&#58; nivolumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ipilimumab e ipilimumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el diagn&#243;stico diferencial de la IO con los s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos debemos considerar que estos &#250;ltimos tienen un comienzo m&#225;s gradual y no respetan la relaci&#243;n temporal con el inicio del tratamiento farmacol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; No obstante&#44; la prueba de interrupci&#243;n del tratamiento puede ayudar tambi&#233;n en el diagn&#243;stico diferencial&#44; pues el s&#237;ndrome paraneopl&#225;sico no remitir&#225; tras la interrupci&#243;n&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IO no parece afectar por igual a todos los pacientes en tratamiento con ICI&#46; Dentro de los pacientes oncol&#243;gicos&#44; los tratados por melanoma y c&#225;ncer de pulm&#243;n tienen el mayor riesgo de IO que en otro tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La raza negra tambi&#233;n parece ser un factor de riesgo&#44; as&#237; como el sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos aislados documentados la mayor&#237;a son &#171;probables&#187;&#44; puesto que no se documenta la recidiva del efecto adverso al reintroducir el f&#225;rmaco&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia mostrada por los ICI en el aumento de la supervivencia de pacientes oncol&#243;gicos hace necesario un diagn&#243;stico y un manejo efectivos de la toxicidad inducida por los mismos&#46; La calidad de vida de los pacientes sometidos a estos tratamientos depende en gran medida del correcto desempe&#241;o del oftalm&#243;logo&#46; Es de esperar que los ensayos cl&#237;nicos proporcionen datos m&#225;s precisos sobre la incidencia y los factores de riesgo&#44; y por ello es fundamental la labor del oftalm&#243;logo en los ensayos cl&#237;nicos y las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica de los ICI&#46; Un &#225;rea prometedora de investigaci&#243;n son los estudios traslacionales destinados a desarrollar biomarcadores predictivos validados para la identificaci&#243;n temprana de pacientes en riesgo&#44; desde marcadores gen&#233;ticos del tumor a marcadores del paciente&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos existentes hasta la fecha basados en registros nacionales e internacionales de pacientes tienen varias limitaciones&#46; Primero&#44; el reporte de los efectos adversos es voluntario&#44; lo que introduce un sesgo en la disposici&#243;n del cl&#237;nico a reportarlos&#46; Segundo&#44; no est&#225; disponible informaci&#243;n detallada de cada caso&#46; Tercero&#44; no est&#225; disponible la evoluci&#243;n en el tiempo&#44; haciendo dif&#237;cil extraer conclusiones sobre c&#243;mo manejar a estos pacientes&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un tratamiento estandarizado para estos pacientes&#59; por lo tanto&#44; las respuestas deben ser individualizadas y basadas en la experiencia del cl&#237;nico&#46; Las grandes preguntas a responder por el oftalm&#243;logo ante casos de iatrogenia ocular inmunomediada son&#58; &#191;se puede manejar esta complicaci&#243;n sin interrumpir el tratamiento oncol&#243;gico &#63; En caso afirmativo&#44; &#191;cu&#225;les ser&#237;an las consecuencias para el ojo&#63; Los s&#237;ndromes miasteniformes parecen ser los efectos m&#225;s graves&#44; pues suponen riesgo vital&#44; y las neuritis &#243;pticas pueden suponer riesgo para la visi&#243;n&#46; La afectaci&#243;n de la motilidad ocular en principio solo requiere una interrupci&#243;n temporal del tratamiento oncol&#243;gico y en general responde bien al tratamiento con corticoides sist&#233;micos&#59; sin embargo&#44; se ha reportado un caso de secuelas permanentes&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oftalm&#243;logo general y el neuro-oftalm&#243;logo deben estar atentos a los ICI como causa de la diplop&#237;a e interrogar espec&#237;ficamente por el tipo de tratamiento oncol&#243;gico que sigue el paciente&#46; En el caso de estar en tratamiento con ICI&#44; lo m&#225;s importante es descartar un s&#237;ndrome miasteniforme&#44; susceptible de precisar ingreso y tratamiento precoz para evitar depresi&#243;n respiratoria&#46; El resto de diplop&#237;as pueden ser manejadas de manera conservadora&#44; suspendiendo temporalmente el f&#225;rmaco responsable y prescribiendo correcci&#243;n prism&#225;tica&#46; Al cabo de 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas podr&#237;a plantearse la inyecci&#243;n de toxina botul&#237;nica en el m&#250;sculo antagonista&#44; y al cabo de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; si persiste la paresia y tiene una desviaci&#243;n estable&#44; podr&#237;a plantearse la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ser&#237;a muy interesante protocolizar criterios objetivos para interrumpir el tratamiento con ICI&#44; ya que estos han demostrado alargar la supervivencia a estos pacientes&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El minado de datos y el <span class="elsevierStyleItalic">deep learning</span> han sido ampliamente utilizados para este prop&#243;sito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El elevado n&#250;mero de variables &#40;epidemiol&#243;gicas&#44; comorbilidades&#44; inmunolog&#237;a&#44; interacciones farmacol&#243;gicas&#44; manifestaciones oncol&#243;gicas&#44; etc&#46;&#41; que afectan a estos casos hace especialmente &#250;til el empleo de la inteligencia artificial para el estudio de los mismos&#46; Futuros estudios podr&#237;an ir dirigidos hacia alimentar bases de datos con este tipo de efectos adversos&#44; para que permitieran un diagn&#243;stico precoz y una decisi&#243;n terap&#233;utica lo m&#225;s acertada posible&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045"><span class="elsevierStyleBold">Financiaci&#243;n</span></span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguna&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Cierta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cuando un evento cl&#237;nico &#40;incluida una anomal&#237;a en una prueba de laboratorio&#41; tiene una relaci&#243;n temporal plausible con la administraci&#243;n del f&#225;rmaco y no puede explicarse por una enfermedad concurrente u otros f&#225;rmacos o sustancias qu&#237;micas&#46; Debe demostrarse una respuesta cl&#237;nica plausible &#40;esperada&#41; a la retirada del medicamento y&#44; si es posible&#44; tambi&#233;n debe demostrarse la respuesta cl&#237;nica a la reintroducci&#243;n del medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Probable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuando un evento cl&#237;nico tiene una relaci&#243;n temporal razonable con la administraci&#243;n del f&#225;rmaco y es poco probable que se deba a alguna enfermedad concurrente o a otros f&#225;rmacos o productos qu&#237;micos&#46; Debe demostrarse una respuesta cl&#237;nica plausible a la retirada del medicamento&#44; pero no a su reinicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incierta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuando ocurre un evento cl&#237;nico tiene una relaci&#243;n temporal razonable a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; pero que podr&#237;a explicarse por una enfermedad concurrente u otros f&#225;rmacos o sustancias qu&#237;micas&#46; La informaci&#243;n sobre la retirada o reintroducci&#243;n de f&#225;rmacos puede faltar o ser poco clara&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto adverso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neuroimagen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miositis orbitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Captaci&#243;n selectiva recto lateral derecho T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivolumab&#47;Ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ptosis y paresia VI bilateral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46; &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>piridostigmina &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato mofetilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paresia bilateral VI par&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46; &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>piridostigmina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma vejiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome miasteniforme&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paresia VI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inespec&#237;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma c&#233;lulas renales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oftalmoplej&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46; &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>piridostigmina &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato mofetilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paresia VI par&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides orales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lunas renales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oftalmoplej&#237;a &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hiperintensidad rectos medio&#44; inferior y oblicuo superior ambos ojos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides orales e interrupci&#243;n temporal de ICI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carelizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenocarcinoma esof&#225;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paresia VI par&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Realce en el segmento cisternal del VI par derecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resuelta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Avelumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma c&#233;lulas Merkel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome del uno y medio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metilprednisolona i&#46;v&#46; &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Micofenolato &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>plasmaf&#233;resis &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Grado 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Grado 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Grado 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sintom&#225;tico pero no interfiere las actividades cotidianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sintom&#225;tico e interfiere las actividades cotidianas&#46; Requiere tratamiento quir&#250;rgico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhabilitante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2023.10.010

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2024 Julio	1	2	3
2024 Mayo	13	6	19
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