La clozapina sigue siendo el antipsicótico atípico con una mayor efectividad en el tratamiento de la esquizofrenia resistente y además, su coste beneficio es mayor que otros antipsicóticos. A pesar de esto, el uso de este fármaco se ha visto limitado por sus potenciales reacciones adversas medicamentosas, especialmente la agranulocitosis, la carga de trabajo que supone controlar las analíticas sanguíneas de los pacientes y el riesgo de mortalidad por otras causas (suicidio…) o descompensación psicótica en todos aquellos pacientes que deben interrumpir su toma de forma inmediata y permanente.
En dos recientes metaanálisis se concluye que la prevalencia general de agranulocitosis y muerte provocada por esta se encuentra entre un 0,4% y 0,05%, respectivamente1. Respecto a la incidencia por agranulocitosis y muerte asociada se informa entre el 0,9% y el 0,013%, siendo la incidencia máxima un mes después de la exposición a la clozapina2. También se ha probado, que pasados los 6 meses de empezar el tratamiento, la incidencia y mortalidad asociada disminuye, equiparándose a la de la población general3.
El mecanismo exacto por el que la clozapina induce agranulocitosis no se conoce con exactitud, considerándose una reacción adversa medicamentosa de tipo idiosincrático en la que mediarían mecanismos immunológicos4. Asimismo, la historia natural de las discrasias sanguíneas asociadas a este fármaco son confusas5.
Ambos hechos, junto a la variabilidad natural de los niveles de neutrófilos durante el día, cuestiona la capacidad preventiva de la agranulocitosis con el seguimiento analítico y las valoraciones de los parámetros sanguíneos. Afortunadamente, debe considerarse también la mejora en el tratamiento y pronóstico de la agranulocitosis que, si bien la mortalidad en los años 70 era elevada, con los factores estimulantes de crecimiento de los granulocitos la mortalidad se reduce al mínimo.
Tras el fallecimiento en la década de los 70 en Finlandia de 16 casos de agranulocitosis inducida por clozapina y 8 muertes por infección6 su uso fue suspendido en muchos países, entre estos España. Posteriormente, tras demostrarse la superioridad de la clozapina frente la clorpromazina a través de algunos estudios en los que se incluyó la monitorización hematológica, se volvió a introducir en la década de los 90 en muchos países7. Así, siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration en 1993 se reintrodujo en España, bajo las estrictas condiciones exigidas por el Ministerio de Sanidad, que lo consideró un fármaco de especial control médico. En octubre del 2007, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios emitió una nota informativa8 en la que eliminó el envío de controles analíticos a su sede. A partir de entonces, el Ministerio indicaba que debían seguir haciéndose los controles analíticos siguiendo las indicaciones de la ficha técnica del medicamento. Actualmente, no solo cada región sanitaria sigue sus propios protocolos, si no que cada centro de salud mental se rige bajo los suyos. Sin poderlo probar, puesto que ello supondría una auditoría sanitaria a gran escala, se especula que la monitorización hematológica de forma general es bastante irregular y no sigue ni de lejos las cerca de 26 analíticas (semanales las primeras 18 semanas y mensuales posteriormente) que se deberían hacer los pacientes al año con el gasto económico que supone.
El incierto mecanismo en el origen de la agranulocitosis y su difícil prevención, hace que el seguimiento mensual (pasados los 6 meses del inicio del fármaco) se vuelva una prueba insulsa, que lastra a los profesionales y genera estigmatización social en el paciente psiquiátrico. Esta afrenta interfiere muchas veces en la adherencia medicamentosa del fármaco y genera malestar en el paciente.
Por otro lado, existe un desmesurado temor a la aparición y una excesiva supervisión hematológica que no se acaba de entender. Otros fármacos de uso habitual, como son los antitiroideos, antibióticos y anticonvulsionantes, presentando un mayor riesgo de agranulocitosis no están sujetos a este control9. Esta desproporcionalidad se atribuye al posible desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios (psiquiatras y médicos de familia) del riesgo real de la clozapina. Además, respecto al estricto control se podría especular si ciertas reminiscencias de la era manicomial en el control férreo del paciente psiquiátrico y la necesidad de sobrecompensar la histórica falta de rigor científico de la psiquiatría, cosificando las dolencias mentales y tecnificando su práctica con múltiples pruebas médicas, podría tener algo que ver. Discrepando con Álvarez et al.10, sin la obligatoriedad actual de enviar las «carpetas verdes» al Ministerio y sospechando además, que el número de cartillas que se enviaban a la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios no seguía fielmente la solicitud de analíticas mensuales durante el tratamiento, ya hace tiempo que se constata la baja incidencia de la agranulocitosis.
Por todo esto, y a tenor especialmente de que los últimos estudios epidemiológicos sobre la aparición de la agranulocitosis sugieren que la incidencia es baja y la capacidad de predictibilidad de los controles sanguíneos es ineficaz, urge el aplicar criterios de monitorización proporcionales y de constatada utilidad, que estén avalados por la comunidad científica. Esta debe ir desensibilizando del infundado temor de los profesionales a prescribir la clozapina, replanteándose flexibilizar las exigencias en los controles hematológicos y establecer un nuevo protocolo de actuación, previa formación de los profesionales.
