La diabetes mellitus es un problema metabólico causado por un defecto en la secreción de insulina, en la acción de ésta o en ambos. En la diabetes mellitus tipo 2 predomina por regla general el defecto en la acción (resistencia a la insulina) en los pacientes obesos, y el defecto secretor en aquellos con normopeso o delgados. La diabetes mellitus 2 asociada a la obesidad es la más habitual en nuestro medio.
En estos últimos años la elección de fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus 2 es un tema pertinente y actual, que ha adquirido una gran relevancia por diversas circunstancias: por el aumento de opciones farmacológicas que han aparecido y por la presión de la industria farmacéutica ante la introducción de estos nuevos fármacos.
Entre las opciones disponibles para el control glucémico de la diabetes mellitus 2, la metformina es la única que hasta ahora ha mostrado reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad totales en el primer ensayo clínico realizado a largo plazo (mediana, 10,7 años) con resultados primarios, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). La metformina se encuentra en el mercado español desde hace más de 40 años, pero su utilización no ha ocupado ni ocupa el lugar que le correspondería. Por un lado, su bajo coste ha originado escasa promoción comercial.
El UKPDS1,2 muestra que, en pacientes obesos con diabetes mellitus 2, la elección de metformina como fármaco de primera línea, ante el fracaso del tratamiento dietético, proporciona mayores beneficios que riesgos, tanto cuando se compara con el tratamiento convencional como con el tratamiento intensivo con otros fármacos (sulfonilureas o insulina). Reduce el riesgo no sólo de complicaciones microvasculares, sino también de las macrovasculares y la mortalidad. Este estudio es la primera prueba que demuestra reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular en el tratamiento farmacológico del paciente con diabetes mellitus 2. El número de pacientes que es necesario tratar durante 10 años para evitar un acontecimiento supera con creces los problemas encontrados. Los pacientes incluidos son diabéticos tipo 2 obesos de nuevo diagnóstico, no controlados con tratamiento dietético, con características similares a los que atendemos en nuestras consultas. Aunque el ensayo se realizó en el ámbito hospitalario, en atención primaria pueden obtenerse resultados similares, ya que no se precisan esfuerzos sobrehumanos: se visitó a los pacientes cada mes durante los primeros 3 meses y, posteriormente, cada 3 meses o con mayor frecuencia si se requería para obtener los objetivos de control. Se utilizó la glucemia basal en cada visita para ajustar el tratamiento y las concentraciones de hemoglobina A1 glucosilada cada año para valorar el grado de control. Sólo se utilizó el autoanálisis de glucemia en los pacientes a los que hubo que añadir insulina para conseguir el control objetivo.
La revisión sistemática y metaanálisis que aquí se publica, tras una exhaustiva revisión de la bibliografía, viene a actualizar el tema añadiendo nuevos estudios que apuntan en la misma dirección en cuanto a los beneficios aportados. Por tanto, viene a confirmar que la metformina es un fármaco de primera elección en pacientes con diabetes y sobrepeso u obesidad. Añade también estudios que comparan con otros fármacos para resultados secundarios, sin que los nuevos medicamentos superen a la metformina en cuanto a estos resultados, y sin que hayan tenido aún tiempo para mostrar resultados de mayores beneficios en cuanto a los resultados primarios ni en cuanto al perfil de seguridad.
Asimismo ratifica lo publicado en una reciente revisión sistemática sobre el nulo riesgo de acidosis láctica3,4. La leyenda negra de la acidosis láctica siempre ha estado presente en la toma de decisiones. Realmente no conocemos la incidencia real de la acidosis láctica, mortal o no mortal, asociada al uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus 2. En estudios poblacionales se han descrito tasas de 2 a 9 casos de acidosis láctica por 100.000 personas-año entre pacientes tratados con metformina, la mayor parte de los cuales ocurrieron en pacientes con problemas agudos graves, como insuficiencia renal, que por sí mismos pueden causar acidosis láctica. El riesgo atribuible a la metformina queda cuestionado si conocemos que se han descrito 9 casos por 100.000 personas-año entre los pacientes con diabetes tipo 2 no tratados con metformina. Los resultados de esta revisión sistemática vienen a confirmar lo previamente descrito en los estudios descriptivos: no se observan casos de acidosis láctica.
Es una magnífica revisión que supera con creces los criterios de calidad del checklist QUOROM6. Hubiera quedado perfecta con un último párrafo donde se señalaran las preguntas aún pendientes de respuestas que orientaran las líneas de investigación necesarias, aunque en el texto se insinúan algunas de ellas. Fundamentalmente son:
1. La efectividad de la metformina en pacientes sin sobrepeso.
2. Comparación de resultados primarios con respecto a los nuevos fármacos.
3. La combinación de la metformina ante el fracaso de otros fármacos.
4. Un aspecto interesante que queda fuera de esta revisión es el prometedor tratamiento combinado con insulina5. No es raro encontrarnos ante pacientes con diabetes mellitus 2 en tratamiento con insulina en quienes resulta difícil conseguir un control aceptable de la glucemia y en los que frecuentemente se entra en un círculo vicioso: la insulina provoca mayor ganancia ponderal, aumenta la resistencia insulínica, no mejora el control, se va incrementando la dosis de insulina, el paciente continúa ganando peso y el control sigue sin mejorar. La utilización de un fármaco dirigido contra la resistencia insulínica, la metformina, podría ser útil en estos pacientes. Resulta llamativa la escasez de estudios dirigidos a valorar este aspecto del tratamiento del paciente con diabetes mellitus 2, que hipotéticamente parece prometedor: son pocos los estudios localizados, que son de diversa calidad, corta duración y con pequeño tamaño muestral, aunque todos muestran la utilidad de añadir metformina. Es uno de los casos típicos en que la falta de interés de los patrocinadores habituales de ensayos clínicos lleva a una falta de pruebas científicas sobre un tratamiento potencialmente útil y eficiente. Pensamos que son necesarios estudios que confirmen estos beneficios en poblaciones amplias y a largo plazo, estudios que posiblemente deban contar con financiadores distintos de la industria. Entre los 7 ensayos estudian sólo a 232 pacientes y el tiempo máximo de seguimiento es de 6 meses, pero merece la pena reseñar que en todos ellos los resultados orientan en una misma dirección de beneficio, por lo que pensamos que, mientras se aportan otras pruebas, la adición de metformina al tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus 2 no suficientemente controlados con insulina es una alternativa útil, sobre todo si presentan sobrepeso, y siempre que no exista alguna contraindicación para su utilización.
5. El comportamiento en subgrupos de edad, pacientes dislipémicos, hipertensos y con síndrome metabólico en prevención de la diabetes.
